Neoplasias expo

Vista previa del material en texto

Neoplasias
Neoplasia *Tumor Creciemiento nuevo
Oncología Estudio de los tumores o neoplasia
NEOPLASIA
➢ Masa anormal de tejido
➢ Crecimiento excesivo y descontrolado
➢ Persiste de forma exagerada cuando cesan los estímulos que lo indujeron
➢ Alteración del crecimiento celular desencadenada por una serie de de mutaciones 
adquiridas que afectan a una sola célula y a su progenie clónica
➢ Autonomía: Proliferación excesiva e independiente
Introducción
Componentes de los tumores
Células neoplásicas → parénquima tumoral
Estroma reactivo → tejido conjuntivo +vasos sanguíneos +células varias del sistema inmunitario 
adaptativo nato e innato
● Velocidad de crecimiento
● Velocidad de propagación
Tejido conectivo Desmoplasia
Escaso Células parenquimatosas → 
Estoma colágeno +++
Consistencia blanda y 
carnosa
consistencia petréa 
(escirros)
Tumores benignos
1. Aspecto micro y macroscópico inocente
2. Está localizado
3. No se propaga
4. Susceptible a extirpación quirúrgica
Sufijo -oma-
Tumores de células mesenquimatosas
● fibroma
● condroma
Se clasifican según
● Célula de origen
● Patrón microscópico
● Arquitecturamacroscópica
Gastrulación
Formación de las 3 capas embrionarias
1. Endodermo
2. Mesodermo (intraembrionario)→ 
mesénquima
3. Endodermo
Histogénesis
Papiloma Proyecciones digitales o verrugosas desde la superficie. 
Microscópicas o macroscópicas
Cistoadenoma Forman grandes masas quísticas
Pólipo Proyección macroscópica visible sobre la superficie de la mucosa y se proyecta
Tumores malignos
Cáncer → cangrejo → puede adherirse de forma obstinada a la zona donde se asientan
● Pueden invadir y destruir estructuras adyacentes
● Pueden propagarse a sitios remotos → metástasis → muerte
Quimioterapia o radioterapia
Nomenclatura similar al benigno
Derivados del mesénquima sólido → sarcomas -sar- (carnoso)
*Tumores indiferenciados
Leucemias (sangre blanca) Derivados se células formadoras de sangre
Linfoma Tumores de los linfocitos o de sus precursores
Carcinomas Neoplasia maligna que proviene de cualquiera de las 3 capas 
germinales
Subclasificación
❏ Carcinoma epidermoide (de las células escamosas) si es 
escamoso estratificado
❏ Adenocarcinoma si tiene un patrón glandular
Tumores mixtos
Componentes epiteliales dispersos
Todos los elementos se originan de un solo clon que tiene la capacidad de producir tanto células 
epiteliales como mioepiteliales
***Denominación preferida: adenoma pleomorfo 
Teratomas → células germinales totipotencial
Hamartomas Masas desorganizadas, benignas de células propias del lugar afectado
Coristoma Resto heterotópico de células
Características de las neoplasias
Benigno
Morfología 
No siempre
puede clasificarse
No es nada
Es canceroso
Diferenciación Anaplasia
Velocidad de 
crecimiento
Invasión local Metástasis
Diferenciación y anaplasia
Morfológica
Funcionalmente
Anaplasia
Células 
parenquimatosas 
normales
Células 
parenquimatosas 
neoplásicas
Lipoma Normal
Mitosis
Gama variada de diferenciación 
celular parenquimatosa
Alteraciones morfológicas
Neoplasias malignas
Adenocarcinomas 
de tiroides
Folículos de aspecto 
normal
Carcinomas 
epidermoides
Cel. epitelio escamoso
Tumores de poca o nula 
diferenciación
Poco 
diferenciadas
Anaplásicas Malignidad
Formar hacia 
atrás
Cáncer
Inversión de la diferenciación
de células sanas
Diferenciación incompleta
de células no maduras
Variación en el tamaño y forma
Células no uniformes
Pleomorfismo
Núcleos muy grandes
Citoplasma (1:1)
Núcleo irregular e hipercromático
Morfología nuclear 
anómala
Gran actividad proliferativa de las células 
parenquimatosas
Figuras mitóticas atípicas y grotescas
Husos tripolares, tetrapolares o multipolares
Mitosis
Orientación de las células anaplásicas
Las láminas o grandes masas de células 
tumorales ->anárquica y desorganizada
Otros cambios
Aporte sanguíneo 
Necrosis isquémica
Pérdida de la 
polaridad
Célula 
transformada
Diferenciación
Capacidades funcionales 
de célula normal
Funciones nuevas 
e imprevistasTumores 
anaplásicos
?
Actividad 
funcional 
especializada
DIFERENCIACIÓN
Metaplasia y 
displasia
Sustitución de un tipo de 
célula por otra 
Crecimiento desordenado
Epitelios 
Constelación de 
alteraciones
Daño, 
reparación y 
regeneración 
del tejido
Pleomorfismo 
Grandes núcleos
Epitelio escamoso 
pierde maduración
Metaplasia y displasia
Afecta a todo el espesor del epitelio
Neoplasia preinvasiva 
o carcinoma in situ
Afecta membrana basal
Si No
Tumor invasivo 
o infiltrante
Alteraciones 
displásicas
Carcinoma
invasivo
Precede
al
cáncer
No
siempreevoluciona
Puede
revertir
Persistir antes
de infiltrar
No todo epitelio
metastásico es
displásico
Metaplasia y displasia
Carcinoma in situ Fracaso de diferenciación normal
Invasión local
● Invasión
● Infiltración
● Destrucción progresivas
Tumores benignos
● Forma de masas expansivas y cohesionadas
● Lugar de origen
● Carecen de capacidades antes mencionadas
● Crecen y se expanden con lentitud
Cápsula
● Matriz extracelular
● No impide el crecimiento 
tumoral
● Identificación, palpación, 
desplazamiento y 
extirpación
Fibroadenoma de 
mama
Imagen microscópica
del fibroadenoma de
mama
Tumor maligno
● Mal delimitado del tejido 
sano circundante
● A veces hay cápsula
Capacidad de invasión
● No respetan límites 
anatómicos normales
● Dificulta o imposibilita su 
resección quirúrgica
Metástasis
Propagación a sitios alejados
Lo benigno no hace metástasis
Falta de 
diferenciación
Invasión local 
agresiva
Crecimiento 
rápido y tamaño 
voluminoso
Reduce 
posibilidad de 
curación
Bloquear 
metástasis
Vías de propagación
Siembradirecta de 
cavidadeso
superficies corporales
Cuando una neoplasia 
maligna penetra en un 
“campo abierto” natural 
sin barreras físicas
Diseminaciónlinfática
Transporte por vasos linfáticos
Cáncer de mama
Diseminació
n 
hematógenaSarcoma, a veces 
carcinoma
IM
P
A
C
T
O
G
L
O
B
A
L
D
E
L
O
S
T
U
M
O
R
E
S
M
A
L
IG
N
O
S
Casos nuevos calculados: HOMBRES
● Próstata
● Pulmón y bronquiolos
● Colon y recto
● Vejiga
● Melanoma en piel
● Riñón y pelvis renal
● Linfoma de NO Hodgking
● Cavidad oral y faringe
● Leucemia
● Páncreas
Casos nuevos calculados: MUJERES
● Mama
● Pulmón y bronquiolos
● Colón y recto
● Cuerpo uterino
● Tiroides
● Melanoma en piel
● Linfoma de NO Hodgking
● Riñón y pelvis renal
● Páncreas
● Leucemia
Fallecimientos: HOMBRES
● Pulmón y bronquiolos
● Próstata
● Colón y recto
● Páncreas
● Hígado y vías biliares
● Leucemia
● Estómago
● Vejiga urinaria
● Linfoma de NO Hodgking
● Cerebro y otros de SN
Fallecimientos : MUJERES
● Pulmón y bronquiolos
● Mama
● Colón y recto
● Páncreas
● Ovario
● Cuerpo uterino
● Hígado y vías biliares
● Leucemia
● Linfoma de NO Hodgking
● Cerebro y otros de SN
IM
P
A
C
T
O
G
L
O
B
A
L
D
E
L
O
S
T
U
M
O
R
E
S
M
A
L
IG
N
O
S
Impacto global de los tumores malignos
● En hombres mexicanos: LEUCEMIAS
● En mujeres Mexicanas: MAMA
(Globocan, 2018)
Tumores malignos en México
● Entre enero y agosto de 2020 se registraron 
683 823 defunciones, de las cuales 9% se 
deben a tumores malignos (60,421)
● En 2019 se registraron 88 683 defunciones
por tumores malignos, que representan 12%
de las defunciones totales.
r tumores malignos, que representan 12% de las defunciones totales.
Factores medioambientales
● Microorganismos infecciosos
● Tabaquismo
● Consumo de alcohol
● Dieta
● Antecedentes reproductivos
● Carcinógenos medioambientales
Edad
● Carcinomas en >50 años
● Tumores malignos principal causa de muerte es MUJERES de 40-79 años y en HOMBRES de 60-79 
años
● Leucemias y neoplasias específicas del SNC= 60% de muertes infantiles
● Neoplasias infantiles:
○ Tumores de células azules redondas pequeñas
■ Neuroblastoma
■ Tumor de Wils
■ Retinoblastoma■ Leucemia linfoblástica aguda
■ Rabdomiosarcoma
Afecciones predisponentes
Trastornos inflamatorioscrónicos
● Los tumores que surgende este proceso son 
principalmente los CARCINOMAS, MESOTELIOMAS, 
algunos LINFOMAS
● Este tipo tiene una proliferación compensatoria de 
células que sirven para reparar el daño
● Puede aumentar la reserva de células madres tisulares 
importantes para la TRANSFORMACIÓN
● Células inmunitarias produce ERO→ Daño al ADN
● Mediadores inflamatorios → Promueven la 
supervivencia celular <Incluso frente al daño 
genómico>
Afecciones predisponentes
Lesiones precursoras
● Son cambios morfológicos localizados que 
identifican un campo de epitelio con un ALTO riesgo 
para la transformación maligna.
● Displasia
● Metaplasia
● Hiperplasia
Afecciones predisponentes
Inmunodeficiencia y tumoresmalignos
- Deficiencia en linfocitos T→ ALTO riesgo de tumores 
MALIGNOS
- Principalmente por virus oncógenos
Causando:
● Linfomas
● Carcinomas
● Sarcomas
● Seudosarcomatosas
Predisposición genética e interacciones entre factores
medioambientales y hereditarias
● Los tumores malignos son un rasgo hereditario ya que las mutaciones se realizan en la línea germinal en un 
GEN SUPRESOR DE TUMORES
● F.medioambientes o afecciones predisponentes → TUMORES MALIGNOS
● F.NO GENÉTICOS pueden condicionar el desarrollo de los TUMORES
● Riesgo en cáncer de mama
○ Es mayor en mujeres que heredan una copia mutada de BRCA1 ó 2
● F.GENÉTICOS:
● Alteran la posibilidad de tumores inducidos por carcinogenos ambientales por el poliformismo
<Variación genética> de ciertas enzimas <CITOCROMO P450>
● Poliformismo en uno de los genes de CITOCROMO P450 → SUSCEPTIBILIDAD de CÁNCER de 
PULMÓN x TABACO
DAÑO GENÉTICO NO LETAL SE ENCUENTRA EN EL <3 DE
LA CARCINOGENIA
Daño inicial/mutación es causado por:
● Espontáneos ó aleatorio<<MALA SUERTE>>
● Heredado
● Medios ambientales por:
○ Intermediarios exógenos <VIRUS, 
QUÍMICOS>
○ Intermediarios endógenos daño al ADN
FORMACIÓN TUMORAL
Un tumor se forma por la expansión clonal de UNA célula 
precursora que ha sufrió DAÑO GENÉTICO → TUMORES 
CLONARES
Alteraciones del ADN son HEREDADO a TODAS las células
hija→ TODAS las células tumorales comparten la mutación
inicial
1. Proncogenes
2. Genes supresores de tumores
3. Genes que regulan la apoptosis
4. Genes responsables de la reparación del ADN
GENES SUPRESORES DE TUMORES
DISMINUCIÓN en muerte celular y un AUMENTO en la 
supervivencia
Ganancia de función —> Suprimen la apoptosis 
Pérdida de la función —>Disminuye la muerte celular
CUATRO CLASE DE GENES
GENES SUPRESORES DE TUMORES
● AMBOS alelos deben DAÑARSE para →
TRANSFORMACIÓN
● Se comportan de forma RECESIVA
● Haploinsuficiencia:
○ Pérdida de UN SOLO ALELO → Disminuye la 
cantidad proteína codificada para poder 
frenar la proliferación y supervivencia celular
● PARA LA FUNCIÓN CORRECTA Y NORMAL DEL 
GEN SE NECESITA DOS DOSIS
CUATRO CLASE DE GENES
CUATRO CLASE DE GENES
GENES QUE REPARANADN
● Mutación con pérdida de función
● Afectan la reparación de ADN
● Contribuyen indirectamente a la carcinogénica
Resultado neto: Células adquieren mutaciones —> FENOTIPO 
MUTADOR caracterizado por una INESTABILIDAD GENÉTICA
● Mutaciones nos dan las características 
distintivas de los tumores
○ Crecimiento
○ Invasividad local
○ Metastasis
○ Se debe por el cambio de expresión 
y función de genes → FENOTIPO 
MALIGNO
CARCINOGENIA= ACUMULACIÓN DE MUTACIONES COMPLEMENTARIAS DE FORMA 
ESCALONADA
● Mutaciones CONDUCTORAS
○ Dan características distintivas de los tumores malignos
○ Las células iniciadoras la necesitan para su desarrollo
● Mutaciones INICIADORAS
○ Se mantienen en todas las mutaciones posteriores
○ En leucemia linfoblástica aguda infantil se puede encontrar 
mutaciones iniciadoras hasta una década antes del 
diágnostico
CARCINOGENIA= ACUMULACIÓN DE MUTACIONES COMPLEMENTARIAS DE FORMA
ESCALONADA
● NO existe un tiempo definido, pero parece ser 
prolongado
● Células madre tumorales= Persistencia de células 
iniciadoras
○ Tienen una vida prolongada
○ Capacidad autorenovadora
CARCINOGENIA= ACUMULACIÓN DE MUTACIONES COMPLEMENTARIAS DE FORMA 
ESCALONADA
● Mutación de genes con pérdida de la función que mantienen 
su integridad genómica=PASO TEMPRANO A LA 
MALIGNIDAD <Principalmente en tumores sólidos>
○ Mutaciones —> INESTABILIDAD GENÓMICA
○ Tienen ALTA probabilidad de tener mutaciones 
conductoras
○ Producen mutaciones PASAJERAS <NO tiene 
consecuencias FENOTÍPICAS>
● Las mutaciones en otros genes provocan la evasión del S. 
Inmune
CARCINOGENIA= ACUMULACIÓN DE MUTACIONES COMPLEMENTARIAS DE FORMA 
ESCALONADA
SUPERVIVENCIA DEL MÁS CAPACITADO / SELECCIÓN DARWINIANA
● Células tumorales TODAS son genéticamente identicas, son 
descendencia de UNA sola célula transformada
● Tumor de tamaño de 1g = 10 a la 9 células han pasado apróx 30 
duplicaciones celulares
● En el proceso de expansión las células tumores adquieren 
mutaciones adicionales al azar —> EVOLUCIÓN del tumor
● Tumores malignos son de origen clonal, pero cuando son 
clínicamente evidentes sus células son heterogéneas 
genéticamente
SUPERVIVENCIA DEL MÁS CAPACITADO / SELECCIÓN DARWINIANA
● Los diversos subclases tumores COMPITEN por los nutrientes y 
nichos microambientales
○ Los más APTOS <<GANAN>> y DOMINAN la masa tumoral
● Progresión tumoral —> TENDENCIA NOCIVA a volverse más 
AGRESIVOS
Dos tipos de mutaciones
1. Mutaciones que están presentes en todas los sitios
tumores las cuales también estaban presentes en la
transformación de la célula fundadora
2. Mutaciones exclusivas en los subconjutos de sitios
tumorales, se adquieren después de la transformación
durante el crecimiento y la diseminación
SELECCIÓN DE CÉLULAS MÁS CAPACITADAS
EXPLICA:
● La evolución natural de los tumores malignos
● El comportamiento después del tratamiento
● Sí después del tratamiento reaparecen, estas se vuelven resistentes a esta terapéutica
MUTACIONES DE ADN + ABERRACIONES EPIGENÉTICAS —> Propiedades malignas de las células 
tumorales
Modificaciones epigenéticas
● Metilación del ADN —> Tiende a SILENCIAR la expresión genética
● Modificación en Histonas
■ Empacan ADN en cromatina
■ Potencian o inhiben la expresión genética
● Metilación ABERRANTE del ADN
● Modificaciones en HISTONAS
● Explican los CAMBIOS ESPECÍFICOS en tumores
● Pueden ser reversibles mediante fármacos que inhiben los factores modificables del 
ADN ó HISTONAS
CARACTERÍSTICAS CELULARES Y MOLECULARES
DISTINTIVAS DE LOS TUMORES MALIGNOS
● La forma más manejable de pensar en la biología del
cáncer es considerar las propiedades biológicas
comunes que se confieren a las células tumorales por
sus diversas alteraciones genéticas y epigenómicas.
● Todos los tumores malignos presentan 8 cambios
fundamentales en la fisiología celular, que se
consideran las características distintivas de los
tumores malignos.
Autosuficiencia respectoa 
las señales decrecimiento
● Proliferar sin estímulos 
externos.
● Activación de 
oncogenes.
Metabolismo celular
alterado.
● Cambio metabólico hacia 
la glucólisis anaeróbica 
‘’Efecto Warburg’’.
● Síntesis de orgánulos para 
crecimiento celular rápido.
Insensibilidad alas señales inhibidoras 
decrecimiento
● No responden a moléculas
que inhiben la proliferación
celular.
● Inactivación de genes 
supresores de tumores que 
codifican componentes de 
vías inhibidoras del 
crecimiento.
Evasión delaApoptosis
● Resistentes a la muerte 
celular programada.
1
2
3
4
Potencial replicativo ilimitado
● Capacidad proliferativa
ilimitada.
● Evitan la senescencia
celular y la catástrofe
mitótica.
Capacidadpara invadir y
metastatizar
● Metástasis tumorales.
● Interacción de procesos 
intrínsecos a las células
tumorales.
● Señales iniciadas por el
ambiente tisular
Capacidadparaeludir la respuesta 
inflamatoriadelhuésped
● Sistema inmune puede 
eliminar célulascon 
antígenos anormales.
● Presentan alteraciones.
5 7
8
AngiogeniaSostenida
● No pueden crecer sin 
suministro vascular.
● Inducen angiogenia. 6
La adquisición de las alteraciones genéticas
y epigenéticas que le dotan de estas
características puede acelerarse por:
● Inflamación promotora del cáncer.
● Inestabilidad genómica.
Son características capacitadoras.
● Transformación celular.
● Progresión tumoral.
PROTOONCOGENES
Gen normal que
interviene en la
proliferación celular.
Gen celular encargado
de codificar proteínas
que intervienen en
distintas funciones
celulares de la célula.
Factores de crecimiento.
Receptores de F.Crecimiento.
Transductores de señales. 
F,Transcripción.
Componentes del ciclo 
celular.
CODIFICAN
ONCOGENES
Versiones mutadas o
sobreexpresadas de
genes celulares
normales.
Genes mutados que
causan un crecimiento
celular excesivo.
Tienen una función
estimuladora sobre el
crecimiento celular.
Constitutivamente 
activas y resistentes al 
control por señales 
externas.
ONCOPROTEINAS
CODIFICAN
Funcion 
NORMAL
Acción 
EXCESIVA
NO hay 
estímulo.
NO hay 
estímulo.
Transmisión al núcleo 
a través del citosol, 2°
mensajeros o por una 
cascada de 
moléculas 
transductoras.
Unión de factor de 
crecimiento a su 
receptor específico.
Entrada y progresión 
de la célula en el ciclo 
celular.
División celular.
1
2
Activación del 
receptor F. 
crecimiento. 
Activación de 
proteínas 
citoplasmáticas 
transductoras de 
señales.
53
4
Activación de factores 
de transcripción y 
alteraciones 
epigenéticas.
Inicia transcripción del
ADN.
SEÑALIZACIÓN INDUCIDA POR EL FACTOR DE CRECIMIENTO
FISIOLÓGICO:
Normal Patologico
Sintetizados por
un tipo de célula 
y actúan sobre 
una célula 
vecina.
PARACRINA
Sintetizan el 
mismo factor de 
crecimiento al 
que responden.
BUCLE 
AUTONÓMICO
GLIOBLASTOMAS
● F.C → PDGF
● R → PDGFR
SARCOMAS
● F.C → TGF-alfa
● R → EGFR
FACTORES DE CRECIMIENTO
Receptores 
Tirosina Cinasas
Receptor se activa mediante la unión de un F.crecimiento 
específico
Cambio rápido en la conformación del receptor a un estado 
dimérico activo.
Receptor autofosforila los residuos de tirosina en su cola 
intracelular.
● Dominio de unión al
F. crecimiento 
extracelular.
● Dominio 
citoplasmático de 
tipo tirosina cinasa.
Residuos modificados sirven de sitios para el reclutamiento de 
otras moléculas de señalización
Estimula RAS y 2 ‘’brazos’’ de señalización principales, la cascada de 
la MAPK y la vía PI3K/ AKT.
Actividad tirosina cinasa constitutiva 
independiente del factor de crecimiento.
RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO
El receptor tirosina cinasa se activa de
manera constitutiva en los tumores
mediante múltiples mecanismos:
● Mutaciones puntuales.
● Reordenamientos de genes.
● Amplificaciones de genes.
Oncogenes, modo de 
activación y tumores 
desarrollados.
ERBB1 codifica EGFR
● Mutaciones puntuales de
ERBB1.
● Activación constitutiva,
ERBB2 codifica HER2
ALK
● Receptor T-C produce una
forma constitutivamente activa.
● Reordenamiento genético.
● Proteína quimérica: EML4-ALK.
● ERBB2 es amplificado.
● Sobreexpresión del receptor HER2 y la 
actividad constitutiva de la T-C.
Ejemplos con importancia clínica
COMPONENTES DISTALES DE LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN 
DEL RECEPTOR TIROSINA CINASA.
RAS
Miembros de una familia de proteínas G pequeñas asociadas a la membrana que se unen a GTP y GDP
● GTP: Estado de transmisión de señal excitado.
● GDP:Estado inactivo .
15-20% de todos los tumores tienen mutaciones en RAS.
● Adenocarcinomas pancreáticos 90%.
● Cánceres de colon, endometrio y tiroides 50%.
● Adenocarcinomas de pulmón y leucemias 
mieloides 30%.
Tipo más comúnde anomalía que involucra protooncogenes.
RAS cambia entre 2 estados.
HRAS, KRAS y 
NRAS.
Se ha intentado 
desarrollar fármacos 
que inhiban RAS
CASCADAS 
MAPK y 
PI3K/AKT
Serie de cinasas distales a RAS, mutadas en las células tumorales.
MutacionesdeBRAF
Mutacionesenlascinasas 
de lafamiliaPI3K
● Miembro de la familia RAF
de proteína cinasas de
serina/treonina.
● Leucemias de 
peludas 100%.
● Melanomas 60%.
células
● Carcinomas de mama 30%.
(mutaciones con ganancia
de función de pi3k).
● PI3K está
‘’DESENFRENADA’’ por
mutaciones con pérdida de
función de su regulador
negativo (PTEN).
TIROSINA CINASA NO RECEPTORAS.
Localizadas en el citoplasma o en el núcleo.
Mutaciones toman forma de translocaciones o reordenamientos 
cromosómicos que crean genes de fusión que codifican tirosina 
cinasas constitutivamente activas.
Oncoproteínas activan las mismas vías de señalización que los 
receptores tirosina cinasas.
GenABL enlaLMC
Tirosina cinasano 
receptoraJAK2
ABL
● Gen resultante codifica proteína 
BCR- ABL quimérica.
● Leucemia mieloide 
crónica.
● Subconjunto de
Leucemias 
linfoblásticas agudas.
● Se transloca del 
C9-C22.
● Se fusiona con el gen 
BCR.
● BCR promueve la 
autoasociación BCR-ABL.
● Actividad tirosina cinasa de 
ABL.
● TX de LMC: 
Inhibidores de la 
cinasa BCR-ABL
Tirosina cinasa no receptora JAK2.
Se activan mediante 
mutaciones puntuales.
Anulan la función de los 
dominios 
autorreguladores 
negativos.
JAK/STAT altera la expresión 
de genes diana que se unen a 
factores de transcripción 
STAT
Neoplasias mieloides se 
relacionan con 
mutaciones puntuales 
activadoras en JAK2.
Células tumorales de su 
dependencia normal de 
F .Crecimiento 
hematopoyéticos
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
● La finalización de las vías de señalización mitógenas desreguladas es la estimulación inadecuada y continua 
de los factores de transcripción nuclear que impulsan los genes promotores del crecimiento.
● A este grupo pertenecen los productos de los protooncogenes MYC, MYB, JUN, FOS y REL.
MYC
Pertenece a los genes de respuesta temprana inmediata.
MYC activa la expresión de genes que están involucrados en el crecimiento 
celular.
MYC potencia la expresión de telomerasa.
MYC colabora para reprogramar células somáticas en células madre 
pluripotenciales.
● Es uno de los factores que
participa en la capacidad
de replicación sin fin de la
células tumorales
Genesqueestán 
involucradosenel 
crecimientocelular.
Potencia laexpresión de 
telomerasa.
Célulasmadre 
pluripotenciales.
● Ciclina D: Progresión del 
ciclo celular.
● Potencia la expresión de 
genes de ARNr y su
procesamiento: Síntesis 
de proteínas.
● Expresión 
conduce
génica que 
a la
reprogramación
metabolica y al efecto 
Warburg.
● Regulador
transcripcional maestro 
del crecimiento celular.
● Contribuye a la
pluripotencialidad de las 
células tumorales.
● Inmortalidad del tumor 
maligno.
CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS.
Progresión de las 
células a través del ciclo 
celular.
Cinasas dependientes 
de ciclinas(CDK).
Complejos CDK-ciclina 
fosforilan proteínas 
diana.
Células avanzan en el 
ciclo celular.
Ciclinas despiertan las 
CDK. Inhibidores de 
CDK silencian a las 
CDK.
Los inhibidores, son 
inhibidos por las vías 
de señalización 
mitogena,
Defectos en el punto de 
control G1/S son más 
importantes en los 
tumores.
● Genes supresores de tumores:
○ Genes que codifican
inhibidores de CDK,
inhiben los 
ciclina D/
○ Genes que 
complejos 
CDK.
● Frecuentemente están
mutados o silenciados por la 
neoplasia maligna.
● 3 genes de ciclina D: D1, D2 y
D3. Funcionalmente
intercambiables.
● Desregulados por
mutaciones adquiridas en los 
tumores malignos.
● Los inhibidores CDK4 son
eficaces para el TX de
cánceres de mama 
avanzados.
Mutacionescongananciadefunción 
engenesdeciclinaD yCDK4
Mutacionesconpérdidadefunción 
engenesqueinhiben laprogresión 
G1/S
Genes supresores de tumores:
- Produtos
- Posibles mecanismos - Pérdida de su función - Crecimiento desregulado de las células
● Definición
○ “Proteína o gen quese asocia a la supresión de cualquiera de las diversas 
características de cáncer”
● Actuación de los genes:
○ Mutación con más asiduidad en el cáncer
○ A través de mecanismos moleculares de relevancia patogénica
RB-GOBERNADORA DE LA PROLIFERACIÓN
Regulador negativo - Transicióndel ciclo celular G/S
Sufre inactivación directa o indirecta 
en mayoría de los cánceres humanos
- Están en una estado Hipofosforilado activo - células 
quiescentes
- Estado hiperfosforilado inactivo en - la Transicióndel 
ciclo celular
Función de de RB se altera de dos 
formas
- Mutaciones con pérdida de la función de los dos 
alelos RB
- Desplazamiento del estado hipofosfolirizado 
activo >Hiperfosfolirizado inactivo
- Mutaciones de la función que regulan -
CDK/ciclina D
- Mutaciones con pérdida de función de 
actividad de lo inhibidores CDK
RB-GOBERNADORA DE LA PROLIFERACIÓN
RB-GOBERNADORA DE LA PROLIFERACIÓN
RB-GOBERNADORA DE LA PROLIFERACIÓN
- RB - Cuando se encuentra hipofosforilada hay efectos antiproliferativos al unirse 
e inhibir los factores de transcripción E2F
- La señalización normal de los factores de crecimiento determina una 
hiperfosforilación e inactivación de la RB - Fomentando la progresión celular
Oncoproteinas 
viricas que se unen 
e inhiben la RB
Pérdida de lo 
inhibidores de la 
cinasa dependiente 
de la ciclina
Amplificaciones de 
los genes de CDK4 
y la ciclina D
Mutaciones con 
pérdida de la 
funcion que 
afectan a RB
Efecto antiproliferativo de la RB se anula en los cánceres por los mecanismo siguientes
TP53 -GUARDIÁN DEL GENOMA
Gen supresor de tumores que regula
- Propagación del ciclo celular
- Reparación del ADN
- Senescencia celular
- Apoptosis
Gen que más veces 
muta en los cánceres 
humanos
Ocurren con más frecuencia en casi 
todos los tipos de cáncer:
- Pulmón
- Colón
- Mama
TP53 -GUARDIÁN DEL GENOMA
1
-P53 es el vigilante 
fundamental del estrés 
celular y puede 
activarse por:
-Anoxia
-Señalizacion 
inapropiada de 
oncoproteinas
-Daño del ADN
2
El daño del ADN es 
detectado por 
complejos que 
contiene cinasas de la 
familia ATM Y ATR
-Fosforilando la p53 
liberándola de los 
inhibidores como la 
MDM2
3
Si el daño del ADN no 
se repara la p53 induce 
sucesos que 
determinan la 
senescencia o 
apoptosis celulares
5
Al igual que la RB la 
p53se inactiva por 
oncoproteins víricas
4
La mayoría de los 
cánceres humanos 
muestran mutaciones 
bialelicas con pérdida 
de la función de TP53
TP53 -GUARDIÁN DEL GENOMA
APC -GUARDIÁN DE LA NEOPLASIA DE COLON
Actúa bajo las vías señalizadoras promotoras del 
crecimiento
Poliposis adenomatosa familiar
Trastorno autosómico 
dominante
Sujetosnacidos con un 
alelo mutante presentan 
miles de pólipos en el 
colon
APC -GUARDIÁN DE LA NEOPLASIA DE COLON
Cadherina E
Mutaciones en línea 
germinal con pérdida 
de la función del gen 
de la cadherina E 
asociada a carcinoma 
gástrico familiar de 
herencia autosómica 
dominante
CDKN2A
Codifica dos proteínas 
supresoras de 
tumores: p16/INK4a 
Inhibidor de la cinasa 
dependiente de 
ciclinas que aumentan 
la función de la RB Y 
ARF
TGF-B
Inhibidor potente de la
proliferación celular de
los tejidos normales
Mutaciones con 
pérdida de la función 
que afectan a los 
receptores de TGF-B ( 
Colon, estómago y 
endometrio
NF1
Codifica la 
neurofibromina 1, una 
GTPasa que actúa 
como regulador 
negativo de RAS
PTEN
Codifica una fosfatasa 
lipídica, un regulador 
negativo importante de 
la señalización 
P13/AKT
Mutaciones germinales 
asociadas al síndrome 
de Cowden
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOSGENES SUPRESORESDE TUMORES
NF2
Codifica la 
neurofibromina 2 una 
proteína citoesquelética 
que interviene en la 
inhibición por contacto
WT1
Codifica un factor de 
transcripción requerido 
para el desarrollo normal 
de los tejidos 
urogenitales
PCTH1
Codifica un receptor de 
membran que es un 
regulador negativo de la 
vía de señalización de 
Hedgehog
VHL
Codifica componente de 
de una ubicuitina ligasa, 
responsable de la 
degradación de los 
factores inducidos por 
hipoxia, factores de 
transcripción que alteran 
la expresión génica en 
respuesta a la hipoxia
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOSGENES SUPRESORESDE TUMORES
ALTERACIONES METABÓLICASPROMOTORASDEL CRECIMIENTO:EFECTO WARBURG
Células cancerosas presentan una 
forma característica del 
metabolismo celular
Presencia de un aporte suficiente de 
oxígeno, que se caracteriza por una 
elevada captación de glucosa
Transformación de la 
glucosa en lactosa por la 
vía glucolítica
ALTERACIONES METABÓLICASPROMOTORAS DELCRECIMIENTO:EFECTO WARBURG
Acumulación de células neoplásicas podría deberse no solo a la activación de oncogenes promotores
de crecimiento o a la inactivación de genes supresores de tumores y supresores del crecimiento, sino
también a mutaciones en los genes que regulan la apoptosis
Apoptosis → respuesta protectora ante estados patológicos que pueden contribuir a la aparición de
neoplasias malignas si la célula fuera viable
Se puede inducir la muerte con daño genómico → apoptosis
● Daño del ADN
● Desregulación de oncoproteinas más potentes: MYC
● Anoikis: Pérdida de la adhesión a la membrana basal
Vías bioquímicas que llevan a la apoptosis
Vía extrínseca Vía intrínseca
***Mitocondrial
Receptor letal CD96/Fas Daño al DNA
Se deshabilita con más frecuencia en el
cáncer
Desencadenada por estímulos de retirada
de los factores de superviviencia, el estrés
y la lesión.
Membrana mitocondrial externa → 
liberación de moléculas (ej. citocromo c) → 
apoptosis
Integridad de membrana mitocondrial → pro apoptosis (BAX y BAK) → aumentan permeabilidad y 
antiapoptosis → familia BC12, BCL-XL y MCL1
Proteínas exclusivas de BH3: BAD, BID y PUMA → detectan estímulos inductores de la muerte →
fomentan apoptosis por lo que neutraliza a los antiapoptóticas → BCL2 y MCL1
BH3 +++→ desborda a la barrera anti apoptosis → poros en la membrana mitocondrial
¿Que pasa? citocromo c → citosol → se une a APAF1 → activa caspasa 9 → activa caspasas 
subsiguientes como caspasa 3 que es una caspasa ejecutiva que escinde el ADN → muerte celular
BCL2
Participa en la protección de las células linfoides malignas ante apoptosis
85%de los linfomas foliculares de los linfocitos B tienen una translocación de 14q32que es el sitio 
encargado de los genes de la cadena pesada de inmunoglobulina IgH esto causa una 
sobreexpresión de BCL2 → protección a linfocitos B transformados
Quimioterapiayradioterapia → inducen la apoptosis por vía intrínseca ,se cree que la protección 
con BCL2 confiere resistencia al tratamiento
p53→ induce apoptosis a células incapaces de de reparar el daño a ADN. Su interacción está 
mediadapor la activación transcripcional de BAX y PUMA