Epidemiología (1-9)

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Contenido
1. ESTUDIO DE UN TEST	2
2. CONCEPTOS	3
3. MEDIDAS DE FRECUENCIA	4
4. MEDIDAS DE ASOCIACIÓN	4
5. MEDIDAS DE IMPACTO	4
6. TIPOS DE ESTUDIOS	5
7. VALIDEZ Y FIABILIDAD	6
8. ENSAYO CLÍNICO	6
9. NIVELES DE EVIDENCIA	9
1. ESTUDIO DE UN TEST
· Tablas de contingencia: validan pruebas cualitativas
	
	Realidad de los pacientes (prueba de referencia)
	
	Enfermos
	Sanos
	Total
	Resultado 
(prueba evaluada)
	+
	a (VP)
	b (FP)
	 a + b
	
	-
	c (FN)
	d (VN)
	c + d
	
	 a + c
	b + d
	 a + b + c + d
	PARÁMETROS
	DEFINICIÓN
	CÁLCULO
	S
	· Probabilidad de que un individuo enfermo tenga un test positivo
· Análoga a la potencia de un estudio
· S + TFN = 1 = total de enfermos
	
	E
	· Probabilidad de que un individuo sano tenga un test negativo
· E + TFP = 1 = total de sanos
	
	TFN
	· Probabilidad de que un individuo enfermo sea clasificado como sano
	
	TFP
	· Probabilidad de que un individuo sano sea clasificado como enfermo
	
	RPP o RVP
	· Probabilidad de que un individuo enfermo presente un resultado positivo frente a la probabilidad de que el resultado positivo se presente en un individuo sano
	
	RPN o RVN
	· Probabilidad de que un individuo enfermo presente un resultado negativo con la probabilidad de que el resultado negativo se dé en un individuo sano
	
	VPP
	· Verdaderos positivos entre aquellos que han sido identificados como positivos
· Inversa del VPP: 1-VPP: prueba + y no ser enfermo
	
	VPN
	· Verdaderos negativos entre aquellos que han sido identificados como negativos
· Inversa del VPN: 1-VPN: prueba - y ser enfermo
	
	Valor global (eficiencia) del test
	· Resultados válidos entre el conjunto de resultados
	
· Curvas COR: validan pruebas cuantitativas
· Prueba perfecta: ángulo superior izquierdo (ABC = 1) S y E máximas
· Peor prueba: sigue diagonal (ABC = 0,5)
	CRITERIOS LAXOS (70)
	↑ S: ↑VP, ↓FN
	↓ E: ↓VN, ↑ FP
	
	
	CRITERIOS MUY ESTRICTOS (140)
	↓ S: ↓VP, ↑FN
	↑ E: ↑ VN, ↓ FP
	
	
1. ¿Qué es estar enfermo para el test? Cuidado, valores como HDL invierten lo de arriba
2. ¿Cuál de los 2 puntos de corte identifica un mayor número de enfermos (más sensible)?
	RELACIÓN DE PARÁMETROS
	VPP 
VPN
	· ↑ prevalencia: ↑ VPP, ↓ VPN
· ↓ prevalencia: ↓VPP, ↑VPN
	S, E
	· No se modifican con la prevalencia
	· Características propias del test (validez interna)
· S y E se relacionan, pero una no predice la otra
	Elegir un test
	Sensible
	Descartar enfermedad
Detectar el mayor nº enfermos
	· Grave que no debe pasar desapercibida
· Tratable
· FP NO suponen un trauma psicológico
· Mucha prevalencia
	Específico
	Confirmar enfermedad
Asegurar DX
	· Difícil de curar o incurable
· FP pueden suponer un trauma psicológico o su TX graves consecuencias
· Poca prevalencia
	Screening
	Pasos
	1. Test sensible: detectarlos a todos (muchos FP)
2. Test específico: asegurar diagnóstico (escasos FP a costa de algunos FN)
	Tipos
	· Simple o múltiple
· Selectivo o no selectivo
· Precoz o tardío
	Criterios
	Enfermedad
	· Común y grave
· Hª natural conocida
· TX ↓ morbimortalidad presintomático > sintomático
	
	Test
	· Fácil aplicación e inocuo: aceptable
· Coste razonable
· Confiable o repetible
· Validez
	
	Población
	· Riesgo de afectación alto
· Información demográfica disponible
· Sentimiento de necesidad de programas de salud pública
	EVALUACIÓN DE CONCORDANCIA
	CCI
	0 a 1
	· Variable CUANTITATIVAS (por ejemplo, FEV1)
	Kappa 
	-1 a +1
	· Variables CUALITATIVA dicotómica
· Variables ordinales: kappa ponderado
· Limitaciones:
· Afectado por la prevalencia: limitada validez externa, cuidado en comparar resultados de observadores en lugares con prevalencias diferentes
· A más categorías, menor concordancia (más dificultad para clasificar)
2. CONCEPTOS
	CONCEPTOS
	FR
	· Variable endógena o exógena, controlable
· Precede al comienzo de la enfermedad y está asociada a un incremento de la probabilidad de aparición 
	Marcador de riesgo
	· Variable no controlable, endógena
· Anuncia a los individuos particularmente vulnerables (por ejemplo, ser mujer en cáncer de mama)
	Indicador de riesgo
	· Variable sin relación causal con el problema
· Su presencia alerta precozmente sobre el padecimiento (por ejemplo, Koplik como signo precursor del sarampión)
	Criterios 
de causalidad
	· Fuerza de asociación: significación o asociación estadística
· Efecto dosis-respuesta
· Secuencia temporal: único imprescindible
· Reproductibilidad: coherencia externa o consistencia de los resultados
· Ausencia de sesgos
· Ausencia de explicaciones alternativas
· Plausibilidad biológica
· Efecto de la cesación o reversibilidad
· Demostración experimental: la mejor
	Modelos causales
	Determinista o unicausal
	· 1 causa necesaria y suficiente 1 efecto
· Especificidad de causa y efecto
	
	Multicausal
	· ≥1 causa ≥ 1 efecto
· Pluralidad de causas y multiplicidad de efectos
	
	Determinista modificado 
(Rothman)
	· Causa suficiente: inevitablemente produce el efecto
· Causa complementaria o contribuyente: forman parte de una causa suficiente
· Causa necesaria: debe estar presente inevitablemente, por tanto, ha de formar parte de todas las causas suficientes
3. MEDIDAS DE FRECUENCIA
	MEDIDAS
	SIGNIFICADO
	CÁLCULO
	Prevalencia
Probabilidad pretest
	· Proporción de individuos enfermos en una población en un momento concreto
· Más grande a mayor incidencia y duración de la enfermedad
	
	Incidencia acumulada
	· Riesgo individual de enfermar
· ¡Restar al denominador los enfermos!
	
	Densidad de incidencia
Fuerza de morbilidad
	· Velocidad grupal de enfermar
· Personas x tiempo = ∑ total de periodos individuales de tardanza en enfermar
· Ejemplo: 2 por 1000 personas-año ocurren de media 2 casos del evento por cada 1000 años de exposición al FR, sumados los tiempos de observación de todos los individuos de la cohorte
	
	FORMAS BÁSICAS DE MEDIDA
	Número 
	a, b
	· Valor absoluto
	· No establece importancia relativa
	Razón
	a/b
	· 0 a infinito
	· Numerador NO incluido en denominador
	Proporción
	a/a+b
	· 0 a 1
· Adimensional
	· Numerador incluido en denominador
	Tasa
	a/persona x tiempo
	· Dimensión temporal
	· Numerador incluido en el denominador junto con el tiempo
· Ocurrencia de un suceso durante un periodo de tiempo en una población determinada
4. MEDIDAS DE ASOCIACIÓN
	RR
	OD
	Razón de prevalencia
	Cohortes, ensayos clínicos
	Casos-controles
	Estudios de prevalencia
	Adimensionales
	· RR>1: FR
· RR=1 indiferente. Si IC incluye 1 no significativo
· RR <1: FP
	Si prevalencia es <10% OR se asemeja al RR
	
	
	
	
	
	Enfermos
	Sanos
	Total
	FR / expuestos
	a
	b
	a + b
	No FR / no expuestos
	c
	d
	c + d
	Total
	a + c
	b + d
	a + b + c + d
5. MEDIDAS DE IMPACTO
	Estudios prospectivos: cohortes, ensayos clínicos
	RR >1 (estudia un FR)
	RR <1 (estudia un FP)
	
	
	
	
	
	
6. TIPOS DE ESTUDIOS
Base para analíticos
CUENTAN
INTERPRETAN
Busca relación C-E
S Í
N O
N O
S Í
Cuentan
Interpretan
	
	ESTUDIOS DESCRIPTIVOS
	Series de casos
	· Describen características de un grupo de enfermos
· Longitudinales, sin grupo control
	· Generan hipótesis
· No problemas éticos
· Rápidos y baratos
	Ecológicos
	· Analizan comunidades, regiones, países…
· Usan estadísticas recolectadas con otros fines
· Tipos: de tendencias temporales, multigrupales, “experimentales”
	· 
	Transversales
Prevalencia
Frecuencia
	· Solo se ve 1 vez al sujeto, pero pueden durar mucho tiempo si hay mucha muestra
· Enfermedades crónicas
· Pueden ser analíticos: razón de prevalencia
	· 
	
	ESTUDIOS ANALÍTICOS EXPERIMENTALES
	Experimentales
Aleatorización
	EC aleatorizado
	· El + frc y mejor
· Control, a ser posible, con el TX + eficaz
	
	Ensayo de campo
	· Valoran eficacia de medidas preventivas
· Individuos sanos
	· Aleatorizado
· Más caros que EC, + individuos
	Cuasi
Experimentales
No aleatorización
	Ensayo comunitario de intervenciNO
	· 
	· NO aleatorizado
	
	Ensayos antes-después
	· Sin grupo control, difíciles de interpretar
	
	EC no aleatorizado
	· Útiles cuandola asignación aleatoria no ofrece ventajaso no se puede hacer
	
	ESTUDIOS ANALÍTICOS OBSERVACIONALES
	
	Cohortes
	CyC
	Utilidad
	Comprobar hipótesis previas de causalidad
	Formular nuevas hipótesis etiológicas
	Dirección
	Longitudinales
	
	Prospectivo: de causa a efectos
	Retrospectivo (preguntas o pruebas): de efecto a causas
	
	Ningún enfermo al inicio del estudio
	Enfermos al inicio del estudio
	Duración
	Larga
	Corta
	Coste
	Caro
	Barato
	Sujetos
	Muchos
	Pocos
	Uso
	Exposiciones raras
	Enfermedades raras
Largo periodo de inducción
	Asociación
	RR
	OR
	Efecto / impacto
	RA, FAE, RAR, RRR, NNT, NND
	-
	Cálculo de incidencia
	+
	-
	Reproductibilidad
	Difícil
	Fácil
	Sesgos
	Pocos
	Muchos: difícil encontrar controles (posible >1 control)
	Evidencia causal
	Buena
	Mala
	Subtipoespecial
	Cohortes históricas (“retrospectivos”)
	· CyC anidados: se obtienen los casos y los controles de un cohortes o un registro poblacional 
7. VALIDEZ Y FIABILIDAD 
	Error
	Características
	Afecta a
	Solución
	Aleatorio
α y β
	Simétrico, incorregible, impredecible
	Precisión
Fiabilidad
	↑ tamaño muestral
	Sistemático
	Asimétrico, corregible, predecible
	Validez
Exactitud
	Sesgo de selección
	· Aleatorización
	
	· 
	
	Sesgo de información
	· Enmascaramiento
	
	· 
	
	Factor de confusión
	· Multivariante
· Aleatorización
· Restricción
· Estratificación
· Apareamiento: posible > 1 control
	SESGOS
	Selección
	Del voluntario
	
	
	Del obrero sano
	
	
	Berkson
	· Elegir una muestra hospitalaria y que el FR estudiado se asocie a mayor probabilidad de hospitalización
	
	Neyman
	· Seleccionar casos prevalentes (supervivientes) en vez de incidentes (nuevos) cuando la exposición al FR es un factor PX
	Información
	Clasificación 
incorrecta 
	Diferencial
Subestima o sobreestima
	De memoria
	· Padecer una enfermedad hace estar más motivado para recordar antecedentes
· Se evita usando bases de datos
	
	
	
	De atención 
Efecto Hawthorne
	· Los participantes modifican su comportamiento si se sienten observados
	
	
	No diferencial
Infraestimación
	
	Factor de confusión
	· Modifica PX: FR o FP
· Se asocia con la exposición 
· No es una variable intermedia entre exposición y enfermedad
	Validez o exactitud
	Fiabilidad o precisión
	
	Capacidad de medir lo que se propone
	Reproductibilidad
	
	Ausencia de error sistemático
	Ausencia de error aleatorio
Ausencia de dispersión en una serie de mediciones
	
	Interna y externa
No ↑ al crecer n
	↑ al crecer n
	
8. ENSAYO CLÍNICO
	INTRODUCCIÓN
	Autorización
	· AEMPS + Comité Ético de Investigación Clínica del centro sanitario
	Generalidades
	· Prospectivos y experimentales
· Pacientes: deben conocer que pueden haber recibido placebo (pero no si lo ha recibido), 1º adultos (luego niños o ancianos si procede)
	Fases previas
	Estudios preclínicos
	· Cultivos celulares, animales
	
	Fase 0
	· 1º estudio en humanos (sanos), microdosis, biodisponibilidad, toxicidad
	FASES: superponibles
	I
	II
	III
	IV
	
	IIa 
	IIb 
	IIIa
	IIIb
	
	Toxicidad, tolerabilidad
FD, FC
	Dosis/respuesta 
	Eficacia preliminar
	Eficacia 
EA frecuentes
	EA infrecuentes
Nuevas indicaciones
	Dosis crecientes
	≈ I
	≈ III
	Pivotal trials
	Pre-comercialización
	· Farmacovigilancia post-comercialización
· Notificación espontánea
	
	
	
	EC clásico
	
	Sin control
	
	
	Controlado
	Sin control
	<1m
	Meses
	Años
	Continuo
	Sanos: posible enfermos
	Enfermos
	20-80
	100-300
	Cientos a miles
	Miles
	CARACTERÍSTICAS
	Objetivo
	Superioridad
	· Análisis por intención de tratar
	
	No inferioridad
	· Buscan el equivalente terapéutico: = efectividad dentro del margen de mínima diferencia clínicamente relevante (δ)
· Análisis por protocolo
	
	Equivalencia
	· Buscan demostrar similitud en biodisponibilidad y FC de dos formulaciones con un mismo PA: IC del 90% de AUC test/AUC referencia y Cmax test/Cmax referencia entre 80-125% (δ <20%)
· Cruzado, sanos, fase I
· No es obligado realizarlos si se demuestra que se cumplen los requisitos de genérico: misma forma y composición cualitativa y cuantitativa
	
	n=1
	· Comparan diferentes TX durante periodos enmascarados en un mismo paciente 
· Condiciones crónicas: síntomas de enfermedades sin TX estándar o subjetivas (migraña, fibromialgia), variabilidad interindividual de respuesta al TX (dicumarínicos)
· Sin validez externa
	Criterios
	Explicativos
	Criterios estrictos
	↓ n
	Validez interna, eficacia
	I, II, IIIa
	Análisis por protocolo
	
	Pragmáticos
	Criterios laxos
	↑ n
	Validez externa, efectividad
	IIIb, IV
	Análisis por intención de tratar
	n
	· Que permita un IC del 95%
· Pérdidas: ↓ validez externa pre-aleatorización, ↓ validez interna post-aleatorización
	Aleatorización
	Simple
	· A o B
· Puede haber desigualdad numérica
	
	Bloques
Grupos
Conglomerados
	· Se establecen bloques (AABB, ABAB, BABA…) donde en cada uno la mitad reciba el TX y la otra mitad el control se ordenan aleatoriamente formando una secuencia definitiva de asignación (AABB-ABAB-BABA…)
· Evita la desigualdad numérica
	
	Sistemática
	· Se elige un número de partida y un intervalo para ir cogiendo gente
	
	Estratificada
	· Pacientes divididos en estratos homogéneos respecto a alguna variable de interés PX y posteriormente asignados aleatoriamente a uno de los grupos de intervención
	Enmascaramiento
	Ciego
	Simple
	· Paciente 
	
	
	Doble
	· Paciente + personal sanitario-evaluador-investigador
	
	
	Triple
	· Paciente + personal sanitario-evaluador-investigador + analista
	
	Doble simulación
	· Todos los individuos reciben uno de los tratamientos (experimental o de referencia) junto con el placebo del otro fármaco
	
	Abiertos
	· No enmascarado: si no se puede enmascarar se suele usar un evaluador ciego
	
	Desenmascaramiento
	· Por ES, falta de eficacia…
	Exposición al TX
	En paralelo
	· A o B
	
	Factorial
	· Se evalúan simultáneamente 2 fármacos: A + placebo B / B + placebo A / A + B / placebo A + placebo B
	
	Cruzada
	· A con X y B con Z periodo de blanqueo A con Z y B con X
· Mitad de muestra, ↓ variabilidad intraindividual
· Inconvenientes: se asume la ausencia de carryover, la secuencia elegida puede asociarse a respuestas diferentes (efecto periodo), no útil si 1º TX definitivo o QX, difícil adjudicar ES tardíos, análisis para datos apareados, muy sensible a pérdidas
	
	Secuencial
	· Introducción gradual de un paciente en cada grupo hasta tener evidencia suficiente para aceptar o rechazar H1
	Análisis 
de resultados
	Por protocolo
	· Análisis según el TX recibido
· Sesgo si hay abandonos porque no se cuentan
	
	Por intención de tratar
	· Análisis en el grupo en al que inicialmente pertenecían, independientemente del TX recibido o del abandono
· Más cercano a la realidad
· Comparaciones múltiples, análisis de subgrupos, análisis intermedios: 
· Pueden alterar el curso del estudio
· Es preferible evitarlos, pero puede estar justificados por motivos éticos, económicos y prácticos
· Deben ser previstos
· Riesgo de error tipo I (FP): sobreestimas, das pie a que alguna medición salga positiva si haces muchas
· Controles históricos:
· Evitarlos puesto que sobrevaloran el fármaco estudiado
· Útiles si la enfermedad no ha cambiado: enfermedades gravísimas como el CA de páncreas diseminado cuyo mal PX es el mismo de hace 10 a no se verán influidas por cambios de personal, cuidados, etc.
· Evaluaciones económicas dentro de EC: escasa validez externa porque los participantes no son representativos de los que luego prescribirán y recibirán los tratamientos
· La comparación con placebo es la única forma de evaluar la eficacia ABSOLUTA de un fármaco
	METANÁLISIS: revisión sistemática + combinación estadística de resultados de estudios
	1. Criterios in/out
	
	
	2. Heterogeneidad
	p
	· p <0,05 
	· 
	
	I2
	0%
	· Homogéneo
	· 
	
	
	<30%
	· Baja
	· 
	
	
	30-50%
	· Moderada
	· 
	
	
	>50%
	· Alta
	· 
	
	
	>75%
	· Muy alta
	· 
	
	Q
	· Buena validez y sencillez: la + utilizada
· Poca potencia (n< 30): descarta heterogeneidad, no asegura homogeneidad
	· 
	
	
	Representación
	Galbraith
	·Cualquier estudio
· Puntos de precisión de cada estudio sobre una banda de confianza: a más fuera, ↑ heterogeneidad
	· 
	
	
	
	L’Abbé
	· Solo metanálisis de EC
· Variables dicotómicas
· Nube de puntos en torno a una recta: si ↓ alineación ↑ heterogeneidad
	· 
	3. Combinación
Modelo de efectos
	Fijos
	· Estudios homogéneos (<30%), IC estrecho
	· 
	
	Aleatorios
	· Estudios heterogéneos, IC grandes, peso excesivo a los estudios de n pequeña
	· 
	4. Representación 
Forest plot
Individual y global
	· Y: arriba antiguos, abajo nuevos
· X: medida de efecto
· Punto: tamaño según tamaño de n, se localiza en la media, atravesado por el IC
	· 
	5. Sesgos de publicación
	Análisis de 
sensibilidad
	· nº de estudios negativos realizados y no publicados que debería haber para modificar el sentido de una eventual conclusión “positiva”
· Si muy elevado probabilidad de sesgo baja
	· 
	
	Gráfico en embudo 
Funnel plot
	· Y: tamaño muestra
· X: medida/efecto (el eje central es el valor nulo)
· SESGO: ausencia de estudios en una de las bases (estudios desfavorables y pequeños)
	
· Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT): normas consolidadas para las publicaciones de EC
	ESTUDIOS DE NO INFERIORIDAD
	ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA
	
	
	· A: superior
· B, C, D, E: no inferiores
· G: no se ha podido demostrar la no inferioridad
· H: inferior
· I: no concluyente
· D, E: equivalencia
9. NIVELES DE EVIDENCIA
· Medicina basada en la evidencia: integración de maestría clínica individual y mejores evidencias científicas disponibles
	Fuerza de recomendación
	A
	Recomendar
	· Adecuada
	I, II-1
	B
	· 
	· Cierta, pero no concluyente
	II-1, II-2
	C
	Recomendar o desaconsejar
	· Insuficiente
	III
	D
	Desaconsejar
	· Cierta, pero no concluyente
	II-1, II-2
	I
	· 
	· Adecuada
	I, II-1
	Jerarquía
	I
	· EC aleatorizado
	II
	1
	· EC no aleatorizado
	
	2
	A. Cohortes
B. Casos y controles
	
	3
	· Series comparadas, resultados sorprendentes de experimentos no controlados
	III
	· Opiniones de experiencias clínicas, estudios descriptivos, comités de expertos
¿Interpretan o cuentan?
ANALÍTICOS
DESCRIPTIVOS
¿Aplico yo el factor? ¿Intervengo?
Series de casos
Ecológicos
Transversales
Experimentales
Observacionales
¿Existe aleatorización individual?
Experimentales
Cuasiexperimentales
EC aleatorizado
Ensayo de campo
EC no aleatorizado
Ensayo comunitario de intervención
Estudios antes-después
Cohortes
Casos-controles