DO03-DOHAD-Origen_temprano_de_las_enf_cronicas-Casanello

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Escuela de MedicinaEscuela de Medicina
1° Jornada Nacional DOHaD de la SAP
“Origen de la Salud y la Enfermedad en el Curso de la Vida”
Origen temprano de las enfermedades crónicas:
g y
Origen temprano de las enfermedades crónicas: 
desde la epidemiología a los mecanismos
Paola Casanello MSc, PhD
Profesor Asociado
División de Obstetricia y Ginecología 
División de Pediatría, Depto. Neonatología
medicina.uc.cl
División de Pediatría, Depto. Neonatología
pcasane@uc.cl
dAgenda
1 Programación fetal (DOHaD)1.  Programación fetal (DOHaD)
2.  Bases epidemiológicas de DOHaD
3.  Epigenética como mecanismo de programación fetal
4.  Crecimiento fetal y programación fetal
5 Nutrición materna y programación fetal5.  Nutrición materna y programación fetal
6.  Desafíos de la programación fetal
medicina.uc.cl
Definición original de Programación Fetalg g
Es el proceso a través del cual un estímulo o insulto
en un período crítico o sensible puede modificar el 
desarrollo fetal con posibles resultados en el largodesarrollo fetal con posibles resultados en el largo 
plazo.
Esto ha sido evaluado con diversas aproximaciones:
1) en estudios epidemiológicos en poblaciones1) en estudios epidemiológicos en poblaciones
humanas.
2) en estudios experimentales en animals i e2) en estudios experimentales en animals, i.e. 
modelos de restricción de nutrients
3) en estudios experimentales en células, p
particularmente para comprender los
mecanismos celulares y moleculares.
medicina.uc.clDesai & Hales, 1997
Observaciones epidemiológicas previas a Barker
Desde los años 70´ los investigadores clínicos observaban una
p g p
Desde los años 70 los investigadores clínicos observaban una 
relación entre la vida perinatal y los riesgos de enfermedad en 
la vida adulta.
Los hallazgos sugieren que la pobreza extrema en la niñez yLos hallazgos sugieren que la pobreza extrema en la niñez y 
adolescencia, seguido de prosperidad, son un factor de riesgo para 
enfermedad cardiovascular y ateroesclerosis.
medicina.uc.cl
y
Forsdahl, 1977
Correlación entre mortalidad por enfermedad ateroescleótica
( ) l d d d l f ( )(1964‐1967) y las condiciones de vida en la infancia (1896‐1925)
medicina.uc.cl
Forsdahl, 1977
Primeros estudios de David BarkerPrimeros estudios de David Barker
David Barker 
(1938–2013)
medicina.uc.cl
Primeras observaciones de Barker
Barker & Osmond, Lancet 1986
(Cohorte de Hertfordshire)
medicina.uc.cl
Tasa de mortalidad estandarizada por Enf. Cardiovascular 
en menores de 65 años de acuerdo al peso al naceren menores de 65 años de acuerdo al peso al nacer
medicina.uc.clOsmond et al, BMJ 1993
El estudio de la Hambruna de Holanda (invierno 1944‐1945)
Calorias derivadas de carbohidratos, proteína yCalorias derivadas de carbohidratos, proteína y 
grasa en las raciones oficiales entregadas a 
diario a un adulto holandés entre abril de 1941 
y abril de 1947
medicina.uc.cl
y abril de 1947.
Raciones semanales y medidas antropométricas de RN expuestos a 
la hambruna Holandesa
medicina.uc.clStein et al., 2004
Las secuelas de la Hambruna de Holanda
L bid d t l h b t
Las secuelas de la Hambruna de Holanda
Las personas concebidas durante la hambruna, presentaron:
‐ un aumento de 3 veces en la incidencia de enfermedad coronaria
‐ mayor tasa de diabetes
‐ más enfermedad pulmonar, aunque su función pulmonar no fue alteradap , q p
‐ presentaron una razón LDL/HDL mayor
t t d b id d‐ presentaron mayores tasas de obesidad
‐ perciben que tienen una salud deteriorada
‐ mayor tasas de alteraciones en la coagulación
‐ microalbuminuria, independiente da la hipertensión y la ECV, p p y
‐ no hubo una asociación entre exposición a la hambruna e HTA. Sin embargo éstos 
t t lt d l t é medicina.uc.clpresentaron una respuesta alterada al estrés
Ventanas críticas de sensibilidad durante el embarazo para el 
desarrollo de components del syndrome metabólico en la vida adultadesarrollo de components del syndrome metabólico en la vida adulta
medicina.uc.clRinaudo & Wang 2012
Crecimiento FetalCrecimiento Fetal
medicina.uc.clMilad et al., 2010
Peso al nacer como un 
indicador de riesgoindicador de riesgo 
cardiometabólico
medicina.uc.cl
Huang et al., 2007
Tabaquismo, lactancia y ganancia de peso modifican 
l i di t bóli
b i d l ió G i d 1 8 ñ
el riesgo cardiometabólico
Tabaquismo materno durante la gestación Ganancia de peso entre 1‐8 años
medicina.uc.clDuración de lactancia > o < 4 meses
Huang et al., 2007
Origen temprano de las enfermedades crónicas (DOHaD)Origen temprano de las enfermedades crónicas (DOHaD)
EpigeneticEpigenetic mechanismsmechanisms
Adult
Prenatal  Childhood
factors
Adult
health risk
factors
health
outcomes
factors factors factors
I f ti CVDBirth
Maternal nutrition, 
obesity, microbiome, 
placental insuficiency,
Infection, 
malnutrition, 
inflammation, 
poor weight gain
Met. sindrome, 
obesity,
hypertension
CVD
T2DM
Obesityplacental insuficiency, 
hipoxia, oxidative stress
poor weight gain, 
stunting, microbiome
hypertension
Cancer
medicina.uc.clPrenatal life Newborn Early childhood Adult life
Sensibilidad ambiental del epigenoma en el transcurso de la vidap g
Reprogramación fisiológica del epigenoma durante el desarrolloReprogramación fisiológica del epigenoma durante el desarrollo
Señales ambientales que afectan el epigenoma y sus efectos a largo plazoSeñales ambientales que afectan el epigenoma y sus efectos a largo plazoSeñales ambientales que afectan el epigenoma y sus efectos a largo plazoSeñales ambientales que afectan el epigenoma y sus efectos a largo plazo
medicina.uc.cl
Gluckman et al, 2009
La epigenética como un potencial mecanismo 
de programación fetal
medicina.uc.cl
No está todo dicho en nuestro genomag
medicina.uc.cl
El paisaje epigenéticoEl paisaje epigenético
medicina.uc.cl
Waddington, 1957
Principales mecanismos epigenéticos
medicina.uc.cl
Barres et al, 2016
Mecanismos epigenéticos que controlan el acceso a la cromatina
medicina.uc.cl
Krause et al, 2016
Sensibilidad ambiental del epigenoma en el transcurso de la vidap g
medicina.uc.cl
Barres et al, 2016
medicina.uc.cl
Prevalencia de obesidad en mujeres >20 a
k / 2 ( )
j
BMI >30 kg/m2 (OMS)
OMS 2013
medicina.uc.cl
OMS, 2013
Fleming, 2014
Prevalencia de obesidad durante el embarazo
The prevalence of obesity in 
pregnant women ranges frompregnant women ranges from
1.8% to 25.3%, using WHO 
criteria (BMI > 30 kg m2)
medicina.uc.clGuelinckx, 2008
Prevalencia de obesidad durante el embarazo en Europa
Distribution of maternal obesity (BMI ≥ 30 kg/m²) from Euro‐Peristat database and WHO
medicina.uc.clDevlieger, 2016
Una de tres mujeres embarazadas en Chile es obesaj
100
Obesidad
80
Normal
Sobrepeso
Obesidad
40
60 Bajopeso
20
0
Año
medicina.uc.cl
Riesgos perinatales asociados a la obesidad maternag p
medicina.uc.clAdamo et al., 2012
Costos en salud de la obesidad materna
• La utilización de los servicios de salud crece 
23% y 37% en embarazadas con sobrepeso y23% y 37% en embarazadas con sobrepeso y 
obesidad con respecto a normopeso.
• Los costos de atención de salud en el menor 
d ñ f 72% iñ idde un año fueron 72% mayor en niños nacidos 
de obesas versus normales  (más controles y 
á l )más largos)
medicina.uc.clBMJ Open 2014; Eur J Obstet & Gynecol 2016; Reproductive Biology 2016
Exceso de peso pregestacional y trastornos metabólicos 
maternos a 10 años 
Resistencia a la insulinaResistencia a la insulina
Síndrome Metabólico
Hiperglicemia
Hipertensión arterialp
Bajo HDL
Hi t i li id iHipertrigliceridemia
‐1          0          1          2          3          4          5          6          7          8
Odds ratio IC95%
medicina.uc.clNutrition 2017, in press
Odds ratio IC95%
La obesidad se autoperpetúa
medicina.uc.clAdamo et al., 2012
Asociación entre obesidad pregestacional e hijos Grandes 
para la Edad Gestacionalpara la Edad Gestacional
medicina.uc.clYu et al., 2013
El peso al nacesse asocia a riesgo cardiometabólico en la 
niñez y adolescencianiñez y adolescencia
medicina.uc.clChiavaroli et al., 2014.
Variables generales en estudio de cohorte de origen temprano 
de asma por obesidad maternade asma por obesidad materna
Jaramillo et al., unpublished
Normal weight mothers (MN) Obese mothers (MO)
Total
(n = 118)
Male
(n = 63 )
Female
(n = 55)
Total
(n = 103)
Male
(n = 55)
Female
(n = 48)
M hMother 
Age (years) 23.2 + 5.1 23.3 + 4.8 23.1 + 5.4 28.1 + 5.6† 28.7 + 5.9 27.4 + 5.2
Multiparous 52 (44) 30 (48) 22 (40) 85 (83)† 46 (84) 39 (81)
BMI t th fi t t l (k / 2) 22 4 1 7 22 4 + 1 6 22 3 + 1 7 33 8 3 4† 33 6 + 3 1 33 9 + 3 8BMI at the first prenatal care (kg/m2) 22.4 + 1.7 22.4 + 1.6 22.3 + 1.7 33.8 + 3.4† 33.6 + 3.1 33.9 + 3.8
GWG (kg) 13.1 + 4.2 12.8 + 4.6 13.6 + 3.6 9.1 + 4.4† 9.2 + 4.8 9.1 + 4.0
GWG less than recommended a 39 (33) 25 (40) 14 (25) 17 (17)† 10 (18) 7 (15)
GWG greater than recommended a 22 (19) 14 (22) 8 (15)  51 (50)† 28 (51) 23 (48)
Newborn
Cesarean section,  20 (17) 8 (13) 12 (22) 42 (41)† 24 (44) 18 (38)
Gestational age (weeks) 39.0 + 0.9 39.0 + 0.9 39.0 + 0.9 38.8 + 1.0 38.7 + 1.0 38.9 + 1.0
Birth weight (g) 3446 + 387 3481 + 427 3405 + 334 3579 + 503† 3726 + 527 3423 + 419*
Birth length (cm)  49.8 + 1.8 50.0 + 2.0 49.6 + 1.4 49.7 + 2.1 50.3 + 2.3 48.9 + 1.5*g ( )
LGA b 25 (21) 14 (22) 11 (20) 37 (36)† 25 (45) 12 (25)*
Ponderal Index (PI) (g/cm3*100) 2.78 + 0.26 2.77 + 0.25 2.80 + 0.26 2.92 + 0.30† 2.91 + 0.26 2.92 + 0.35
Weight for length ratio (kg/m) c 6 9 + 0 6 6.9 + 0.7 6.9 + 0.6 7.2 + 0.8† 7.4 + 0.8 7.0 + 0.8*
medicina.uc.cl
Weight for length ratio (kg/m)  6.9 + 0.6 7.2 + 0.8†
Placental weight (g) 418 + 84 432 + 91 402 + 73* 448 + 89† 451 + 90 445 + 88
Placental efficiency d 8.5 + 1.6 8.3 + 1.5 8.7 + 1.6 8.2 + 1.5 8.5 + 1.4 7.9 + 1.4*
Adipokinas en estudio de cohorte de origen temprano de asma 
por obesidad materna
Jaramillo et al., unpublished
por obesidad materna
Normal weight mothers (MN) Obese mothers (MO)
Total
(n = 118)
Male
(n = 63)
Female
(n = 55)
Total
(n = 103)
Male
(n = 55)
Female
(n = 48)
Adiponectin (ug/mL)
29.0 + 10.2 28.5 + 10.3 29.6 + 10.1 33.9 + 13.6† 34.6  + 15.4 33.1 + 11.0
Leptin (ng/mL)
36.6 + 59.9 27.1 + 53.7 47.6 + 65.2* 57.0 + 63.1† 44.1 + 53.4 71.8 + 74.1*
Insulin (pg/mL)
286.4 + 372.2 265.6 + 311.9 310.3 +
432.9
307.7 + 280.2 268.9 +
240.5
352.3 +
321.0
medicina.uc.cl
Asociaión entre las Obesidad Materna y las Adipokinas en el 
cordón al nacercordón al nacer
U dj t d Adj t d2Unadjusted Adjusted2
β IC 95% p β IC 95% P
Adiponectin in male offpring (ug/ml) 6 12 1 39 – 10 46 0 012 5 97 1 03 – 10 92 0 018Adiponectin in male offpring (ug/ml) 6.12 1.39  10.46 0.012 5.97 1.03  10.92 0.018
Adiponectin in female offspring (ug/ml) 3.45 ‐0.72 – 7.62 0.104 4.33 0.02 – 8.66 0.049
Leptin in male offspring (log ng/ml) 0.22 0.04 ‐ 0.40 0.016 0.07 ‐0.07 – 0.22 0.321p p g ( g g )
Leptin in female offspring (log ng/ml) 0.26 0.05 – 0.48 0.015 0.16 0.00 – 0.33 0.047
medicina.uc.cl
MADRE CON 
OBESIDAD 
PREGESTACIONAL
Neonato GEG
(peso RN > 90% paraPREGESTACIONAL (peso RN > 90% para 
su edad gestacional )
Hiperleptinemia
Hiperadiponectinemia
↓ respuesta↓ respuesta 
vascular a 
Adiponectina↑ Edad
↑
↑ Peso
↑ C C↑ IMC al inicio emb.
↑Multíparas
Asociación positiva 
con el peso del RN 
masculino
Endotelio 
umbilical
↑ C.C
↑ IP
↓ en la síntesis de NO
↓ ac vidad de eNOS
medicina.uc.cl
↓ ac vidad de eNOS
en respuesta a 
Adiponectina
medicina.uc.clForno et al., 2014
Programación epigenética de monocitos fetales de hijos de 
madres obesas
medicina.uc.clCifuentes et al., 2016
Los macrófagos derivados de monocitos fetales de madres con 
( )obesidad gestacional presentan un fenotipo M1  (baja IL‐10)
HMO
medicina.uc.cl
Das et al., 2015
Network of top 50 biological process‐based methylome of 
neonatal monocytes from lean vs obese mothers
medicina.uc.cl
Resumen de resultados de cohorte de neonatos de 
madres con obesidad
• La concentración de adipoquinas es mayor en hijos de madres con obesidad 
al primer trimestre de gestación no se observó igual comportamiento en lasal primer trimestre de gestación, no se observó igual comportamiento en las 
citoquinas. 
• La obesidad materna al primer trimestre de gestación se asocia al perfil• La obesidad materna al primer trimestre de gestación se asocia al perfil 
metabólico de sus hijos al momento de nacer y compromete en mayor 
medida a las niñas (leptina). 
• Los hijos de madres obesas presentan cambios en la expresión de genes 
que participan en la respuesta proinflamatoria en monocitos de sangre de 
cordón. 
• Algunos de estos cambios se asocian a cambios en metilación del DNA en gu os de estos ca b os se asoc a a ca b os e et ac ó de e
su promotor. 
medicina.uc.cl
Nutrición durante el embarazo/desarrollo fetal
medicina.uc.cl
Efectos de la nutrición materna
sobre el fenotipo en la progeniesobre el fenotipo en la progenie
medicina.uc.cl
Waterland & Jirtle, 2003
Efectos de la nutrición en etapas tempranas de la vidaEfectos de la nutrición en etapas tempranas de la vida 
medicina.uc.cl
Los nutrientes de la dieta materna determinan la metilación de genes 
en su progenie en la vida postnatalen su progenie en la vida postnatal
(Hungry)(Harvest)
medicina.uc.cl
Dominguez-Salas et al., 2013
Perfil de metilación del DNA en progenitores hematopoyéticas en 
fetos con RCIU y GEG vs controly
medicina.uc.cl
Delahaye et al., 2014
La expression aumentada de eNOS en HUAEC de fetos con RCF y 
GEG se asocia a cambios en la metilación del DNA
2-
C
t )
co
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ro
l)
eN
O
S 
(2
(r
el
at
iv
e 
to
 
medicina.uc.cl
Krause et al., Unpublished
Volviendo a la Cohorte de la hambruna de Holanda…Volviendo a la Cohorte de la hambruna de Holanda…
medicina.uc.cl
Heijmans et al., PNAS 2008
medicina.uc.cl
Epigenética y nutrición
• La exposición nutricional puede alterar el epigenoma, llevando a cambios en 
la función celular.
• La plasticidad epigenética gen‐específica continúa más allá del desarrollo 
temprano.
• La metilación del DNA en loci específicos se asocia con riesgos diferenciales 
de enfermedad y pueden ser modificados por intervenciones nutricionales.
• La variación epigenética puede ser una consideración importante para 
desarrollar recomendaciones nutricionales personalizadas.
• La nutrición es probablemente el factor ambiental más importante capaz de 
modular la expresión de genes que participan en las vías metabólicas y la 
variedad de fenotipos asociados a obesidad sindrome metabólico y diabetesvariedad de fenotipos asociados a obesidad, sindrome metabólico y diabetes 
tipo 2.
medicina.uc.cl
Opciones de intervención en el ciclo vital y los efectos en el 
i d f d d ó i i iblriesgo de enfermedades crónicas no transmisibles
medicina.uc.cl
Hanson & Gluckman, Physiol Rev, 2014
Opciones de intervención en el ciclo vital y los efectos en el 
i d f d d ó i i iblriesgo de enfermedades crónicas no transmisibles
Suplementación nutricionalp
• Particularmente en mujeres en edad fértil
• Suplementación de vitaminas
S l t ió d i t i t• Suplementación de micronutrientes
Cambios de conducta en relación a su salud
• Son intervenciones más integrales
• Con gran impacto en adolescentes
Ti f t d bl• Tienen efectos perdurables 
medicina.uc.cl
Hanson & Gluckman, Physiol Rev, 2014
AgradecimientosAgradecimientos
Lab de Programación y Epigenética Perinatal 
Ricardo Uauy, MD, PhD
José Antonio Castro, MD
División de Obstetricia y Ginecología
Facultad de Medicina, PUC
Jorge Carvajal MD PhD
Colaboradores Nacionales
José Antonio Castro, MD
Javier Kattan, MD
Bernardo Krause, BQ, PhD
Alberto Toso, MD
Ch i H d TM
Jorge Carvajal, MD, PhD
Juan Pedro Kusanovic, MD
Camila Corvalán (INTA)
María Luisa Garmendia (INTA)
Matron@s del HSR
Rodrigo Iturriaga (PUC)
Cherie Hernandez, TM
Bárbara Riquelme, TM
Ivo Carrasco, TM, MSc, PhD(c)
Estefanía Muñoz, BQ, MSc, PhD Rodrigo Iturriaga (PUC)
Francisco Mardones (PUC)
AlejandroMartinez (PUC)
Mauro Parra (U Chile)
, , ,
Angela Jaramillo, Nut, MSc, PhD (c)
Viviana Arroyo, MV, Al. PhD (c)
Erika Castaño, Nut., Al PhD (c)
Macarena Lepez TM Al PhD
Colaboradores Internacionales
Gernot Länsgt (U. Regensburg, Alemania)
Graham Burdge (Southampton University UK)
Macarena Lepez, TM, Al PhD
Oscar Aranguiz, Al. BQ
Financiamiento Graham Burdge (Southampton University, UK)
Karen Lillycrop (Southampton University, UK)
Patricia Silveira (Mc Gill University, Canada)
FONDECYT 1141195, 1171406
Anillos ACT 172097
CONICYT- Becas Chile (PhD grants)
medicina.uc.cl
Gracias
Gracias
medicina.uc.cl