Carcinogênese e Incidência do Câncer

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CARCINOGENESIS
Anatomia Patologica
INCIDENCIA:
La incidencia del cáncer varía según la edad, la raza, los factores geográficos, y las características genéticas.
Las principales causas de muerte durante varias décadas, han cambiado las tasas de mortalidad de muchas formas de neoplasias malignas. 
Aumento significativo en la tasa de mortalidad global por cáncer entre hombres que fue atribuido, en gran medida, al cáncer de pulmón, pero que finalmente empezó a caer, y el de próstata a aumentar
La tasa de mortalidad global en las mujeres ha disminuido ligeramente, principalmente por una reducción de las tasas de mortalidad por cánceres de cuello del útero.
Y aumento de cánceres de mama, pulmón, ovarios
El llamativo ascenso de la tasa de cáncer de pulmón entre las mujeres por el aumento de hábito del tabaquismo
La reducción de la tasa de mortalidad por cáncer de cuello del útero está directamente relacionada con el uso generalizado de los estudios de citología para la detección precoz de este tumor y de sus lesiones precursoras
EDAD:
En general, la frecuencia de cáncer aumenta con la edad. La mortalidad por cáncer se produce con mayor frecuencia entre los 55 y los 75 años de edad; la tasa disminuye después de los 75 años. 
El aumento de la incidencia con la edad puede explicarse por la acumulación de mutaciones somáticas asociadas a la aparición de neoplasias malignas
La reducción de la inmunidad que acompaña al envejecimiento también podría ser un factor.
El cáncer causa poco más del 10% de todas las muertes en niños menores de 15 años.
 Los principales cánceres mortales en niños son la leucemia, los tumores del sistema nervioso central, los linfomas, los sarcomas de tejidos blandos
y los sarcomas óseos
HERENCIA:
En la actualidad, las pruebas indican que no solo existen influencias ambientales sino también una predisposición hereditaria para desarrollar muchos tipos de cáncer, incluidos los más comunes.
BASES MOLECULARES DEL CANCER
· El daño genético no letal (mutación) es el núcleo de la carcinogénesis
· Un tumor esta formado por la expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido el daño genético (monoclonales)
· La carcinogénesis es un proceso de pasos sucesivos a nivel fenotípico y genético
· Progresión tumoral: a nivel molecular es el resultado de acumulación de lesiones genéticas
· El tumor se forma por la expansión clonal de una sola célula progenitora que ha sufrido lesión genética
· Los tumores son Monoclonales
CLASES DE GENES REGULADORES NORMALES:
Oncogénesis: Mecanismo por el cual las células normales se transforman en cancerosas
· Protooncogenes: promotores del crecimiento
· Oncogenes: favorecen la proliferación celular no regulada
· Genes supresores de la inhibición del crecimiento tumoral: (P53)
· Genes que regulan la muerte celular programada :(apoptosis)
· Genes implicados en la reparación del ADN 
ONCOGENES:
Son genes promotores del crecimiento de la célula cancerosa
· Derivan de proto-oncogenes ► regulan crecimiento y diferenciación
· Oncogenes RAS: 
· Es dominante
· 90% se encuentran en carcinomas pancreáticos, colangiocarcinomas
· 50% en cáncer de colón, endometrio y tiroides
· 30% en cáncer pulmonar y leucemia mieloide
 actua en el ciclo celular en G1 a S
· Oncogen MYC:
· Se expresa en todas las células 
· Se encuentra en linfoma de burkitt, 
· También puede presentarse en mama, colon y pulmón cuando está amplificado
CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA:
· Son sobreexpresados en muchos canceres, incluyen los que afectan la mama, cabeza y cuello e hígado. También linfomas de células de manto
GENE ONCOSUPRESORES:
· Genes que regulan el crecimiento celular 
· Se denominan “genes cancerígenos recesivos”
· Sólo son funcionalmente inactivos cuando ambas copias del gen se han alterado
· EL P53: ejerce efectos inhibidores en el del crecimiento.
P53: 
es el guardian del genoma(guardian contra la formación del cáncer)
· Está localizado en el cromosoma 17 y es el blanco más habitual de la alteración genética en los tumores humanos. 
· 50% presentan mutaciones en este gen, en el dominio de la unión del DNA.
· Puede ocurrir en cualquier tipo de cáncer, incluyendo pulmón, colon y mama. 
LAS ACTIVIDADES MAS IMPORTANTES SON LA DETENCION DEL CICLO CELULAR E INICIACION DE LA APOPTOSIS EN RESPUESTA AL DAÑO”
· EN RESUMEN LA PROTEÍNA P53 AYUDA a la reparación del DNA
GENES REGULADORES DE APOPTOSIS:
· Aumento de la expresión de proteínas protectoras contra la apoptosis hacen que las células dañadas puedan sobrevivir más y acumulen mutaciones genéticas
· Ejemplo: linfoma folicular
LA CARCINOGENESIS DEPENDE DE MULTIPLES PASOS:
· Un solo carcinógeno no puede transformar las células in vitro
· Casi todos los tumores analizados muestran múltiples alteraciones genéticas que incluye activación de oncogenes y pérdida de dos o más genes oncosupresores.
DESARROLLO DE LA ANGIOGENESIS:
· Los tumores estimulan el crecimiento de los vasos sanguíneos: “Angiogénesis” que es esencial para suministrar nutrientes al tumor
· Puede darse por reclutamiento de precursores de células endoteliales o por gemación de capilares existentes
· Los vasos tumorales difieren de los normales porque son tortuosos y de forma irregular
INVASION Y METASTASIS:
· Signo distintivo de los tumores malignos
· La cascada metastásica puede dividirse en dos fases:
· Invasión de la matriz extracelular
· Diseminación vascular y asentamiento de las células tumorales
INVASION DE LA MEC:
1- Las células tumorales se desprenden unas de otras por su reducida adhesividad.
2- Las células se unen a la membrana basal mediante receptores de laminina y secretan enzimas proteolíticas incluyendo la colagenasa IV y las activadoras de plasminogeno.
3- Sigue la degradación de la membrana basal.
4- Posteriormente hay migración de la célula tumoral
DISEMINACION VASCULAR Y ASENTAMIENTO DE LAS CELULAS TUMORALES:
Una vez en la circulación las células tumorales son vulnerables a la destrucción por las defensas inmunitarias innatas y adquiridas
Dentro de la circulación las células tumorales tienden a agregarse en acumulos .
Los agregados plaqueta-tumor puede aumentar la supervivencia de la célula tumoral y su capacidad de implantación 
La detención y extravasación a sitios distantes Implican la adhesión al endotelio seguida a través de la membrana basal.
Las moléculas de adhesión celular integrinas, laminina y enzimas proteolíticas estan involucradas en estos procesos
El sitio donde las células tumorales circulantes estan relacionados con la localización anatómica del tumor primario. Ej prostáta se extiende a hueso 
a) La metástasis está producida por clones variantes raros que se desarrollan en el tumor primario
b) La metástasis está producida por el patrón de la expresión génica de la mayoría de las células del tumor primario
c) Combinación A y B, en la que el tumor aparece como una firma metastásica 
d) El desarrollo de metástasis está influido por el estroma del tumor, que puede regular la angiogénesis , la capacidad de invasión local y resistencia a la eliminación inmunitaria, permitiendo a las células del tumor primario hacerse metastásicas.