metabolismo de lipidos-2020

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METABOLISMO DE LÍPIDOS
Prof. Carlos Velázquez Ph D
GENERALIDADES
	La mayor parte de los lípidos de la mayoría de los organismos se encuentran en forma de triacilgliceroles
	La utilización de las grasas en los animales está entrelazada con el metabolismo de las lipoproteínas, como lo está el metabolismo del colesterol
	Los mamíferos son «quemadores de grasas»:	nos alimentamos, convertimos los hidratos de carbono sobrantes en grasas, y la almacenamos. Luego la grasa se quema más tarde, según las necesidades
LAS GRASAS COMO RESERVAS ENERGÉTICAS
La mayor parte del carbono de los triacilgliceroles está más reducido
que el carbono de los hidratos de carbono
	Los carbonos carboxilo de los ácidos grasos están muy oxidados, pero la mayor parte de carbonos de los ácidos grasos se encuentran al nivel de reducción de metilo o metileno
	La oxidación metabólica de la grasa consume más oxígeno, comparado con la oxidación de los hidratos de carbono, por lo que la liberación de energía metabólica es superior.
	La grasa intracelular tiene seis veces más energía metabólica potencial, que el glucógeno intracelular debido a sus característica apolar (que lo hace no afin con el agua)
DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LAS GRASAS
Los triacilgliceroles que utilizan los mamíferos como combustible proceden de tres orígenes principales:
la alimentación,
la biosíntesis de novo, en especial en el hígado,
las reservas existentes en los adipocitos
	Las sales biliares, son gundamentales para la digestión de los lípidos y su absorción a través de la mucosa intestinal
Una molécula de sal biliar está formada por un ácido biliar, como el ácido
cólico, y un catión asociado
la formación de complejos de los lípidos con las proteínas para dar agregados solubles, que se denominan lipoproteínas; permiten el transporte por la sangre y la linfa
La mayor parte de la digestión se produce por la acción de la lipasa pancreática,, que requiere calcio, y que cataliza una reacción en una interfase aceite-agua
La lipasa pancreática actúa también en un complejo 1:1 con la colipasa (proteína de 90 aminoácidos que colabora en la unión a la superficie lipídica)
Los productos de la digestión de las grasas son una mezcla de glicerol, ácidos grasos libres, monoacilgliceroles y diacilgliceroles
TRANSPORTE DE LAS GRASAS A LOS TEJIDOS: LIPOPROTEÍNAS
Los lípidos forman complejos con las proteínas para dar agregados solubles que permiten su transporte a los tejidos
Los componentes polipeptídicos de las lipoproteínas se denominan apoproteínas o apolipoproteínas, y se sintetizan principalmente en el hígado, aunque alrededor del 20 % se producen en las células de la mucosa intestinal.
Las lipoproteínas se clasifican en función de su densidad, determinada
mediante centrifugación
Las lipoproteínas de cada clase contienen apoproteínas características y poseen una composición lipídica distintiva
Algunas apolipoproteínas tienen actividades bioquímicas específicas distintas del papel que desempeñan como transportadores pasivos de los lípidos de un tejido a otro. Por ejemplo, la apo C-II es un activador de la hidrólisis de los triacilgliceroles por la lipoproteína lipasa.
Tras la digestión y absorción de una comida, las lipoproteínas ayudan a mantener en forma emulsionada unos 500 mg de lípidos totales por 100 mL de sangre humana en la fase postabsortiva
	De estos 500 mg; 120 mg son triacilgliceroles, 220 mg es colesterol (dos terceras partes, esterificados con ácidos grasos y una tercera parte, libre) y 160 mg son fosfolípidos, principalmente fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina.
Los quilomicrones son la forma en que se transporta la grasa del alimento desde el intestino a los tejidos periféricos, especialmente el corazón, el músculo y el tejido adiposo
	Las VLDL desempeñan un papel comparable para los triacilgliceroles sintetizados en el hígado.
Los triacilgliceroles en ambas lipoproteínas se hidrolizan a glicerol y ácidos grasos en las superficies internas de los capilares de los tejidos periféricos.
	La clase de lipoproteínas IDL procede de las VLDL, y los quilomicrones se degradan para dar lugar a los que se denominan, simplemente, restos de quilomicrones
	Las LDL constituyen la principal forma de transporte del colesterol a los tejidos,
Las HDL desempeñan el principal papel de devolver el exceso de colesterol de los tejidos al hígado para su metabolismo o excreción.
La acumulación prolongada de colesterol contribuye a que se formen las placas ateros- cleróticas, que son depósitos grasos que recubren las superficies internas de las arterias coronarias.
De las cinco clases de lipoproteínas, la LDL es con mucho la que contiene mayor cantidad de colesterol
	El exceso de colesterol LDL se acumula en el interior de las paredes arteriales, formando estrías grasas, que atraen a los glóbulos blancos sanguíneos (macrófagos)
	Si las concentraciones de colesterol son demasiado altas para su posterior eliminación hacia el torrente sanguíneo, estos macrófagos quedan repletos de depósitos grasos, que luego se endurecen, formando una placa; (aterosderosis), finalmente obstruye vasos sanguíneos clave causando infartos de miocardio o ataques cardíacos.
	El colesterol presente en las LDL se considera «malo», porque la elevación prolongada de la concentración de LDL es lo que conduce a la aterosclerosis.
El colesterol en las HDL se denomina «bueno» porque las concentraciones elevadas de FIDL contrarrestan la aterogénesis,
LIPOLISIS
El catabolismo de la grasa inicia con la hidrólisis de los triacilgliceroles para producir glicerol y ácidos grasos libres (AGL).
Aproximadamente el 95 % de la energía procedente de la oxidación posterior de la grasa procede de los ácidos, grasos y solo un 5 % procede del glicerol.
Todos los carbonos de los ácidos grasos se catabolizan para dar lugar a fragmentos de dos carbonos, en forma de acetil-coenzima A, excepto la pequeña proporción de ácidos grasos que contienen cadenas con un número impar de carbonos.
Esta hidrolisis se regula hormonalmente: triacilglicerol lipasa, llamada también lipasa sensible a las hormonas (LSH), triglicérido lipasa adiposa (TGLA), y monoacilglicerollipasa (MGL).
OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS
La ruta mediante la cual se oxidan los ácidos grasos fue descubierta en 1904, el químico alemán Franz Knoop.
Knoop encontró que cuando el ácido graso adm inistrado tenía una cadena con un número par de carbonos, el producto de degradación final, recuperado en la orina, era ácido fenilacético.
Cuando el ácido graso administrado tenía una cadena con un número impar de carbonos, el producto obtenido era ácido benzoico.
Los ácidos grasos se oxidan de una form a escalonada, con un ataque inicial en el carbono 3 (el carbono con respecto al grupo carboxilo).
Los ácidos grasos se activan para la oxidación mediante la acilación dependiente de ATP de la coenzima A.
La ruta de oxidación de los lípidos consta de tres pasos:
La activación del grupo carboxilo,
El transporte a la matriz mitocondrial
La oxidación escalonada de la cadena carbonada, de dos en dos carbonos, desde el extremo que contiene el grupo carboxilo.
ACTIVACIÓN Y TRANSPORTE
Una serie de acil-CoA sintetasas, específicas para los ácidos grasos de cadena corta, cadena media o cadena larga, cataliza la formación de los conjugados tioésteres de acilo con la coenzima A; para producir un acil adenilato. Luego el grupo carboxilo activado es atacado por el grupo tiol de la CoA, con lo que desplaza al AMP y forma el derivado acil-CoA.
Desplazamiento a través de la membrana mitocondrial interna para oxidarse: ocurre catalizado por la carnitina aciltransferasa I dando como derivado la acilcarnitina.
la acilcarnitina, atraviesa la membrana interna por un transportador
específico, la carnitina-acilcarnitina translocasa.
	Luego, la enzima carnitina ciltransferasa II completa el proceso de transferencia intercambiando acil-carnitina por carnitinalibre y produciendo AcilCoA
β-OXIDACIÓN
Una vez en el interior de la matriz mitocondrial, las acil-CoA se oxidan,	con una oxidación inicial del carbono β y una serie de pasos en los que las cadenas de acilo se acortan dos carbonos cada vez.
El fragmento de dos carbonos se libera en forma de acetil- CoA.
La ruta es cíclica, en cuanto cada paso termina con la formación de una acil-CoA acortada en dos carbonos, que experimenta el mismo proceso en el paso siguiente o ciclo.
Cada ciclo de oxidación de una acil-CoA	saturada tiene las siguientes reacciones:
Deshidrogenación para dar un derivado enoil
Hidratación del doble enlace resultante, de manera que el carbono β sufre una hidroxilación
Deshidrogenación del grupo hidroxilo (oxidación a una cetona),
Fragmentación mediante el ataque de una segunda molécula de coenzima A sobre el carbono β para liberar acetil-CoA y una acil-CoA dos carbonos más corta que el sustrato original.
REACCIÓN 1: DESHIDROGENACIÓN INICIAL
 La cataliza	la acil-CoA deshidrogenasa, que elimina dos átomos de hidrógeno de los carbonos a y β para dar una acil-CoA trans-αβ insaturada (trans- 2-enoil-CoA)
REACCIONES 2 Y 3: HIDRATACIÓN Y DESHIDROGENACIÓN
En la β-oxidación las dos últimas reacciones están catalizadas por la enoil- CoA hidratasa y la 3-L-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, respectivamente:
Los productos de estas dos reacciones se denominan L-β-hidroxiacil- CoA y β- cetoacil-CoA, respectivamente
REACCIÓN 4: FRAGMENTACIÓN TIOLÍTICA
Consiste en un ataque del azufre tiólico ncleófilo de la coenzima A sobre el carbono ceto (β), pobre en electrones, de la 3-cetoacil-CoA, con fragmentación del enlace α — β y liberación de acetil-CoA. Catalizada por la β-cetotiolasa (tiolasa)
OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS
Puesto que tiene dobles enlaces que se encuentran en la configuración cis, no pueden ser hidratados por la enoil-CoA hidratasa, que actúa solamente sobre compuestos trans.
Deben intervenir otras dos enzimas, la enoil-CoA isomerasa y la 2,4- dienoil-CoA reductasa, para que se oxiden los ácidos grasos insaturados
La isomerasa actúa sobre los ácidos grasos monoinsaturados, como el
compuesto Δ9 de 18 carbonos (ácido oleico)
La otra enzima auxiliar, la 2,4-dienoil-CoA reductasa, interviene en la oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados, como el ácido linoleico (18:2cΔ9,12)
OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS CON
CADENAS CARBONADAS DE NÚMERO IMPAR
El sustrato del último ciclo de la β-oxidación de una acil-CoA de cadena impar es una acil-CoA de cinco carbonos.
La fragmentación tiolítica de este sustrato produce 1 mol de acetil-CoA y otro de propionil-CoA.
Catalizada por la enzima propionil-CoA carboxilasa
TRASTORNO DEL METABOLISMO DE LOS LIPIDOS
DISLIPIDEMIA
 Conjunto de patologías caracterizadas por alteraciones en la concentración de lípidos sanguíneos en niveles que involucran un riesgo para la salud.
 Es la presencia de anormalidades en la concentración de grasas en sangre (Colesterol, triglicéridos, colesterol HDL y LDL).
CLASIFICACION
SEGÚN EL PERFIL LIPÍDICO
 Hipercolesterolemia aislada: aumento del col total y col LDL
 Hipertrigliceridemia aislada: aumento de Tg (endógenos, exógenos o ambos).
 Dislipidemia mixta: aumento del col y Tg (aumento de LDL, VLDL e IDL)
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CLASIFICACION
SEGÚN SU ORIGEN
 Primarias: de causa genética o familiar
-Aparecen en mas de un familiar. Duplican o triplican los valores normales de colesterol y Tg. Suelen presentar manifestaciones clínicas específicas.
-La mas frecuente es la hiperlipemia combinada familiar
CLASIFICACION
SEGÚN SU ORIGEN
 Secundarias: como consecuencia de otra patología:
Diabetes
hipotiroidismo,
Obesidad
 alcoholismo
CLASIFICACION
PRESENTACION CLINICA
Manifestaciones clínicas específicas, son poco frecuentes y pueden ser:
POR AUMENTO DEL COLESTEROL
Xantelasma: manchas amarillentas planas o ligeramente elevadas ubicadas en la piel de los párpados
Xantelasma: término médico usado para llamar a pequeños tumores benignos o levantamientos grasos
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Xantoma tendinoso: nódulos de diversos tamaños que se localizan en los tendones extensores de los dedos de las manos, tendones de aquiles, etc.
Xantoma tuberoso: nódulos ubicadas en la piel de codos y rodillas.
Xantoma palmar: xantoma localizado en los pliegues de flexión de las manos. 
Arco corneal: línea blanca que circunda por dentro del margen de la córnea en forma completa o incompleta y bilateral.
PRESENTACION CLINICA
POR AUMENTO DE TRIGLICÉRIDOS:
Xantoma eruptivo: pequeñas vesículas llenas de un liquido lechoso o amarillento, rodeadas de un halo eritematoso, que aparecen subitamente en regiones gluteas, codos y rodillas.
POR AUMENTO DE TRIGLICÉRIDOS:
Lipemia retinal: Infiltración de trigliceridos en la retina, palidez generalizada del fondo de ojo y un árbol vascular retiniano en donde la sangre aparece de color lechoso o cremoso
PRESENTACION CLINICA
OTRAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Por aterosclerosis
En hipertrigliceridemias:
 -Exceso de concentración sérica de triglicéridos
ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO 
 DE LÍPIDOS O LIPIDOSIS
-Grupo de trastornos metabólicos heredados en los cuales cantidades perjudiciales de lípidos se acumulan en algunas de las células y tejidos del cuerpo. 
-Problemas en la síntesis de alguna enzima 
- Deficiencia en el funcionamiento de alguna enzima.
¿Cómo se heredan las enfermedades por almacenamiento de lípidos?
Autosómica recesiva
 
Ligada al sexo
DIAGNOSTICO
-Examen clínico
-Biopsia
-Pruebas genéticas
-Análisis molecular de las células o tejido para identificar los trastornos 
metabólicos heredados
-Ensayos enzimáticos (para evaluar una variedad de células o líquidos corporales en cultivo para detectar deficiencias enzimáticas). 
-Genotipificación.
Enfermedad de Gaucher
 Enfermedad congénita autosómica recesiva
 Es la más común de las enfermedades de almacenamiento de lípidos. 
Está considerada como una "enfermedad rara”
1 por cada 100.000 personas 
Deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa. 
Las células afectadas son los macrófagos
Provienen de las medula ósea y migran hacia todos los tejidos
Contienen lisosomas las cuales se encargan de cortar o degradar estructuras que el macrófago fagocito en sustancias mas pequeñas para que puedan ser reutilizadas.
Enzima glucocerebrosidasa. 
Esfingosina + ácido graso
Enzima lisosomal que degrada lípidos complejos
  glucoesfingolípidos, como la glucosilceramida.
 Componente de las membranas celulares
Acumulación de  glucocerebrósido en los macrófagos (células de Gaucher) en distintos órganos.
 Componente de las membranas celulares
Las células que acumulan el glucocerebrósido son denominadas células de Gaucher.
 Se encuentran principalmente en :
-Médula ósea
-Hígado
-Bazo 
-Ganglios linfáticos
La acumulación de las Células de Gaucher donde normalmente se sitúan los macrófagos explica las naturaleza multisistemica de los signos y síntomas de la enfermedad 
Hígado
Bazo
Huesos
CLASIFICACIÓN SEGÚN GRAVEDAD Y COMPROMISO NEUROLÓGICO
Tipo 1: No neuropatíca o la del Adulto ( 21 años) 95% de los casos que se caracterizan por los signos y síntomas descritos anteriormente
Tipo 2: Neuropatíca Aguda, afectación neurológica y pronostico mas grave lo cual ocurre la muerte antes de los 2 años
Tipo 3: Neuropatica SubAguda: Curso neurodegenerativo y la esperanza de vida es entre los 20 y 40 años
- Hepatoesplenomegalia
-Acumulación en médula ósea causando anemia, trombopenia 
-Afectación ósea es importante y da lugar a dolor, osteopenia con la consecuencia de fracturas. 
-En algunos casos se presentan manifestaciones pulmonares, cardíacas y renales.
El estudio genético permite el consejo genético y diagnóstico prenatal, si se requiere..
 inhibición farmacológica 
ENFERMEDAD DE KRABBE
 Enfermedad congénita autosómica recesiva
 Trastorno neurológico degenerativo
1 de cada 100.000 nacimientos
Deficienciade la enzima galactocerebrosidasa. 
GALACTOCEREBROSIDASA
Es una enzima  lisosomal que degrada diversos lípidos complejos, los glucoesfingolípidos, entre ellos los galactocerebrósidos.
COMPONENTE DE LA BANDA DE MIELINA
 La psicosina es especialmente citotóxica para los oligodendrocitos células importantes en la síntesis de mielina.
La forma infantil (90% de los casos) suele iniciarse entre los 3-6 meses de vida.
irritabilidad marcada
llanto persistente
sobresalto exagerado ante los sonidos 
tendencia al opistotonos.
retraso del desarrollo psicomotor
La forma juvenil se inicia entre los 3-10 años con:
- ataxia
ceguera progresiva,
hemiparesia, 
alteraciones de conducta 
demencia progresiva.
la forma adulta, de inicio entre los 10-40 años.
parestesias 
 disminución progresiva de la fuerza en extremidades inferiores
Ataxia
 disminución progresiva de la agudeza visual 
 pérdida de habilidades intelectuales
Por fin !!!!!!
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