Logo Studenta

v58n1a8

¡Este material tiene más páginas!

Vista previa del material en texto

��5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%�
���������	�� 
��������
���������
�� � �� ������ ��	�
����
� � �� ��������������	� ����� � �� � ��������
��������	
��
����������������	�
�����
���
���������������������������	�
�����
7�	�	
��������
�	
���
�����
*!
��)�	���
*!��������
��	����9�
��������:�/�����+!�5�
����,������
J����������� ��� ��
��
� �Q!� ���4��!�!"G�
JJ� ���������� ��� ��
��
� �Q!� ��� 1���
!����
!�!"G�
� JJJ� 0�#�
��$���!� ��� 4��!�!"G�
��������!� ����!���� ��� ����������F������ .� ���
���D�� ������!
� K� �
E�
���
����������������
���
������!��	���������
�
��������
������� ��� �� ���
�� �	� ��������� �������������� ��� ��� �
�����
��
�� �����	�������� �	� ����������� ������ 
����� ����� �� �
����
�	� ����������� � ����
����� �
�������� ���� �������� ������������
����
���� 	
�������� ���� ����������� ��� �������� � ���� ����
��
������ ��������� ���� �������� ��� +;5� ���������� ����� ����� 
�����
���� ��
����� ����� ���
�� ����� ������� ��� �� ��������� �	
��(
����� �������� ��������� ���� �������� �	� �������� ����
�����
����������� �������� �	� ����������		������ ����� � �����
���� ���� ���
�������� ������� � 
����� ���� ����� �������� ��� +;5� ���� ���
�
������ ��� ������ ���������� ����� ������ ��� ���� �������� ���� ��� �	�
	����� � �����
����� �������� ��� ��� ����������� ��� ���� ���
��� ��
���
��
��� �	� �������� � 
����� ��� �
��� �		����� ����
���� 	
���
������ E�
���� � 
������� ����
���� 	
������� ���� ��� �������� ��
����
������� �	� ���� ���� � ���������� �����	��������� ��
���
���� ��� ��(
���� �
�� ��� ����� �������������� ���
������ ��
���� �����������5����
��� ��������������������������������� 	��
+;5� ������������ ���� ������ � ���� ������ ���
��
��� �	� +;5
���� ���� ������ �	� ���� �
��������� ������ ���� ��� �
������� �����
�
�������� ���� ��� ���������� ��� ���� ���
�� ������������ � ���
���� ��� �������� ��� ���� ������ ��� ����� ��� ���� �
���� ������� 5�� ���
�
��������� ����� � ������ �
�������� ���� ��� �
�����
����� � �����
������ ��� ����������� )������� �	� ���� ���������� ����
����� ����
 
����
����� ���� �"' � ��	�� � ���� >��� ����� � ���� ��� ���������� ��
������ �
�������� ����� ����� ��� ���������� �
�����
����� ��� ������
���� ��������� �	� ���� ��������� ����� �������� ��������� ���� �
�����
��������� ��������� ��� ����
���� ���������� ����� 
�������� ���
�����
���� ������������ ����� ������������� ���� ������������ �	
�������
#
� $������ �������� ;���������� ������� B���������� M����� �
��
�������� �
�����
�������
��� �9����� �
�	���
�� ��� ���	
� 
�� �������
�
��� ������������

��� 	
�� 	�
��������!�� ���!�
��� 
�� �@������ ��
	�9������ ���
����������������������
���#� ��������
�������
���� �� ������,��
��
�
� ���@������ +��� �����
���� ���������� �
�� �
���
��
��� 	
�
	�
��7���� �

�����
��� 	
��/�:����� ���9� 
�������
� ��� �����
�� �
�� ����
�
���
���������� -����
����
� ���� ��� �9����� ��� ��
	���
�����
�������������
�
����@������
�����
������	�
���

�� 	�

����!�� 
�� ���� 	�
��7���� ���
������ ���� ������ 
�� �����
�
�#� ��
�� ��
� 
�� @��
�� �
�� ���� ���	�������� �������#� ���� ����
���� ���,�@�� �
�� �

�����
��� 	
�� /�:� �� ������
��� 	
�� 
����
	�
��7����� +�����
�7�� 
�� ���
�� �����
�� 	��
�� ������ ������
�
�� ��������������
������
��������� ��������!�� ��� ��� �����
�
� ����������� 	�
�����#� ���� �� ��� ���� ������� ��� �����!�� ��������
������,���
#����������������������!����������	��
�������������

��	
��
�����,�
��
��������#����������
�����!�����������������
�������
�������
��
��9����
�����
�
����������������@��������
,���#�����������������
�����	
���,����
���������������
�����
��	�����!��
��/�:#���������������,9����������
�
���
������,����

�������!��
��	��
���������������������
����	��
���-���
���
�����
�������
�����������	
�9
������	��
���	���������������
�

��� ���� �@������
� �!�
� ��� ���� �@������ ���
�������:�������
�� �
�
�����!��
�#� ������ ������
���� 	��
��� ���� ���������
���#� �
��
��
����
�
�����
������9���
����������
�������9������
��
��
�
�����#� ��������
����	%*#� ��������H��#�����	��
������������
	
��������
����	�������������
��������������������!��
������
�
9��
�� ���	���
�� ��7���
��
�� ���	�
��7������������7���
� ����
����� �
�� �
���	�
����������� ������
��
���
�� �
����������
�
�������������������
��������������
�����
����������������������
���������
�����
��
�
����9�����
�����
��� ������� �9������ �@������ ��
	�9������� F��
������
Q�������	���
����
�����
����
=*7�K&L''=M*
���!$�!������	�����
��������� ���	������!�
���!�"�
������!!�"����!������	���� ���!�
����#��( �!���������
#��( �!��)�-������
� ���������!(�������
��������)����
���!����������	���
�!����
����#���	
����	����
� 
�
���)���
������!�"����	���!�!�
�!��������
0
��
�!����
������
��������	��
�� ������������
�������&*4����	������������! �	
���
��
� �!�
�����
0���
� �!�
�������	�����������	� ������
����
�$	��
���5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%�
 �����������!�"��	���
��	

���
��	����#���!�"����#� ��
��)� �
��!���������
� ������� �������
����
��
�����
!
�� � � ���
�� ��������� �� 
��
0
��
�!
#��������	
����>7?��
�
��������-��.
���#���
�	����
 �%�������	�����#�������6��
 �%���
>8)�-����
������
��������	����� ����
���"��	����.����
	����#��	
��	���������!���!�������6��!�����	
��
����! 
�
����	��!��!�
��� 
)��
�
����������
 ����
��
���8
��!������� ���������! 
����!
��	����� 
�!�!�����
�
��
�������'���� �� ����	�!!�"��
�	��	���
��!
�����
��"��	��>7?���!���>&?����
��!�����������
 �%�����!�
 ���	
����	��>7?����6>4?8��0�����
 �%����>� ����
!
��
��
�!
#�����	�������
����)�����! ������� ���(�
	���
�����!�!�"��
��
��
� �!�
������� ������-����� ��
����������"��>7?�
�����! ���	�	�	��>7?���)�������	
������� �
���!�"����
�
�#�	��	����������
������! 
����
���#���
�
$��#���	��	����
 
�
�!
#�����!
���� �
	����#���	
���� ����!���!�
������6���4��)����4��)�� ���)
� ���)��
�)�1��)�
��)�!�
�!)�0�
�!)�*�
�!)����)��F�)
PKU��)�0� ��+)��� ��)�7����)���4)�?�U�)��4��)���

�
�
 ��G7 #��)���

��G7 #��8���� 
��#�����!
� ������	����
��� ���	

���
�����!�
������-�����#�����������"��	��
&*4��������� ���!!�
������
 �%�����
 �%����0���:����
��"��	���� 
��#������� $���#���	�����������
�	����
������.�����	����
������!�"�G	������!��!�"��
0��������� �"��!�����������	��!���	���
��#��������
����
���� 	�� �
���� ��� 
��#����
�� 	��� ����1
� 	�
/��	�
�������������� �#�!�"���
��������� ��
���� 
�

����
�����������
�$	�!
�������$������!� 
#��( �!
�	�
��
������!
���� ��
���� 

��	�
� �"�	���!�"��	��
!�
�

���;-�C����!�	��!(�����	�����!��� ���0��
����� �#�!�
������ �����	�
� ���
���(�	�	��	����
���!�"�)��
��	���!�"��
�
� �!�"��	�����#��	
�����
�
����
���
���� ��	���#�����������
��!��
��	���� ��
�
���� 

�����
�$	�!
)�����(�	�	��	������
��
�����#���
	
�����
������ $��!
�����	���������!(������	��� �
�
���
���
� �� 
���-������	��	
�����
������
��-���������
 �����
�����	����
�
������
���0���(�	�	��	�����!�"�
	���#�����������
!�����
 �
�� ��
��	��!$�!��)�!
���
	��
�
�)���"� � �)�!(��������-��.���	�����
"�������
#�������
����������
� 
�
�( �!����0����
 �%���!
	��
��!�	���
���� ��#�����������#���	
�� ����!���!�
�����
�������!
�	�����! ���!�"��	���� �����
�!
#(�������
�
�
�� ��
	�! 
�� ��
 �%��!
�� 	�� �
�� ������ �
�����
&*45������

�������)����������
���
�C+�����	��
���
������4�	
���#����,;���������#��	
�#���������
��	�� �
���)
����(�	�	��	��������!�"������
���!��������	�����
��
�	�
!$�!���	��!
�
�)�
�
�)����
"����!�����
<��	�
$�
	����%�	�

��	��!$�!�����
������0��@���
���)
�-��
!�����	��
��������
���������� ��
���� 

����
��
����)�!
���(�	�	��	��������!�"��	���������
���� 
	��
����!(�����)���#��	
��
������(�	�	��	�����#��	
�����
!��������	��������� �������� 
	�������!(������	����
�!
�

%��
��"�
��������!(������ �
�������4�������	�
��!��" �	
)��� ���
� �!�
�������	��������
����� � ��
!�"�)��	�!�"��
�	���!�"������ ���
� �!�
������ �������
����
�
#%��!���������	�!���	
������ �����
�
�!�"��	�
���
��
����J���
��
�!
#����)���!���������)�
�!)
�
����!��
�)����
��!�������
��������
��
$���	���� �)
���	��������! ���	
���
��
� �!�
������� ������-��
��������������� � �!�"��	���
��
$!�	
������
�!�
���
!�% �!���	��������
 �%����
���	��!����
��� 
�	��-����
���������*4���
	�!%��
 �
����6�� �
�����8)����#�"�	�����
������!�"��-�����
��
	�!!�"��	��� �
�������������� �	
�	������� �
	�!�
!�"��	��
�!
#�������������	�� �
�	���#��

��!������
	�����(���	��4��
��
� ��
�
����
�����"�-������&*4
	������
�� �
������
��
��	����%��	��� �1�	
��
� ��
���)���-���������
�� 
�����
�������	����� �����
��

�!�"��
���#����
	�%����	�!��������
 ����D!(�����
����!
E��0���
�
#%��	���
�!
#(�������)����
�!
#(�
!������������� ����!�	�������BA��
��2 ��������!
����
 ����1
�������������	������!

��	���
��������#�����!)
����
�������	�� �
������
��
�<�	��	���� 
�!������
��
��
�!
#�����������	
�	��!����� 
���4	�
$�)����	��
� �"�-����
��
�!
#�����!����������! ���	
���:�� ��
!
���
 
�!
#�������-������
� �!�"��
��:�����"�
��
�
���!
�	�!������� �����
�
�!�"��
���#������ 
�
��
 
�!
#��������	�������	���	�	
��	���!���	
�!
�
������!�"��!�������
���#���
�
$����-��.
�	��
�!
#������� $��
�
�	
�
��������#���
�	����! 
����	��!��!�
��� 
�����!����
!����)�-�����
	�!�������! 
��	��!��!�
��� 
�	�����	
�	�
���-�� ���6������#���������#�(��?&>@8<��� G/��#�)���
�
	�! 
��	����! 
��	��!��!�
��� 
�	����#�
#(�����<�����
�� ���-�����
	�!��
 �
����! 
����	��!��!�
��� 
��0
�
��!�� 
����	����! 
����	��!��!�
��� 
��
�
���
 ���!���
���	����
 
�
�!
#���������!������������)�������)�
� )
!��
�)�F� )� �F)��� ���������������� ��! ����	���� 
��#��
���������!�������
��	

���
����
 ��!
�������������"�
	����#��	
�)� ����
�
��������	

���
��!� ��% �!
�
 ����
�
�����)��
��!������������
��
�%��	���
��#����
�
������!������	�� ��
�����-���!� ��������� ����������
!���	�����#���
��
��� 
���!��������
 �%�������!
��0�
�! ���!�"��
�!
#(��!��������������! ���!�"��!
�� � � ��
���	�����!�� 
����������!���	����#��	
�
��������
#���
�	����.�����!�"��	�����
�
������!��
��������!�������3!��
)���� �!��������#���
�	��
�!
#��
���� ����	�! 
����	����.�����-����� $�!
�� � ��	
��
�
��
 ����!������� !� 
����
$ �!��� 6���)� ���)� �#�)� =!F)
��!)����)� �����)�
������
��8�����
 �%�������	����
>7?�6P�)�/�)�*����)�#�����#����8��4��-�����#�����	�
����!��������
�� ��
�����!���������������)����
��
�%�
�
�� ��
����!���������!

��� ����
�
#%��������	
�

���
�!� ��% �!
��0���! ���!�"��
�!
#(��!������!�����
��5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%�
�
������!(����� �
�������0�����! ���!�"�����	��
!��
������� ���(��	������(�	�	��!�
�"
�!��
�
� �!�"��
���#����!������������#�����#���	
��	�����
��� �
!���������
#��
�	��6��
� 
���8��0����
 �%����!���
���!�
���������
�
������!�������	�����
� 
!
�	���)
��
�
�#��	
������	��	�����!(�������	���	���)�������
����	
������
� 
����������!��
�� 
���������	��	�����
!(���������! �	������	���
�!
����������� �����
�
��
!�"��
���#��)����
����
� ������! ���!�"��	����
 
�
��
!
#�����
�����(�	�	��	��������!�"��	���
��#�����������
�
����	�� �
������
'='0K�'�0L04�
����� �����
��� ���!�	��	�����"��!����������	�����	
!
�!�!�
�!��������'�	��!�!�
�!�������!
���� �����!�� �
������
�	���	������� ��! �
�� ����#���	��)�	��

��
��	���>��6���!���
�#����8)�2�6�%� �����	��&*48)�>�
6���!���
�#����8�����6
� 
���G
��
���8��0���%� ����
	���&*4�
!����������������2)����������!�"��	��!�
�
�

�����	�����"��!�������
!�����������������)������
������>�����)��
��	��!��!�
��� 
��0���!(������
�
%�
������-����!�� ���-����
��� $���! ���
�� �����!��!��

��� 
�����	��������������>+)������ �	
�	��	��!���
�
0
�� ��! 
���� -���
	����� ��� ����	�� 	��>+� �� ��
��
#����"����>���
��!��!�����������	� ��
������������
!���!���	���!��!�
��� 
���
���!�!�
�!���������#�������	����!�!�"��	��������
��

�!�"��#��( �!���0
����� 
��	����� ��!!�"���
������
����������!�!�
�!�������	���� ���
��!������������#���
���	����!�!�"��	���&*4������
� ����	� ���������������
���
�
�!�"��#��( �!��-���!�	��!(�������1����!�����4��
 ���-�������!(�������
� �����
�
�	��������������� 
	����� ��!!�"����-�������	����! 
����	��!��!�
��� 
��
�� ���� �������!%��!
���?
� ���
��������
�	������ 
�	�
��� ��!!�"�)������
#����"�������! 
������ ���� ����	��
���	��� ���&���	
���-������!(��������	����	��� ��	�
����
���� %
��
���: ��!���������	���� ����������>�)
�� ����������!
���	���	�������� 
����
���
����������
#���!�"��	���!��!�
��� 
���
 �	����������
���
�����
���
���
0
���� �	�
��#��( �!
���	�� ���!��
�����#���!�% �!
)
!	!�)�-���!
� �
��������
#����"��	���!�!�
�!����������
��
	�! 
�#��( �!
�	��!	!����#������� �����!�"��	����
�����2�������� ��#���!
	���!��������
 ����!�����������
��G ��
�����	��;CF&��6�;C����8��4! ���
�� �����!
�
�
!�������
���

"�
#
��	��!	!�����
�����
�	
��!������
	����	��� ���	��!�!������6!	F�8���
0
���� �	�
����
-�%
�!
��
��� ����-��������
 �%�
���!	!���� $������� �������������!
�� �� ����� ���(�
	���!�!�
�!�������!
���! ���	�	�
�!���� �)��
�!�����
�
���!��-�����! 
�����:"#��
����#���������! ���	�	��2�
������ �	��	
�	
������!�������
�!����
���
� ������
!�
�����5�������	�	�����
	���!�!�
����!
����� ��
�
���
��
����!�"���0���!�!�������
����� � ���	���	��
��� ������� ����������
��	�� ���	�������� �
�� ����
������	�����
� 
�����4�����!�
�����	�� ���!��
��	
��!�!���
����64����8)��! ���
�� �����!
�
!����������
������	�
#�����	��!�!���������
�
%���
�)�(� ����
��!������!��
	����
�������!���!����

"�
#�����
�������� 
�	�� �
	���!�!�
�!�������������!���� ������������!�"���2
��	��
��	�	������	
��!���������!�
�����5�����-����! 3�����
>�G��6!�!�������������8���������-����! 3������>�G2
6!�!������')�&����8�����	�0��!�!�����4��������:!��!�"�)
���-����� $������� ��	����������2���������
0����������
�����	��#�����������
����	�� �
���)
�
���!�	
����������#���!�"��	���!�!�
�!�������������� �)
 ������������!�"��	����� ��������
#����"��	���!�!�
�!����
��������� ��������!
������! ���!�"��	��!�!�����G!�������	�
!	F��0��� ��������!���������
 �%����������	
����	��!����
���	��!	F��
�����)���B�����A���
����� 
����
	�! 
��#��(�
 �!
��	� ���������!��!�
��� 
���������!���	����! 
����	�
!��!�
��� 
)��
����#���	
������#� ��
��	���!��!�
��� 
!
������! 
��	��!��!�
��� 
� �����
�
�� ���� ��
��
�
�#�� ���-���	�.������&*4���	�!���	
�����:�����"��	�
�,;<���� �����!��
������!(����������
�	�����
	�!���	
�� �����
 �%����������	
����!�!�����G!	F���
 ����	��
��
����
,-!*
0���!�!���������
����!����������������#��������
��
 
���������	�#��	�!�"�������!������������������	����

��
���2
��	�#��	�	�������� �
�� �������� ������
!�"��	��
� ���������������'���	
�����!�!�������� $�

� �	������������ 
�������
� ������	���	
���-����
������	���	�#��	���
0��!�!�����4������� � ����	���� ����������2������	��
#��	�	��	���� �����
� �����)��
!
��� ���	�����	���
 ��!!�"��	�����!�!��������0��
� �!�"��������!�!�����4
��������������
#����"��	����������2������0��!�!����
4)����
��
�����)������
!���!
����
 �%������#���	
���
	���!��!�
��� 
�!������)�!
������
	�! 
�	���#���	��
�� ��
���� 

��6��8)������! 
��	�� ����!���!�"����@��
���
�!
��
 �%�����4�	����	��
�������P�� �����
�

�� 
��
������������	
�����

"�
#
�	��!�!�����4���
����	����)���#�����	
����������!�% �!
�������!
� �
�
	���!�!�
�!������������!���
� ���
 ����	��
��
����
,.!�
0���!�!������>�G2����!������!���!
�')�&����)���
�:�����������!%��!�
�� ��	���� �� ��� �����>����2�
0���!�!���������
����
!��	���!
��!	F������!

���1
��!	F�� �
��(�����!

�����!
��
 ������
 �%������#��
���5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%�
��	
����!���������!
��������@��0���!�!������&���
��
!����!
��!	F���)�C���,<����!

���1
�!�!�����&�!	FC
�
��
���������!%��!�
�� �������
	�! 
�	���#�����<��
�
!

���1
��!�!�����&����&;�!	F�������
!����!
��������
 %#��
���!�����	����
������!�"��!�������6?'*48������
�����#����������1�
�����!����
������ 
��
$���
�
� ���
 ���	���!�!�
�!�������
��������
��
��������	��
0��!

���!�!�"���� ��!����������!�% �!����������	��
����
��
��
���
����
���	������!��!�"��	���
�� �1�	
�)
��%�!
��������������������� (
�!��������	��������
��!!�
������� ���!

���1����%���	����.�����!�"���
�
���#������� ����#���	����
����! 
����	��!��!�
��� 
)
(� 
�����	�������������������
������!�"��!��������
�
�%����
�� �����
���#� ���������	�!�������������	������
���� ������!(����������!
�����!%��!����0���� ���!!�"�
	�������! 
��	��!��!�
��� 
�!
�������!�� 
���
�����
���"������!%��!�)��! �������!��!�	��	������ 
����
-�%�

�!
���� ��!����������0���
�(!�����-�����#��������
 ���������� ����
�����
�	�����#��	
��
����1��
��
/���������
��
���
��������
��
��������	��
�� 
����!�� 
���� ����������
��	

���
�)�!
��
�
��#��	
��	�����"���: ��!������)� ����
�
�����)���
�
 ����!������	�� ��
�������	��!���
:��
� ��
������0�
�! ���!�"��	�����!�� 
�����	����!�	����
��	
��
�!��
���
�5��
��!�
��
��!
��
�
�!�
������������	

���
�: ���
�	�����!�� 
�����
��	�
�����!�"����
��#

����
��!�"�� 	��� ��!�� 
�� ��	�!�	�� �
�� ��� ��#��	
� 	�
���"����
�� ��������	
�����
���	
���
����
�
��
��	���
�������������� ����
�������!����������! 
��	�
!��!�
��� 
� �����
�
�� �������67>@α8)���! 
�
	��!��!�
��� 
���
���������>@�	�����"�����������
��)���! 
��	��!��!�
��� 
�	�����	
�	���!�V���
�

�)��
�����#���������� �!����������� �����
 �%�
���� !

��� ��� ��
��� �	��� 	�� ��!���!��)� ��%
!
� �� �� �����	�	� �
�� ��� ��!�� 
�� 	����>@� �
���! 
��
� 
#(��!
�����!(������!
��������� ����
�>@��P���!�� �
���!�� 
����	����>@)�	���#���
	
��!
�������)��)�;���C������
�� ��������	
�����
���	
���
����
�
��	
�������
����
����������P���������
��
��
��!
�
!�	
�
	���� ����
����)� �
��(�����
�	
����! 
����	��!���
!�
��� 
�	�����"���� �������������&���	
���-��
(� �����	������������� �����
 �%�������
 ��!������
�! ���	�	���
�"#�!�<�(� 
����!���������@>@��!%	�!
6@>@�8)�@>@��$��!
�6@>@�8)��� ���6@>@;8)��� G
/2;�6@>@C8)�@>@,)�@>@A)���! 
��	��!��!�
��� 
�	�
-���� ��
!� 
��6@>@B8)���! 
��	��!��!�
��� 
����
	�!�	
��
����	�"#��
��6@>@�8�����! 
���! ���	
�
��������	��
��
�
���	�
��
�0�
����	���
�
	�	��� 	
������ !� ������������
� �
����		�
��� �	
#�������	����
��	��������
�����������
��	�	��
	
��������	�#�����������	����
����������
��
��
���		�
���
��	�	���	
�����B����
�����
���8���
��C��
��
���D��
��
�������
��
�A1-6�!����
���

������
�����
��
�����������-�
������
G2
S
G1
M
P33 (cdk2) ciclina A
Control G2
p34 (cdc2)
Ciclinas A y B
MAP cinasas
Mitosis / Meiosis
P34 (cdc2) ciclina B
MAP cinasas
Punto de restricción
Control G1
p33 (cdk2), p34 (cdk4),
p33 (cdk5)
Ciclinas E y D
A
MPF
p34(cdc2)
G1 G1/S S G2 G2/M M G1
Punto de
Restricción
Punto de
Restricción
B
Replicación de DNA
��5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%���
#�����6@>@�8��0
��@>@���
��
� 
#(��!
����������
!(������
����-��
� 
���)�����
�! 
	(�
�!����
	��
��#������	(�
�!
)�������
����:�����"�����	�
!���
���� �����
�
�!�"��
���#����4�#��
��@>@

�� �������������������!�������
���)���	�!�����
	������!��!�"��	���	��
!� 
����	��!(����������
����
 �������������	�������������	������!��!�"��	������!(�
������
��!��������	
�� ���
���	
���
����
�
��	
��
��
���
���������
7�
��(�����
�	
����� 
 �
�����
����� 
�
�� ����
7������! ���	�	�	����#�����!�"��	������!(���������
�$ �!��)����
� "#��
�������
��
����
!� 
�)�!(�����
�������� ��������)���	
 ������������#�������� �����
�����?���!�������	(� �!
����
����! 
����-����� ���!�
 3���������	�������"��	������!(��������	
 ���������
���!��������
�� ��������	
�����
���	
���
����
�
�����������
������������� ����
0�����������������
��!��������
��#���!�"��	������������� �������"��!��)�!
���!�� ����	��#��!
��)����
#(�����)� �����
� ��	�
�
�������
��
$!�	
�<� �
��(���� �
��������%� ����
	���&*4������!��!�
��� 
�!��������0������!�
���
	���
��=>@�=���==)������!
�
!���
��!
���! 
���
�(��!
��-����� ���! 3���!
������
�
���	��!��!��

��� 
�������� �
�������� �1�	
���-���( �!
)��
���
-����� ���
�
�� ��������
������

� 

�	�����
0���

� 

�	����'�����	(� �!�����=>@� ��
�=�����
��! 
���� �
���� ��	�����
�� ����!�!�"������	(� �!
���=>@� ��
�==��0
������!����������! 
����
�"#�!
��	�
�
��=>@��
������� �
���!�"��	����������!�!�"��!����
�����0
����!�� 
���������=>@� ��
�=��
������! ����
	�	�	�� ��
����!�����)����!
� ��� ��!
���
����!���
 
���� 	��� =>@� ��
� ==)� ��� !���� !���!�� 	�� �� �
�! ���	�	���
!� "
���
��������������
 
 ��
���������! 
��	��!��!��

��� 
��������6*>@8)����!�������	���������������
���!�����	������!��!�"��	����������
������
�$ ��
!���������
�������	������ �
�������
�
������(��!
��
��������������	�����
��
���
�� ���
��� 
�	�����
����
���� !
���(�#�!��� !����������� 0�� ��#��	�
����
 �
�������������! 
������
 �"��!
�	�����	
�	��
!�����
��4
��������
 �
��������������!
���� �
�����	�	���
��
��
��	�������
�����	�� ��
����!����
���6 �F8)������
	�! 
�	����
 
�
�!
#(��!
���! ����
	�	�	����
 ����!������	�� ��
�������!
��
��
������
��	�	����B,���
#� ��������	
�����
���	
���
����
�
��	
��$�	�
	
����%�

����&'����������
�	���
������!����
����
� "#��
��	������!(������	��� �1�	
�!
��! ��
<
!
���� �����	
��!�	�����64����8��0���!(������	��
 �1�	
�!
��! ��
���#����� ������#�������������	�	��
�������! 
��
� "#��
���0
����!�� 
����α���β�	��
?&>@�����! ������
��	�
�����!�"������?&>@���
�:�������
������
�� �
������
��
��!
�
� �
�
���!

�)�
����

�)�
��#
	��	�
#��

�)�� !������
��! 
��	��!��!�
��� 
�	�����	
�	�����	
 ���
�����
!�����6J�>@8������������
� "#��
��
 �� ��	�����
!(��������	
 ��������	���
����-��.
����#���	������
�
�)��	�
$��	��-�����

����������#�
#(�����<�!��
��!��	�����! 
��
��������
���� 
�)�����!(��������� ��
�������	�����!"����)��
��-���� ��
!� 
��
�����!(�����
	�����!
� ����������������������! 
��	��!��!�
��� 
���!�� ���
�6?>@8����
 �
�
��
��
�	���� ����
����
�������!���!��������
����������	��J�>@���?&>@�
*
��������
� ���	���
��
����!�"���
�� ��
����)��
�
�
�-��������
������-���@� ���#�����
�����! 
����
�"�
#�!
��	��J�>@GJ?@���������	
 ���
�!�������
(� ���
��
��	
���
����
�
����������������
���

���)�
���������!��!�
��� 
)��������������!�������
	������!��!�"��	������!(��������
� 
�
�( �!����
�
��#���	
���
��	�����
���
���(� �	
��6���
:�
�	��

�� ����8)��� ����
��!�������� $�������� �����!����)
��! 
������ �
���� ���	��!
�
������������� �
�
�� ��
����0����.�����!�"��	�����
��
�%��	���� ���
�(!��
���������#�����
��
��
��
��	������������
�����	�
��!�� 
�����������
� 
�
�� ���)����-��������! 
�
	��!��!�
��� 
�	��
�!�"��#
���������! 
��	��!(�����

�	����������!�� 
������
 ����!������	�� ��
�����
�����! 
���� �
���� ��	��!
�
�������6'2@��8)� �
�
��(��������
�	
���! 
���� �
���� ��	��
�!�"��#
�
6��'2@8)������� � �����
��
�!�"��#
����
�
!� 
�
�! ���	
�)���%�!
�����
���� 
����
 ����!(������
��
���-��
� 
���)���#���������
������!�"����	������!���
!�"��	���
�����!���
����	����#
!� 
��
�
��!������
�������-������������������������!���	��
�
!� 
���

�!�"��#
��
�	��
��������!�� 
��	���'2@������!
�
	���!�	
��
�������
 
�
�!
#(���&+��������!
���	���

��
��
�	�������
�����	���
����!�� 
����	���?&>@)
���-����
����
���������������!���!������
������0�
�:�����"��	���� ����!�� 
���� $���
� �	�����
��
�
�
!� 
�)�
�!�"��#
����������
#��� 
������� ��
�!
�
#(�����	�� ���#����������! ���	
��
��
� �!�
���
	�� �
�	���	

���
��: ��!�������-�����	�!���!
�� ��
 � ���
�� ������! ���	�	�	����
 ����!������	�� ��
���
�����������! 
��	��!(������
�	���62'@8)���� �!������
���
����
#(�����)���
� 
�
��������#�
� 
�
������
�����
	�! 
�	�����
 
�
�!
#(��!�F� ���������!�� 
��	�
2'@)�
��
��
�	�������
�����	�����!�� 
��	��?&>@)
���!���
�� ����!
�
!�	
�!
����#��� �����
�
�� �
	���������	������!

�������
�
2�d40�2�&��7�4*2&L''=M*
6&��0K2���'�?7K��2�7=�K2=*�'=*4248
���!
�
!�
��� 
�	�����!��!�	��	������ 
����
-�%�

�!
���! ���	���
������� �
���!�"��	����!�� 
���� ��
����5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%�
�
����!������ ��
�� "� ��� �
�� 3� �
�� �.
�� �� �
�
��
�
�!�
������	��!���	������
�
� ��!���	���� ��
�%���	����.�����!�"��������!$�!�������?&>@������
!
���
 
 ��
����������	�� ���!�!�"��	���
��!

�
�
��� ���	���� 
����� �
����'��� ���
�(!����������
�
!�����%��!��� ���G
�����
��
�������
�������!�� 
��!��
�����?&>@��0���!
�
!�	������ �����

�� 
��
�
�
��
�������'�6?0'�γ8)�!������	���
��� �	�����
�� 
��;
6?=�;/8)��������)���
 �%����! ���	
���	��>7?���
6>4?8��� ��
����!��������
���7
	���(� ���!

��� ��
�
�
#%��!
����!����������#�
��������;)��
���
�-��
������
���2P�������
	�! 
�	�����
 
�
�!
#(��+�
���
����!�
����%��!�
�� ��!
�������!�� 
����!
����� ��
���
����
��
����	�)����-����� ��3� �
��!���!��	���
��	
�

���
��2P�����;��?0'�γ)��� $� ���
��!��	
���� ��
#�����!�"��	��	
����#��	
��
����1��
���
�
� ���
 ��)� ���
��� 
�	����
�� 
����	��!��#��!��
���������
��
!�����������!�"��	��!��!�
��� ��!��������������#��	
�! ������
 �%��!�������'�6?/'8��0
����#��	
��
���
��1��
�������!����$��	�
�� ����� ����!(������	���
��(��	������� �
���!�"���
����! 
����	��!��!�
��� 
 �����!
����?&>@�������!��
�� 
����� ��
������
�%� ��������!
�����!�
���!
�����������	�	�	�����!�� 
�
!����������!%��!
��������	�!�������
��
����!�"��	�� ��
�
�����	���?0'�γ�
?=�;/��
��
�������������
���
�� 
�������� ��!�����
���
!�"��	��?=������#������
!�������%��!�
�� ��!
��������
 ��
����!��������! ���	����0��������	�	�	����
 �%��
6�,F&�8�!
� �����	
��	

���
��2P����2P;������ ��
�
������
��
����	�)�-����
���%�
��
��!���!��	���! ����
	�	�?=�;/�����	

���
�!� ��% �!
������
!���!
�����
��
 �%���	����+�F&�)�-��������� ��	�����!

���1
����
 ��
	%
��
�!
�������
 �%���	���,F&��
>4?� �����%� �
������!�"��!
��������!�"��	�����
��
 �%����������
���!
	���!�������)�-���������!

�
�
��� ��!�% �!
���������%���	����.�����!�"��
� 
#(��!��
�� ��!���������	���	
���-���
�������
�!
#(��!�
�� �
�! ���	
� ��	�!���%� �����	��&*4��0���
� �!�
���
-���!����������! ���!�"��
�!
#(��!��	��
�����������
����!�
���!�"��	��
�������>7?<�>4?��� �
������
�! ���	�	�>7?���� ������� �����
���������!

3��

�� ������
� �!�
����
�!
#(��!������
�����
-����
�� ��������	�	��>4?���������#���	
����#� ��
�	����
���!�"��	��
��)� �
��(����� �!�������!

���1
��
��
����!
�������! 
������������!�
����	����.�����!�"�<
�
���
� �� 
)�����
� �!�
����-���	�.��������� ���!�
!�
����
�������!
��>4?� �
��(����
-�������������
!�
������
�"#�!���	��
���
0��������	�	�	������
����!�� 
����!���������������
 ���! ����!
����� �� 
��!
�
!�	
�)�	�������
��!�	��

�� �<������!�� 
��!������	��?&>@��� ���! 3��!
�
?0'�γ)�?=�;/���>4?)�
��� ����-��������!�� 
��	�
'2@��� �����
%��
�������	�	��
��?0'�γ�
�>4?<���
��!�� 
��	���>@�����������
�������!��� ������������
��
�
����!�"��	�� ��
�����>4?<��
����!�� 
����	��@>@����
	�!����
��
����!�"��	�� ��
�����	������ �� 
�!
�
!�	
!
���+)��
�!�����
�����
#���!
�����#3��
 �
���!���
 
���0�����.�����	�����!�� 
��	����������������������
!��
�3��!�
�� ���� ���(��	�������
 �%���=�2���
0�����
 �%����	����.�����!�"��6�
!�����	����
��	��
��1
�	�����!�� 
���������%��	�� ����	�!!�"��	����.����

� 
#(��!��8�������	���!������!������	
��#���
�5���
 ��
�=�!
�����!�"������
$ �!�)���!�������
�)�?0'�γ)
>4?)��
��� ����	�� ��
�����	��?�?�'������
�!
#(�
�������� ��
�==)��
����
 �%����-����������!
��	���
 �	
����
�������	�	�����#���	
����	��������
 �%���
	����.�����!�"�)����-���!���!���	���! ���	�	�!� ��% ��
!���=�!���������������	�	���,�	��?=�;/���&�
.����.�
���� �� ���/G>���G42P<� ��.� �� ���� �
�� #����� 	�
 �����
�
�!�"���
 �� ��
0���!�������	����
 �%�����! ���	
����	��
� 
���
6�4?8��
��#� ���
������������%���	�� ����	�!!�"��	�
��.������0����4?����	���#���
��������!�
�!
���
�
 �%����	��C��C,�F&��-���������$��	�
�� ���
��
�����
	����������	�
��	�� ��
�������#����	
���� �� �
��� 
	����! 
��	��!��!�
��� 
�!�������
�!
������ �	
�	�
��� �����
�
�!�"���
��
�!
#�����-���!
	���!�������
!������	�� ��
������0����4?�������	
�	���#��	���	�
�!���	
� !
�� ��� ��� �� 
5� !������� 	�� ��7� 6!�����
 ��
�����	�����!�� 
��	����>@8)�!�������	���4?��
6!������	�������
 �%���	��
��������$��!�8���!�������	�
�2/�6!������!������	�������
 �%���2A����
�

��8��4
 
	���(� ����������!
�
!��!
���/��6!���������#����
	
����	����.������: ��!��������8�
0���!���! ��%� �!���
$���
�
� �� ����������%��	�
�����.�����!�"��	����! 
����	��!��!�
��� 
��� ���(�
	���4?� !������� �
������� �� ���� !�����)� -���$�� ��
���� 
�
$�� �
����
����	����!�	��������!��!�	��	�
��.������������! ���!�"��	��
������)����!��������
�
�
	���! ��
���	���! ���! �������!������ ��
����G������
	������6��
	�! 
�	�����
 
�
�!
#(��
�+8��0����
�
��
�! ���	���
�!
#(��!�
�� ��	����������� ���	��	����
!�
����
�
� �!�
����������	

���
� ��
�������������
�	�� ���!�	
��������
�� �
����������
	�! 
�	���
�!
�
#(��
�+���!��
�� ������! ���	�	�	��!������	�� ��
���
��G��������0��!������	�������������! ���	
��	���! 
�	�
���!������	���4?<���#����	
�����
��
����!�"��	�����!��
����� 	���4?)� 
!����� ��� ���!���!�"�� #��( �!�� 	��
��
	�! 
�	�����
 
�
�!
#(��0��)������! 
��	�� �����
!���!�"���A�����
�<� �
��(���
��
��������2/�������
-��������� �� 
�����!�������������
 �%���2A����
�
�

��)� ��� ��
	�! 
� 	��� ��
 
�
�!
#(�� ���� �� ���
��
 �%�����!�����	���#��	��2�@� �
��(�����	������
��������!
��
2��������!�
�	������������� �#�!�
���������!
�
�
!�������!
��:�
������ ���������.�������
-�%
�!���-��
��5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%���
���������
����
�� ��	�����!�� 
�������1������ ����
�3!��
�!������)������ ��	
��������! ���!�"�� ����!����
!�
����	��#���������!%��!
����������! ���!�"��	��
 �
��
�� 
����! 
���� ����!���!�
��������!�����5�0����+���
�
�����
���
������	�)��	�� ���!�	
�����!���
�� ��!
�!
#����������������
� ���
�
�� ����#�	
���������%��
	����.�����!�"��
� 
#(��!���������+����
��#��������
	�!�	
�� �
�����
�� ���
�������
����������	�	�	�
��! 
����	��!��!�
��� 
��������
�� ��
��!��������<���
�:�����"��	���
�� �
��(�������	�!�	���
������� �
��
��!�"��	����! 
����	��!��!�
��� 
���������!�"�����!�%�
 �!������������
������!�"��!��������
�
���
��������#�����������-��
� ������
������ 
��
$�
�
�
� �� ���-���
!������!
���
����! 
����	��!��!��

��� 
)�������!�� 
���������!��!�	��	����.�����
'
���	����	
����!��!�	��	������ 
��-�������������
��
������!�"��!���������	�!�	���
�������! 
��	��!��!��

��� 
)������� 
�	��� �-���
$��
���
�����!��%�����
����� ���!!�"�����!������ ��������! 
��	��!��!�
��� 
��
�����!�� 
���������������!���	�����!(����� �
���)��
�

�	�
�	���� �#
��� �������!%��!
��6!
� ����
���� �
��	�
���"�)������!�� 
��
������! 
��	��!��!�
��� 
8)���
	�!�
!�"��	���� �!����
��
�
!�
������-������ ����!�����
���!�"��	�����! 
��	��!��!�
��� 
�
������!�� 
��������
��!�
�-������ �������
��!�������������!
��
���	
��
��� ��������! ����!
� ������!$�!���
>�*�2�2L?��2K��2�&��7L�K��2
���!
�!�� 
�	���
��#�����������
����	�� �
���
6>278)���
������	���:����
�� 
��#��( �!
�����!(�����
�

$ �!��)�	
�	����������	���!�"���� ���!(������!���
!��
������!(�������
�
����)������
� �
��#(��!�)��
-�����#�����-������������!���	����
�
�����
��#����
	������!(�������
�
����������	

���� �����!���!���	�
�����
��� ��� �
 ��!���� �
��#(��!
� 	�� ���� !(�����
!��!��
�����'
���������!�������� �!�
�
#%��#��( �!�)
������
��
�������������������
����
�!�
!���������-��
!
� ��%���!�
�

�����
��
���
�
�����	�����	��
��!(������!��!��
���)������ ��	
�����%���	
��
���
�
	�! 
��	�� �
���'
���� 
���:����
�� 
���������	��
 �! �	
�����
��!�
�

����
� �	
����	��>27�6'���
	�
��8�
�� ����	������!�����
����
�
�	���
���� �	�
�����	��

�
�"#�!
���������	
���
��/��	�
�������� ��
���� 
�

��)�-������
� ��"�-������%������
!���#��( �!
�-��

$�� ��	�� ���� ���
�	
�#���1���0
����!��� ���!
�
������ �!�"�� �
��������!
�� �
�������� ����������
��	���������!
����#��( �!��	���! �
���	���� ��#����
�������
��
�
����'
��
��
�����!���!���6�,98)����

� �!�
�������#���	�������
��
�
������
�� �
���
�����!�������	�	��� �
�������	�������	���0
�����
!��� ���!
�� �
������� �����3��!
�����	���	
������
�
���
�
�����
������� ����	��1���&��
������������
!��� �� 6���� ��� ;+)+++� ����
���8� 	
��
� �!�
���
��	����	��� ���
!������������
��
�#��)�	�� ������
	
����#���1��������� ��	
����!$�!����?
���� ���
� ��
��	
�������!
�!�� 
�	��-������#����
�
��
�� ������
������ ��� 	�����
��
� 	�� !$�!��� 
� ��� !��!���� 
� 	�
 �
������-����
����!
�����	��#�����	������� ��
���	�	��������	���
��#������!$�!�����������
�
�����
��	� �����	����� ��
���� 

�)���������
� �!�"�������
	�	���������

$ �!�)�
��� ����-����������
�
�����
�
�$	�!��
!������	
��
� �!�
�����

$ �!���6@�#����;8�
������� 
	 6��8	�����������	������
����
�
C���&�	�
�������8��	��������8���
��53E��
6�
�����
�������������
��53E����
��&����!��	�
���������������������������� ��#�����
	'��������
	�
	�����
������	�����	���&�	���
��	�����������	��
!���	�
��
���
�6�5�	������!��<�	������
�C � C C�� C� �
PPRas
SHC
GRB2
GAP
RAF
Ssc
MAPK-K
MAPK
Rsk S
PI-3K/P85
IRS
-1
PLC�
NÚCLEO
Jun Fos
SFR
Myc p62TCF
TRANSCRIPCIÓN
Ptdlnd(4,5)p2
InsP3
DAG
����5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%�
0���:�� ��!���	���
��>27�������
� �	
����
�1
�
�� ��	�
��� 
�	��������	���
��!�"��#��( �!�����!$��
!��)���� ��
�!�������
� �1�	
�����!%��!�
�� ����
!��	
!
����#��
��#�������
�
�������������
	�! 
�)���%
!
��������
	�!�����	�	����������

��%���!���
 %���
!���	��!��� 
��!$�!������0���:�� ��!���	���
��>27���	�
�
��
�!
#����������
� ���	����!��
$��	���+��.
���
�! ���
�� �������!
�
!����������	������!������ ��
�
�
��6'��	�
��8�
0���
� �!�
����-����! ��������
����
 
�
�!
#����
��!���
�!
#��������	�������	���������#����� ��! ����
���� �����	���! �
�� �������
	�! 
���
 ��!
�
������#��
��������	�@�����7����������	��������������N�5�
5�	�� /��	���	������������� N�5
H�����������	� %8�%! ��
5�	������<��	� %%�%8���%%�%+ F3�+
N���������	��	����
��	� %'�%8���4�%# �+8
/���������	�	� %8�%!"�%'�%8" ��%��$:
/���������	���������B�����������*�� %8�%!���%'�%8"�8� ��%��$:
/����������������� +�2%"�%'�%8"�%$�2% �5�%�6��%��$:%����
A����
����	� %�"�%!�"�%' A����������
A����������	� %�"�%!�"�%' A����������
���
��	� %�"�%!�"�%'"�22 A����������
������	� %"�(�"�'"�%#"�%4 A����������
@����	���	������� +� A����������
/������	������B������������� 8�"�8� A����������
��������	�����������+:��/���
�����������
���
��	8������������
�%�	�����
�������	�
��'
�
�
�����!�	8������	��	
�����
�
��!��
���
����!
� ��	����������
�!�"����#���	
��
	�����#�����!
�	�!�
��������
�����
	�!!�"��	�����
�
	�! 
���
 ��!
��
�
��������
�
��!��
�������
	�! 
#��( �!
��� ���	
�#�����������!�"�)������ ��	
���
����!
� �������.�����!�"��
�������.�����
�
�������
�����
������!�"��
�!��!�
��� 
�!���������� �� ��
�	�

� �!�
�����
��	

���� ���������������
������� ����
�
���������!!�"���� ��������� ��#������������!�
����
!�"��	��
� �!�
��������� ���
!�������!
� ��� �)��
�
��
	�! 
��	���
��>27��! 3���	����#�����
�
������
	� ����������
������!�"��!������)��������������!���	�
��.�����!�
������
�
����)������ ��!
� �: 
��
��>27
X X XRb Rb Rb Rb Rb Rb
Normal
1/30,000
Tumor único
Presentación tardía
Forma hereditaria
95% tumores
múltiples y
bilaterales
Presentación
temprana
Retinoblastos
neoplásicos
Reducción de
homocigocidad
��5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%��	
>�*�&�0
��7=*K�0427K�4�I�2L�?�K7�]*4
���#���1������	������++�F��	��4&*�������!�
�
�

���;����	���C����� $��
�
�	
�	���B��:
���)������
�
 �%����� $��
!�����	���������3!��
�!��������������	���+
����+�F&����� ����
 �%��������!��� ����������!(�����
������
�
)���������>+�
�>�)��
�
��	
����!

���1
!
�������! 
��	�� ���!���!�"�����
�	
���@)�(� ����#��
�������! ���!�"�� ����!���!�
����	������
��#����������
������!��������)����!���������������#��������
���-��
��� � �������!��" �	
�����
��
����������&*4��'���	
���!

���1
�1�&"2������:�
����������
 �%�����4�	��
�	��
�����)������@����������	
�����
�� ������������
	�	������ ����!������&*4����! �����#����������-��
���!(������� �������������2�	���!�!�
��1�� �
��(����#���
 ������
 �%����
���! 
����	�� ����!���!�"��	�����
���

��
�������0���
� �!�
������������ �
�	�����"��	�
1�)��������������! 
��	�� ����!���!�"�����
��	������
#����������! ���	�	���������!�!�
�!��������0
����
	�!�
 
��-�����������
�!
#��������������! 3������(�	
��
���1��6!
��
��
�������	�	�-�����@8����������	
��
�
��! 
����	�� ����!���!�"����
>�*�$/3�I�2L�?�K7�]*4
���#����/3������
��
������	������+�F��	��&*4�	��
B��;��)��� $�!

���� 
�	������:
����-�����
	�!��
4�*
�	�������),�F��������:����������!���� 
	
���
�� ��
�
��!���������	���
�� �1�	
��	���!����
��0����
 �%���	��
#����/3��� $��
�
�	���
��;�;�����	�
��	���
��
$!�	
�
����������
��
��
 �%�����!������&���!���	
�!
��������
!���!���	���
��
$!�	
��������!
�
!��� ����	

���
��
���	�	������!�
�����5��������	�
�	���
��
$!�	
��)�-��
�
����#���	
������#� ��
��	�������
������!�"��!������
������(�	�	��
�
� �!�"��	���������
��
��
��! �������
���!�"��	���
 �
)��
���
�-����
�
������
��	������� ��

� �	
����������! �����������!�"��	���#���
&���	
���-������
� �!�"��	�����
�!
#(���! 3��	�
	
�	

���� �������!
� ��������������
������!�"�
��
�
��)�����
!
���
������-�������� 
�-�������	�� ��

� �!�"�����	���
����������
�
��
�� ���� (�
��
)
#������
�� ������
��� ���� ��� ���������
!�����!��
�
����!
� ��	����������%����#��
������2����
���#
)
�����#��
��!��
������
� �!�
����	���
��>27����	��
�
�	�����
�����������
 ��
������ �	
�	���� ��
!�#
 
��
�
����	���	�
��!
��
� �!�
����#��
����������1�����/3
��!����
�
��
�� �������
�
��!��
�)������������	���
�
��!�"���� �������!$�!��)�-���!
�����!���!���
����
 ������������!����
����#3�� ��
�!�������
� �1�	
��4�%)
�
����!��� ���-�������	�������
� �!�"��	��1������
!��� �
�� ��6�,98�	�����
������� ��
���� 

�������
�� �� �
�����!���	
)������	���	�
� ���������� 
�����#
	��	�����
�����������!

��
� �
#(��!
��0�����	���
���
!�"��#��( �!����������	�����
��
�	��!$�!����
������
!��
1�����/3������ �����������������!����
����� ��
�!����
����
� �1�	
��
���� �������
�	�	����� 
��
����	�����
�����:�����"����� ���#�	������� �1�	
�	���� ���	
����
�
 �%���)����-����
�������	�������	� �! �	������ 
	
�
�
�� �1�	
��	���!����
<������
���#
)�����(�	�	��	������
!�"��	���
�
��#����� �����������! 
�	������ �����!�	�
 �1�	
��4�#��
�� �1�	
��	����	����
��
�� ��	���� 
�
>27��������#����������
������!�"��!������)�!
��
�����
 ��
���� 
�<�
��� ����-���
 �
�� �1�	
�����	���� ������
���
��>27�!
��
� �#��	
�������!
� ���	�������
���
����!�"��!���������
�
���6�� 
����
�������!
����#��
�
�!
#�����!
�����
�&����������!�
�

��@���	�����
	��������!�
���
���
�	��!�"��!�8�
��������	������������������������
�������N�5�
����������� �����;����
���� N�5
A�	�������	����������� 1�� ���
��������������������������������������������
O�����������������	����� N�����������
������"������ �B���������
������"������
���	������	������ ���
��	����������
)��������	����������� A� O��������	��������������
=���������������B������0����
��	���� 
��	��=�������
@��	����������	����� �0 �0
�������������������
)�����
��������������.���������� 3�
����������"����������� @��
��	��=�������
����������	������� �������������������.���� 
��������	����������
���
�����������������.���
�
��5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%�
!
� ���������	�
��	���������-����
���
��
����	
���
��!��
�����<������#��	
�	

���
�����������
�������	������
��!���!��������!%��!���	��&*4�	���/3������	

���
!���
:��
� ��
����)�-���!
� ���������	�
��-����
���
��
�
����	
���
���! ���	�	�	��!	F)���!�	����	
����/3
���������! ���	�	�!������������!�!�
�!�������
0���
� �!�
����	���/3��������	� �! �	
��������
�
!��!��

���6��
)�!�����
)�!
�
�)���"��#
)��� "
�#
)
�%#�	
)����
"�)� ����

��)�
����
�����"� � �8��0�

��
�%��	��������!���6�B98����
� �!�"��!
���� ����
�(�	�	��	����
	�!!�"��	�������
 �%���6
� �!�"�����
��� �	
8��0���
� �!�
�����

$ �!���	���/3������!����
 �������,+�A+9�	���
��!$�!�������
��
���� �
��(����
���	�����!
� �������
� �!�
����#��
�������	����#��
������
�����)�!
��������%�	�

��	��0��@���
����
�� 
����!��� ��)��	�
$�)� ����������� 
�����#
�	��	��
����
�������#��	�����
�����������
����#
�	�������	��
������
 ��
�	���
��#������/3�
� �	
����������
�
	�! 
��#��( �!
������� ���	����
�	�� �������� 
�5���
���
��
������ ������(�	�	��	��������!�"�������������
�����"��	���!��!���� 
�!������<������#��	
�!
���� �
���#����!���	���������������!�"���������
������
!��!�
��� 
� �
��������� ��!��
������
�� 
������
��
� �����!�"��!��������0����	��
�	���	�������
 �%��
������ ���	���/3�����"�
�	���+�
��� 
�)�
��� ����-��
���	��������
 �%����
� �	������	���
���)��
�!�������
��� �����!
�!�� ��!�
����
�!�
�
��
����	����
 �%�
�����/3����!(������ �����
�
�	�������� �1�	
� �
�
���������/3��! 3��!
������! 
��	�� ����!���!�"��
����! ���	
�� ����!���!�
���)������
�
���
� �	���	�
�����
 �%����,;� �����������	�	���	�!�	��
����������
	�	� ������������ ���&*4��P��� ����
��
�!����
�
��������! ��������#���������
��	�� �
�����/3���
!$�!��)�������
������
$��!

3�����!$�!�������
��
�
������
��
� �!�"�<������#��	������
������%��	����
�
	�! 
��
�!
#(��!
���������)� �����!
������
 �%����A
	���J?P��A�
�������!$�!���!����!�������� ��!�����%�
����
���
�����!�!�"��	���#���
	
�)�-������
������
�������
�����!

�����
��
�����!��� �
�� �������
	��!�� 
����!��� 
�
�!����
)�-�������� �����������
�! ���!�"��	��������!�"��	���/3��
���
!�����!�"���� ���
!� 
��$�
�!��	�������
 �%����/3�
����� %#��
�2JC+�7������������/3� ��
������� ����
��
-�������������	�	�����������������!���!���������
!%��!���	��&*4<������
 �%�������	����	��
�����������
��
 �%���� ��� �� �A� 	��� ������ 	�� �����

�� ��
��
6J?P8)���
-��������������	�	�	���/3�������� �
����
����:�����"��	��#�������#���	
���
��(� ����
K*'K>�*�2
���!$�!���������	��
�	���-�������� ��	��!�
��
�
#��( �!
��������!(������
��
� �!�
�����	-����	����
 ���(��	��� ��
�
����
3� ������#�����
��
��
� �!�
�
�������#�����!�����-������	���
������!$�!����������
!%��!
���?
��
 �
���	
)������!��� ������� �
�
#%�����
��!!�
��� 	��� !$�!��)� ��� ��� -��� ��#��
�� �����
 �
��������	�!��� �����
�
�!�"��������! ���	���!�
 �
�� �������!(������0
���� �	�
��	��
�!
#(���������
������#������-���������
 ��
�
���#�
����	��������	��
!�	
��
����
�
�����
������ 
�����#�������� �!������
��-��� �����#��������	������� ����
� �	
���
�����
�����0�� �����
�
�!�"������� ��	������! ���!�"��

� �!�"��	��#�������#���	
����!�����-���!
	���!��
��
	�! 
��!
�����! 
�����
 %��!
���
���	
�������!��!��

��� 
���	������!��!�"��!���������� 
��#�����!������
����
�������������
��������	����	�!���
�
�� �������
���
 ��
�
���#�
����!
�
!���!
�
�!
#����)�
����
 ����-��������
�
����
�
�����
��
��� ���	����
��!
�
�
!�	���!
���
 
�
�!
#������0
�� �
������
��
�
�����	�����
�����!
������ �	
�	����� ����
���"�
������	�� �����#�����
�	������! ���!�"��	��#���������
!�
���
�� ����
�������-��������!��� ����������#��
�

����� ����	
���
��
��0���
� �!�
�����
��
����
3��!
�
�!����
�������! ��������
��
�!
#����)���
��#��
��!��
��!
������
 
�
�!
#(��������,�,)���
��
 �%���	������"������! ���	���������
��
�%��	���
�
!��
�)���� �����
�
�!�"�����	����	��� ��	�������:�
 ��
��!�"��	�����
 
�
�!
#(����!�������
�!�"�� ��
��
����������607�8���������� �	
�	���� ����: ��
��!�"�
��� ����
���:�����"��
� ����(�	�	��	�� �����#���!�"�
 ���!���!�
����	�������
 �%��)��
�!������!��
�� ����
��
	�! 
���
 �%��!
�	���#��)�
!���
���	
�!�
��
�
�������� ��! ����
��:�����"�)�!
������������ 
��
���
 ��
�
�������
���	
�)��
�-����
���!�����
�!
#���!��
	�	��0
���� �
���������	�����	�!�����#��
�� �
���
!
���������#���� ��!���6
����8���!
���
!
�� �
���<
�
�!
� ����
���!�	��!
�� �
�������� �����
�
�� ��
-��� �������� ��!����!
� ���6��
����8������	������
	�!���
3� ������ �
����
0
��������!
�
!�	
����� �����

�� 
�-���!
� ���
������������
�
�!�"��	�� �
�����
���
!
��6'��	�
;8)��
���
�-������� �
�
#%��������	���!$�!����
������	
	�
� ��	��������
��
�%��	���
�� �
������
��
��
'���	
��
��
�!
#�����������������
��!���! �����	
����
��!���
���������
������!�
���)�!
�-�����#��
��
�!
�
#��������	��� �����
�
��� �$!��
�� �� !(������*=P
;7;)�
��� ����-���
 �
���
��0�����
���	�	���
$���
�
�
� �� ��� �� !������ 	��� ���
 ��
� 
	���!�	
� �
�� ��
 �����
�
�!�"��
��
�"#�!���������
� �����!�"��	�
����!(�������0
��
�!
#�����!
��������!)��������� ��
��
 �%���
�	���	����
��

�������7)�
��
��
��	��������

�����
��)����!
���	�����
�!
#�����-�����	�!��� �����
�
�
�!�"��
��
�"#�!���0
��
�!
#�������
��)���
����
����� %#��
�	����
��

��7)��
��#�������
� ������ ��
����!���!�	�	� �����
�
�� ��
��5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%���
��!�
�� 	�� �
�� 
�!
#����� ��� ��!��� ���� ��� ��

�
������
�������!� 
�
��!���������!
	���!������
���
 
������������%���	�� ����	�!!�"��	����.������K �
#���� #���
� 	�� (� 
�� !
	���!�� ��
 �%���� ��!������)
!
��
����
���+�������
� ��?��	����! �������! ���
	
������#���!�"��	���!�!�
�!������)���������	
������%��
�
�
��������
��!��	������	������!��!�"�)���
� 
����
�� �
���!�"��	���!�!�
�!�������
0���! ���!�"��	���
��
�!
#�������� �
������
��
�
�� ���������!���!�	�	��
����#��
�� �1�	
�<�����
����
��!�!�"��	��� #���*�
�!�
!����� !

3�
�� �� �����
����
���� 

����������!$�!������
����	��!(�����
��-��.��)����
�����: ��
�	�
�� �����
����
 �
�� ��
�����"��	
��	���	�� 
���0�� ����
!�!�"���!������!���
���
������ $������� �����������!�
���
���
�	��!�"���
!���������� �!������������ �������
�	�	����������
���� �������#���
��������!��� ���
� �	
��������� 
�
�!�� �1��	���
��!$�!�����	���$�!����)�!
�
���! ����
�����
��������!�������!����������
�$#�!
)���
� $ �!
��

�
���
��0�������	���� ���	������!�������	��!
�
!��
	���0�� �����
�
�!�"��
���#�����-������	��������
�
������!�"����!
� �
��	�)�������"���� �1�	
���	��!�� ��
�����	�����
��
�	��
� $� ����<���������!���	���
�3� ��
)��
����
��
����!
����� �������� �
������#�
�
'��� 
��
�!
#�����!
�
������	���!
� ����������
�
�
�����
 ��
��
0��	� ��
���!�"��	�� 
	����� ����%���
��!������
��-����	�����������
�� ���
��� 
�	����� �����
�
��
!�"��
���#������!��!������������	�����
��
�	�� �������
����!%��!������! ������	
4*>=K>O*�2=2
0��!���!�	�	�	����� �
���������	�!��������
�����
��!�"��	�����
�����#�%��
����������(���	� �������
���! 
��
�
� �� ��������!��!�
��� 
� �
���������	��
����
��
�	��
� $� ������0���! ���	�	���#�
#(��!����
�

���������:�����"���$��	��	������!(������ �
�������
��!��
�� ���������#
�	��
� $� ������0��
������!�"�
	��-������!��!�
��� 
� �
����	����	��	�������	�!�
!�"��	����
���!�������!�"�)����
��#��"�������!���
��	�
��A+)�!���	
�����!(������ �
�������������
!���	��
	�� �
�	��"�#��
��������	�	
�������	
������������!��
!

��� ��	����#�
#(������������
!��	��!
�������� ��!�
!�"��	���!��!�
��� 
)�!
�� �
������-��.
��
��
���
	�����

���'���	
���� �
������ ��������	
�������
 "��	��
��#��)�(� ��!

�����������
���!������������
!��!%��
$��	���)+++���!���-���������"�#��
������	
�
�����B�)���	���@
�F
�����
���
�������" �����	��-��
��������-������ �
���:�� �)�!�	����!��
�� 
������
�
���!�"��!�������������!�	�	
��
�������
�� 
�	��!��
������������
�<��:�� �����	��!�����	���! ��-�����
��
�� �����" ����5
e ���!��!�
��� 
� �
������� ��� !"���������!����
	���!
��1
����	�����
������� �
�� ��������
�
�����
����<�	����(��	��������!�������!�"�������� ����
!��!�
��� 
��:�
���!�������$��	
�
e 0
�� �
����������	�	
������������	
��!�
�
�	�
���!$
������ ���
��	���
1
�	���!
��1
����
���!��
�������)� ����!������� �� !
����� �
�.
� ��
� �	
6
��
��	����

�8��&����(��	����	�!�����
���!��
������!�"��	�������)���� �
�����	��!��!����A)+++
��!������ �
�.
�
��#��������	
����
�����
e ���!��!�
��� 
� �
������������
���% ��
�	���!
�
��1
� ���	���������
�
��
��	��+�,�

����
����#
	���++�	%��<���������-������ �
�����#��������� ��
��)�!

�����������
���!�������!�"�������	
�����

��������	����!��
�� ������ �
�.
���)+++����
!���
e 0
�� �
�����
���� �	
��������
�
������!
��
��
��� 
�	��� ������ ��� ��!!�"�� ��� ��� !��!�
��� 

��� ���� �
�� ����!������)� ���
� !��!��� �$��	��

�� �������������!�������	
��
e 0���
� $� �����	���!$�!���	��
����
�6�����
��
�
�8�������� 
��
)� �����-��.
��!
�������
��
��������	�?�������	�������=�	�����
O�	���������� 5��� 5�	��
D����������� ?��������=���������I D������������	�
D���������� )������;I��� @��
�	��I��T���"���	�����������"�D��
T��"
�������	������
��0�
���
O���������?��������=���������/ D������������	�
������	������ %("�%$"�88"�84 /���������
������"����0����B���������������
+"�$"�%' /�������������
�����	������ IU"� C/ 5�	�������������"���������	��
H��������� D5@?;% @��
�	�M�����	�������B������5�����������
D5@?;2 @����	�������B�������������
����5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%�
���)�����
�� ��!��!���
$�����$�	����
���
!
��
��
�%
� �
�)���� ��	����(��	�����!�����������
0�����	��!���	���! ��-�����
������
��
�����" ����
�� $�����	������
����#���� ������ 
�5
�� L��������	
��	�������#�
#(�����)���$�
#
���� ( �!
	����
�#�����64>���CB+8)���������
 ��!���
�� �
���!��!�
��� 
� �
���������	������!(��������	
 ��
����������������������	
��
�� ��� ��! 
��	��!��!�
��� 
�	�� ����
���� 
���$��!
6�@>@8����
� "#��
����������!(��������	
 �������
���!��������� �������
���	�	�����#�
#(��!��<���
��
	�!�	
��
������!(��������	
 ����������(� ��� �
�
��(�� ��������!�� 
����������� ����! 
���0
���� ��
	�
���:����
�� �����-�����
!����
�����&*4�	�
�@>@���
��
�������
���� 
���
�
�����	���� "�)
� ���
��-����� 
������
���� 
������
�� �
��#(�
��!
�)� �
�
��	
� �
����#���	����� �� ������0�
��#�
#(������ ����
�	��	�� �
�� ��� ������!�"�� 	�
�@>@�	���
��
����� ��������!�"��������	������
 ���������
���� �!����
������!%��!
��!
����	�!!�"�
	��
$ �!�� ��� �����
���!�������!�"�� �� �
��
��
 �
����
;� ���
 �
��:����
�� 
)������! 
��	��!��!�
��� 
�	��
����	
�	�����	
 ���
����!�����6J�>@8)�����(� �	
��#�
#(��!
)� ������� ������	
��
���� �!����
�<
�� ���� �!����
������	
���� ��	
����� 
����!
�
 �
������
	�! 
����	���J�>@������!��!�
��� 
 �
��������������	
����
$��	���+9�
0�����" �����	��-������!��!�
��� 
� �
�������	��
���	��� ��	����#�
#(�����)����!
���� �� ��!
�����
��
�����!�"��	��-��������#�
#(�����������!������)����
�
�����!��� �������!
� ���������!��!�
��� 
� �
����
4��-�����������!���	����#�
#(���������	����
� �����
!��!�
��� 
� �
���)������� ���!�"��	����#�
#(�����
������ �
�����
� �)����
��
�#���� ���)�����:����
��"�� �
�����
4*>=K>O*�2=2�I���7\2742=2
���������!�
�	�����!��!�	��	������
� $� ����)�������
#�
#(��������!��� ������:�����"��	��� �
�����
���
��
��
�
�!�
������ ��!��
�� 
�	���$����	���������!��
���!�����-������
� ��-������ �
����!����	�� �
�	�
���!��!���!�"��������:�����"��	���
���� ���
� �� $�
��!
��6@�#����C8�
���
����

��!� $��
�
��
��	��+�BA�

�	����
�
���	�	�	)������������
	�!��
� $� ����)�
��� ����-��
�
��
��
����	����

� ����������
 ��!����
� �� $���
!
����� ������ 
������
!�������#�
#(������������	���

��)� ��%� !
� �� ��
���!�������!�"�� �
����� 0�
��
���!�������!�"����� �
������
��
���! ���
���
 ��������	��
�	���!
���� �!����
��-����	�� ���!������
��!%��!�
�� ��!(��������	
 �������)� �����!
������ %�
#��
�����!�
��	
�!
�������! 
��J===���� ��
( 
	
����
����� !
�����!�"�� 	���! �� �� ��� ��� �� �� 	����	�	

�!�
���!�����������!
� ����� 
�"#�!
�	�����!$�!��
	��
�
�������
�������
!�����!���	��
� $� �����
0���
� $� �������#��#��
������$ �!
�� �
��(��	��
���	���	�� �����#�
#(������	��� �
�����
���
)� ��
��
���!�������!�"����
���)����	����!��
�� ����������
��"����������1
�	��������	��� �
����!����
��#��#��
�
����$ �!
����#�
������
0��
��
�%��	���
�� �
������!��������! ���	�	����
#�
#(��!�)��:�� ����������� �	�
������	��������
���!��
������!�"���
������
	
�����#
���0����
���!�������!�"�
�
������!���	
�������#���
�	��!(������	�� �
�	��
 �
��!�
������!���������
 ��
���#�
#(��!
��������
#��
��!��
���� ��!�
��
����	��
!�������� ���	��-��
��� �
���� (�!

��� �
�� ��	�����
���	
�6� ����
�����
��$��!���
���������
���8�
����
���$���
���
e ���
��
���������������&���� ���� ������)�����!�
 ���	�	���#�
#(��!�����
%��
��
������ �)���� ��
�����
���!����-��.
)����!��!�
��� 
�!���������
��� 
������ ��
�
�	��	
���1���������.
�<������
����
#
)������
������!�"��!�������6
�	�	��!
�����%�	�!�
	�� �
�	���8���� ����� ��!
�������	�����#���� ��
�����!�������	
<��������)����#�����!�"��	��!(���
���� �
������ ������� �� $� �����!��	�� �
�� ��

��� ��	��!(������ �
�������0��
��
�%��	�����
��
��������������!��������
��	��%!�����	��	� �! ��
��
��
��-��������!��� �����������������!��)�!
����������)�
�!
���
���)�!����:�
���1�#��
e �������

*�
������L�
�	���
��
�!����
���
���
�
!����������
�!�

� $� ��������	������
���!������
 �� ����
������
���.
��6�
���1�
��
)����!$�!���	�

�
��
����
"�8)����-������
����!�������������
������!������0����
���!�������!�"�����	�����
� ��
����:�����"���$��	���������!�!�"��	������
� $� �����
����
$���
���
0
�� �
������
��
��-�������

� �������
����
!�������!�"���� ����������������	��!��!�
��� 
��$���
	
)��� ������!�!�"��	�����������"������!��
�� 
������
�
 ��!����
� �� $��!
�
e +���
�$��������,���-��������������
����
�
�������	
���
��
�
�.��/01
���)�	
�
������0��
!(��������	
 ������������������! 
����	��!��!�
��� 
6?&>@)�=>@)�!� 
!����)�>��'2@8�-����� �
������
����!(������ �
������6���! 
�����!���
8�
��5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%���
e +���
�$��������,���-��
���
��������
�	
����
1����� �0�
����� %�
� ����
�
�� 	
������ 	
%�
�
��
��������������	��������
��
�������
1��1�������0�����#���������
����)����� 
�
��� ��
�
������
	
��
��� ������)����	����#����!����������
���!���	����� �
�����!�������	
���� �����1�#�)
���
"��
�!����:��7�
��(�����	�������� ������	�
�
����
�� �
����!��������������� ����
���
���#��
	����#��
�� �
����!
����	�����
��
e +�� �
�$��������,���-�� �
� ���1���� 
�� ��
���1�����	
����������4�%)���� �
�����	��!
� ��
����$�����!
��	����	�	�
�!�
���!������� ������1��
*���������
�����
�����
��
�	����0	����
2 3
1���	��
������
�$�������!�
��
���!���������
 ��
�
���#�
#(��!
����
�	��	
��
����������!���� ������
#���	
�����
�� ��
������#� ��
���0
����#���	
�����
�
�� ��
�����
��!�
����������!��	�
�C������@>@�����
J?@GJ�>@��
���
���(� �	
����#�
#(��!
���� �	��	
�

$���: ����
�� ������
�� �
������
��
��
����@>@����������� ��
� "#��
�6����
���� 
�)�!(���
������	
 ����������!(��������� �������8���-��
�
 $!�
 �!
����������!(��������	
 �����������!����������
��!��� ���!
��!$�!�������@>@�������	��
�������
��!������
� �����: ��!��������
��!
��#�������
����
����������	�����	���	��� �
�)����
���!��������
	
�����������
�	���� 
����!��� ��)�!���	
��
�
���

�� �� ��� 	�����	
� ��� 
��� 
��� 0
�� �������
!��!���� ��� �����	
�� 	�� �@>@� ����� ��� !
����
!���!��������
������!�"���!�����	��	��!(��������	
�
 �������������	�����
��
�	��
� $� �����
0���:�����"��	��J?@GJ�>@���	��������!�� 
���)
�����#���	���
�����������!���	�����
:����0���$����
	����-��
��������!��������
�� �����������������
!�����	���!��!�
��� 
� �
����6!
������ �	
�	�
���!

�����"�����!����8����� 
����	���:���!����
�
����
	
��!%!��!
��	�������#�
#(�����������*4
�	��
J?@GJ�>@������	�!�	
��������!(��������� ���������
����
���� 
���
�������! 
��	��!��!�
��� 
� �����
��

�� ��β�67>@�β8)��
�-����:���!��-�������!!�"�����
#�
#(��!��	���7>7����
�	��	�����#������� ���
�
���J�>@�
2 3
1���	��
���
1�
�$����0���! ���	�	���#�
#(�
��!��	����� �
���
�������	���:���!��� ����"�
�
�������!��
�� 
��������:�����"�)��:�
� �!�"��
������!�"��	����! 
������#�
#(��!
�<��
��
�	���
	
�����
�� ��
��	���!��!�
��� 
�	���
�����
��!������
����	������
�������������#���������	�	�	����#��
������ ��#� ��
�� -��� ��� !
�	�!�
���� �
�
����
	�����	��������	
 ���
����!�����	������� �
���!�"��
4�#��
��	���
��
�!����
����������������!�"��	�
��#�
#(�������
�5����
��#
��!$��	
�����!%��!
	����1
����
�
��!�����	�����	
�	��������������� 
6�Q40'4�β�)C�>�!*4!�α�)CR�8<����!
� �! 
�!��!��
!
�� 
 ��� !(����� �� ��� ������!�"�� 	�� �� �����"��β
6=@*�β8��
������
���� 
�������#��
�� �1�	
����� ��
��������	�6��
����
�����
���
����������8�
�
����
��
���
����������
��
���������
��������	�O����������
��
B����������
�������
O��������������	����� �����	��������
�ONO %$###
�ONO %(!##
3�
��
����� %!%##
5NOα ++##
5NOβ 2+###
5AOα, %'###
?)NO !+###
��NO !+###
/�O %'###
�NO 2+###
>@�$,, !####
DNO 42###
,�5AOα9�
��������������������	�������
���,,�>@;$9��������������$�Normal
Hiperplasia
Displasia
Microinvasión
Angiogénesis
Expansión de la
población tumoral
Entrada a la
circulación
Salida
Crecimiento
limitado
al órgano
blanco
Latente
Expansión y
metástasis
detectables
Angiogénesis
����5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%�
 �
�������!��� �������=@*�α)���! 
��	�����	
�	�
���-�� ���C)� �

�
��
�	���)�������	
���� � ����
����	��
� ��
��
 �������)�������#
�� 
�	����
��!�
 ����	���A�F&�)� � ����	�
!
� ��
������#��
��
 �
�

� ��
�� 
��	���!
� ��
��
���������	��
���	����
�	
��
�	����0	����
0��	� ��
���!�"��	������� ����	�	�	�������#�
#(�
������	����� �
�����	�����	��������	�!����������#
	��
� $� �����
���!�����!����0��� (!��!���� �����	��
�
�� ���
�	�!�"��	���� �!����
���� ����! 
��J===� �
�� ��'&;��
0��
�	�!�"��	���(� �	
����#�
#(��!
�������!��� ��
!
��!$�!������	������3 ��������	� ��
�����������!�!��
	��� �� �
��� 
��������
�����
�!�%��!
�	�����
�	�!�"��	��
�@>@�������#��)����������"������!��� ���!
��!$�!��
�����)���!
� �$�	
����@>@���
�
��
�� ���� 
��?
��
 ���
�
�� ������ ����"����
�	�!�"��	���� ����! 
����
��������%-��	
�!����
���-�%	�
������!��� ���!
��
 �
�
 ��
��	�� �
����6
�
�)���
��#�

��)�!���������)
� !�8����!��� �
�� �����������!
� ��	
����������(���
!
�� �� �������
�� ��
�
��
�� �� �����	
�� 	�� J?@G
J�>@���=0��������!��� ���!
��!$�!���
0�� ��������� ���#�
#(��!���
���"������������
��
��
��	��	������)��! ���
�� �����!
�
!�������
�
������	
����	����#�
#(�����5�?@C)���$�
#
�	����
�#��
�����4>���CB+�67*?�CB+8)�'4=)����������	
��	��
� ��
�
��
 �������� ���C)� ��� ��� �	
#��!��
� ����� �	
&2C�,�)����!

���1
�	����	�
!
� ��
���������!����

���6�� �!����
�
�
!�
����!
� ���J�>@8���
��
'K*'0L2=K*�2
0���
� �!�
����	���&*4����	�����������	� �����
����
�$	�!����������� �������� 
	�������!(������
�"�
��������!(��������
��$��!����4�������	����!��" �	
)
����
� �!�
�������	��������
����� � �!�"�)��	�!�"��
	���!�"����(� ����� �����������!�
��
��� 
�!����������
	�!���	
���� �����
�
�!�"����������! ����	�	������!
�
�
!���
3� ������
�!
#����)���!�����	
����)�
�!)��
�
��!��
�)��
��!���������	��������! ���	
���
��
� �!�
�
������� ������-������������������ � �!�"��	���
��
$�
!�	
������
�!�
����!�% �!���	��������
 �%����
0
��3� �
���.
��������	
� �� �#
��	�������
�� 
������!
�
!�
��� 
�	����#��
��6-���$��"�
��
��-������
������ ��������� ��	����!����#8�
�!����
��!������
����-�������������	�����
��
�	���!$�!������ 
	������
�
�
���� �� �� !
�
!�
��� 
� ����"� ����
�� !�
��
�
��������	��!����
��� 
�	���#�� ����� ���
��$��!
�
���! ��
��!
5��� ���#�
#(��!
�)��� �!����
����
�
-���	
����	����!�� 
���)�������	
����	���%�������!%���
!���6��������� ����������)�
7
�)��'�G4�0)�� !�8�!
�
�
��-�������� ���	����������	���
���.
���+T������:�� �
����������� ��������������	��� �� �
��� 
�	���!$��
!�������	���
�� ���� ��(�
!�����!
�
!��!
����	��
 �� �
��� 
�	���#�	
��������� ���!�
����
��!������
6 ��#� �	���! �	� �������
��!��!��8������� ��
������
�

� �	
��������
�	�	��-��������
���	�!��������!
�
!��

��� 
�	���� 
���#�� �����������
��!����������� �1��
	��(� 
�)���������
�
��
����!

����!�
����
�����������
	
 ������"��$� �@�� 0���
��A� C<�� /�$#�!�� 1��� ��� ��
� ����� ���
/@�)� �A#�!
��"� �����
� .� �.���$����� �!��,!�,������!�
� 1��
	
����� *==5(� *')� &'%*,5==
*
 6��9!���� �:�9!���������:�
���� ��� ��
� �!��� !�� !A."��� 
�������
���0�����$�"�� ���� �����
� ���������
��
������� "�
�.��� *==5(
*;;)� '+,-;
'
 0�.� 3
� ����#�!��.� ���� $���"����.)� ��� ���!����� �O����!�
� �
����� $��.
�� *==5(� -+)� 	*5-,%
5
 ��������� 0
� @��� �
����!
$��"� "���� !�� ������ ��$!
� ��
����
� $�	
�.
�� "�
�� 	%+;(� *5)� -	',	-
-
 /����!���/���8����!���1� �
��!���� �!
� ���� ���������� !�� �$,
 
.!���� �����
�)� �##������!�� �!� 
����! ����!$�
� $�
�� ����� %���
,��� =,%� 	%+&(� +-)� *5-',+
;
 1�����!�� �<
� /�$��� #�#���!$���
��,���!������� ����� ���� ���9
�����
� ��� �� ��������� �#���$�!�!"���� ���������� ���� $!������
� ����,
�.
� ,����� 1��
�� *==5(� '	)� +55,-5
+
 ����� 86
� ��$���� ��
��� 5=� ���� ��$��� �������
� �� ������� ���
*==5(� 	%=)� *=;	,5
&
 ������$�� ����K���"�7��������$������ ��� ��
��	�, ���������
$�,
������ !�� !��!"������.� ��� ��$��� ����!��
��� "
!�#�� �� ���� �
����� -
� ����
��
�� �����
�� *==5(� *+')� *5-,&&
%
 �9�������� 8!�����
� /3
� <�,�
��$���� �.��
!$�� ���� ���� 
!��� !�
���� #-'� ��$!
� ��##
���!
� "���� ��� �����
� �����#�� ����.
� ����
1������ �����
�� 	%%&(� 5	)� 	+*,%%
	=
 6!������ 8/�� 3
����� �
� 3-'� ���� #
!"�!���)� ��2� ����"���� ���
��
���
� �!$#��A��.
� ����� *==-(� 	*=)� +,	=
		
 ���� ��
� ���,*,
������� "����� ��� �.$#�!��� ��!#�����
� ���� �� ��	
���
�� *==5(� &=)� *=-,%
	*
 �9"��� ��� �!�����"� 0��� ��2�
��� ��
� ����
������� �#�����"� !�
���,*,
������� "����)� ������!���� �!���O������� ���� #!�������� ���,

�#������ �##������!��
�������
�� ����� ,��� *==5(� ;	)� *	&%,%%
	'
 /�
�2���� </��8��������
������ �.���� �!��
!�� ���� �����
� ,������
	%%5(� *;;)� 	&*	,&
	5
 ������ ��� ��"�� �
�� 0
� ���#����,#
!$!���"� �!$#��A,��#��,
����� #
!��!�.���� !�� ����� �.���� 
�"����!
�� ���� "��!$��� ����� ���,
�.� !�� �����
� �����
�1��
����� *==-(� *5)� 	,	=
	-
 ��
��!�� �<�� �$!�� �
� ���!���)� ����,�.���� �!��
!��� �������� ���
����
������� ��
�������"�
�� *==5(� -)� %&',%+
	;
 3!
��
� <���0!�!"����0�
��.������	� �����08	)� ������
� �!����,
:���!�� ���� �#��
��$� 
�"����!
�
� $�
�� ����� ������ ���� *=='(� -)
''-,5+
	+
 ��"�� �
� �.����� �� $�9��� ��� ���
.� ���!� ���� ����� �.���
��� � ����
*==5(� ;)� ;=+,&
	&
 1�����������0����� ��
�������.����#
!"
����!��2���!����.������V
�08*)� 
��9��"� �!2�� ���� 2����� !�� �!"$�
� ������� ����� *=='(
5)� 	;=,*
	%
 7��$���� ��� ��
�������� ��
��� /�� ��� ��
� �,� ���� �,�.#�� �.�����
���$�
9�
�� �!
� �����
� ���"�!���� ���� #
!"�!���
� �!
���� �� ��
�
������ *=='(� ')� ;	+,''
*=
 6����$���� �8�� 8�$�
� �
� #*	,���������� 9������ 	)� ��� �$�
"��"
���
�#������ ��
"��
�������� -����� ���� *==5(� 		%)� ++,&&
*	
 3�"��!��
��!��
!�� !��0��� �.�������� ����$��!���� .� ���� �9#*,
#*+,��9	V*� �A��
��
�� ����� *==5(� 	5)� 5	5,;
��5
�E-���� E�� ��� 
���+�	�	
 ��������
�	
 ���
 �,���
�
 ���� ������� 	
��������� ��� ����� ���%���
**
 ���.���
�.���� ��� ���!�#�� 8<
� #	;� ���� ���)� ��������!�� !�
�����"�� #
!������ ��� !��� �"�
� �� ����� �� ���� *==5(� 		5)� 	*'+,5=
*'
 �2���!���
�����,�.���� ��
"����� ���
�#���
�������� *==5(� -)� *+,';
*5
 ��

�.� ��
� ���.����"� ���� ����� �.���)� �.������ 
��������
� ����
*==5(� 		;)� **	,'5
*-
 �!���� �6�� �
!��� ��
� 4��!"����� ��
��������� !�� #�������,��
����
"
!2��� ����!
� 
���#�!
�
�������
�� ����� ,��� *==5(� ;	)� *%	*,*'
*; 
 3!$�
���:� �1�� 1
������ ��
� @��� �#���
$��� "
!2��� ����!
� 
�,
��#�!
� ��"�����"� ���2!
9� ��� ����� ���� ���9� ��
���!"������
���� �$#������!��� �!
� ��
"����� ���
�#.
� ,����� 1��
�� *==5(� '	)
+'5,5'
*+
 1� �!�� ��
� �#���
$��� "
!2��� ����!
� ���� �
���� ����
����!��� ��
�#��������,��
����� �����
� B����� �
��� *==5(� ;+)� *=+,*+
*&
 ������/��3!����
� ����<�� ���/��
.�30
� �� 
! ����� "
!2��� ���,
�!
� *)� �
!$� �� !
��!
.� ��������� �!� ��������� �##������!�
� ����
B���� $.�����
�� *==5(� *)� '',5'
*%
 ����9!���� /�� ��9�$�
�� @
� /�#��!�.��� "
!2��� ����!
)� �
!$
���"�!���� �!� ��������� �##������!��
� ����� �.��� %���� *=='(� '*+)
	,*'
'=
 ���9���� 3��� ������� ��
� ��������� �!
� �� ���9� ��2���� �1�,�� ���
�����
� ���� �� ���
����
�� *==5(� 	-	>��##�� 	?)� 	+,**
'	
 �!�������� ��� ������� �
� �
���,��
����� ���
!�
!#���� ����!
� ����,
����!�� !�� @
9�� #
!������ ���
!��� �
!$� /�6,	V"#	*=,�������
����� �����
������ �� �����
��
�� *==5(� 	;)� -	,+
'*
 /������ �/
� 3�������,��
����� "
!2��� ����!
� ��� ���
!�����!�
���
#���� ��
<�.� @���
�� �� � *==5(� 	-)� 	%-,;
''
 ���!��� �8�� ����9�
� ���� ������ �1
� �!������
� 
�"�����!�� !�
���� 6�1�� ��$��.,������
�� !�� ��"�!"������� ���� �.$#���"�!"�,
�����
� %$��,� *==5(� 		*)� 5;',&=
'5
 ����
�"��6�� ��""��
!������"������ <
��!������
� #!��
��.� �����,
�!�������� ������ ���� ��$!
,�������� ��"�!"������
� 1��
�� ���
*===(� 	*)� 	,5
'-
 �����"���� 1�� ���!��� ���� /�$#�
���� �8
� ��� ���
!� ���� ��� ���!� �A,
#����!�� !�� ��$��!#!������ ���$� �����
�1��
����� *==5(� *')� +**','*
';
 <�9��� ��� 3�

.� 0�� ��"��
�� <�� ��� ��
� �����! ����!$�,#
!����,��,
#������� ����,�.���� ���� ���!�� .� ���� ��$!
� ��##
��!
� #	;
� ��	
����� 	%%-(� '+-)� -=',;
'+
 <����0
���
��"������
�2����#-'
�������������� *==5(�'-=)�*-,;
'&
 �
�"��!�� 0�� �.��� 8�
� �#�����"� 0��,��$�"�� 
��#!����� �!� ��,
$!�
� ����� �����
� "�
�.��� "�
.��� %���� *==5(� 	+=-)� ',	-
'%
 0���� ��
� @�$!�
� ��"�!"�������� �������
� �!�!".� ���� ��������
�
�"� ������
.
� �� ����� -������ *==5(� 	*)� *5-,--
5=
 ������ ���� ���"�8��� ���"����� ��� ��
� ��$�"������ �
���$���� !�� ��,
#��!�������
� ��
���!$�� ��� 
���)� ��� ��� ���!� ����.� !�� ������"�!,
"������
�2
���� �� �����
�����
�\*==-(� 		)� ++	,+
5	
 ��.�
��
��� ������.�
� ��
� �.���$��� ���
�#.� �!
� �!�!
������ ���,
��
��� ����� ������ *==-(� '-*)� 5+;,&+
5*
 /�
2��:� /�� ���
�� ����
� <�� �!�!��.� ��� ��� ��
� ������:�$� 
#���� �
��!������� ���!
!�
������ ���� ����!�!
��� �!
� $���������� �!,
�!
������ �����
��� ����� ������ *==5(� '-=)� *''-,5*
����
���
�/
����� ��
�
*� ����������
0�#�
��$���!� ��� 4��!�!"G�
��������!�����!���� �������������F�����
.� ���
���D�� ������!
� K� �
E�
6���!� ��� C��
!"�� �!
� 	-
�!�
� �����D��M6��
	5=&=
� �FA��!�� 0
�
�!

�!� �����
D���!)� H�����]$HN�!�$���
�!$
�������
� ��� 9� ������:
� ��� ())'+
%��
���
� ��� 8� ��� ��
��
� ��� ())'+

Continuar navegando

Materiales relacionados