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Medicine. 2017;12(34):2011-23 2011 Cáncer de mama M. Arroyo Yustos*, M. Martín Angulo y M. Álvarez-Mon Soto Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España. Resumen Introducción/epidemiología. El cáncer de mama es el tumor más frecuente en la mujer y la principal causa de muerte por cáncer en el sexo femenino. Etiología/etiopatogenia. Su etiología es multifactorial y en gran medida desconocida. Es una patología asociada al envejecimiento y a estilos de vida poco saludables, así como a los cambios en los patrones reproductivos. Clínica/diagnóstico. La presentación más habitual es una masa indolora. La prueba de imagen de elec- ción es una mamografía, y si la imagen es sospechosa de malignidad a continuación se realizará una biopsia para el diagnóstico histológico y estudio inmunohistoquímico. Pronóstico/tratamiento. Su pronóstico se relaciona con el subtipo biológico y el estadio tumoral al diag- nóstico. La radioterapia, la hormonoterapia y la quimioterapia adyuvante, así como las terapias biológi- cas en los últimos años, han conseguido una mejoría significativa en la supervivencia y calidad de vida de las pacientes. En la enfermedad metastásica las terapias tienen un papel paliativo. Abstract Breast cancer Etiology/pathogenesis. Its etiology is multifactorial and largely unknow. It is a pathology associated with aging and unhealthy lifestyles, as well as changes in reproductive patterns. Clinical presentation/diagnosis. The most common presentation is a painless mass. The imaging test of choice is a mammogram and if the image is suspicious of malignancy then a biopsy will be performed for the histological diagnosis and immunohistochemical study. Prognosis/treatment. Its prognosis is related to the biological subtype and the tumor stage at diagnosis. Radiotherapy, hormone therapy and adjuvant chemotherapy, as well as biological therapies in recent years, have achieved a significant improvement in patients’ survival and quality of life. In metastatic disease, therapies play a palliative role. Palabras Clave: - Cáncer de mama - Subtipos biológicos - Quimioterapia - Hormonoterapia - Terapias biológicas - Radioterapia Key words: - Breast cancer - Biological subtypes - Chemotherapy - Hormone therapy - Biological therapies - Radiotherapy ACTUALIZACIÓN *Correspondencia Correo electrónico: monica.arroyo.yustos@gmail.com Introducción El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente en el sexo femenino y uno de los más comunes en el mundo junto con el cáncer de pulmón y el cáncer de colon. Constituye un problema de salud pública mundial, fundamentalmente en los países desarrollados. En el año 2012 se diagnosticaron en España 25.215 casos nuevos, siendo su mortalidad tan solo de 6.075 pacientes, por lo que su prevalencia a los 5 años es alta, de unos 104.210 en los últimos 5 años1. Una de cada 8 o 10 mujeres lo padecerá a lo largo de su vida. Es una enfermedad de gran heterogeneidad que com- prende varias entidades con diferente pronóstico y trata- miento. Debido al diagnóstico precoz y a los importantes Descargado para Anonymous User (n/a) en ClinicalKey Espanol Colombia, Ecuador & Peru Flood Relief de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 22, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 2012 Medicine. 2017;12(34):2011-23 ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV) avances en su conocimiento, se ha conseguido una reducción en la mortalidad y un tratamiento más individualizado, con la mejoría subsiguiente en el pronóstico y calidad de vida de las pacientes, pese a lo cual continúa siendo la primera causa de muerte por cáncer en la mujer. Concepto La mama está constituida por múltiples lóbulos y lobulillos en los que se produce la leche, conectados entre sí por los conductos galactóforos que conducen la leche hacia el pezón. También contiene vasos sanguíneos cuya función es propor- cionar sangre a la glándula y vasos linfáticos, que son los encargados de recoger la linfa. Además, está rodeada de teji- do graso que proporciona consistencia y volumen a la mama. La mayoría de las neoplasias surgen en el interior de los ductos debido a la transformación clonal de una célula epite- lial, infiltrando en una fase posterior los conductos. Su creci- miento puede producirse localmente, por vía linfática y he- matógena a través de los vasos sanguíneos. Clasificación La clasificación histológica se basa en la anatomía de la glán- dula mamaria. La mayoría de los tumores malignos de la mama surgen en el epitelio de los conductos y son carcino- mas. Otros tipos menos frecuentes son los linfomas, sarco- mas y melanomas y las metástasis de carcinomas renales o pulmonares. Los carcinomas se clasifican fundamentalmente en dos grupos: in situ e infiltrantes2. Carcinomas in situ Los define el hecho de que las células tumorales no sobrepa- san la membrana basal, por lo que no invaden el estroma adyacente. Hay dos subtipos que enumeramos a continua- ción. Carcinoma ductal in situ El carcinoma ductal in situ (CDIS) se origina en el epitelio ductal. No tiene capacidad de invasión ganglionar. Su inci- dencia está aumentando debido a las campañas de detección precoz. En un tercio de los casos suele ser multicéntrico (va- rios focos tumorales en más de un cuadrante de la mama) y multifocal (varios focos en un solo cuadrante) en un 20%. Se distinguen cinco tipos: comedo, cribiforme, micropapilar, papilar y sólido. El tiempo medio de evolución hacia un car- cinoma infiltrante es de 6 a 10 años. Carcinoma lobulillar in situ El carcinoma lobulillar in situ (CLIS) proviene del epitelio de la unión ducto-lobulillar. Al igual que el CDIS, no se di- semina a los ganglios de la axila. No se considera una lesión premaligna, sino un marcador de riesgo en el desarrollo del cáncer de mama. Suele ser un hallazgo casual en una biopsia realizada por otra razón. Habitualmente es multicéntrico y bilateral, a diferencia del CDIS en el que solo lo son un 3% de los casos. El tiempo medio de transformación en invasivo es de 10 a 15 años. Carcinomas infiltrantes Son los más frecuentes. En estos subtipos, las células tumo- rales invaden el estroma circundante y pueden metastatizar. Carcinoma ductal infiltrante Es el subtipo más frecuente (70-80%). Suele tener asociado CDIS. Se subdivide en función del grado en bien, moderado y pobremente diferenciado. Su forma de presentación habi- tual es una masa palpable. Se caracteriza por invadir precoz- mente los ganglios axilares, pese a no alcanzar un gran tama- ño. Carcinoma lobulillar infiltrante Su incidencia es del 5-10%. Se origina en los pequeños con- ductos terminales. Se presenta como una masa o engrosa- miento difuso. Tiende a ser multifocal y bilateral al igual que el CLIS, asociándose ambos en dos tercios de las pacientes. Metastatiza con frecuencia en los ganglios de la axila, y se disemina por vía sanguínea a las leptomeninges, peritoneo, tracto gastrointestinal, aparato ginecológico y huesos. Carcinoma medular Representa el 1-10% de los casos, existiendo una gran varia- bilidad interobservador en su diagnóstico. Suelen tener un gran tamaño y ser de alto grado de malignidad, pese a lo que su pronóstico es más favorable que el carcinoma ductal infil- trante en la mayoría de los casos, salvo el medular atípico. Este subtipo es más frecuente en mujeres jóvenes con muta- ciones del gen BCRA1. Carcinoma tubular Relativamente infrecuente en la era premamografía (2%), en algunas series de diagnóstico precoz con mamografía, su in- cidencia aumenta al 10-20% de los casos. Se caracteriza por la presencia de formaciones tubulares o glandulares que in- filtran el estroma. Tiene un buen pronóstico, siendo infre- cuente la afectación ganglionar y a distancia. Carcinoma mucinoso o coloide Representa el 1-2% de loscarcinomas infiltrantes y parece ser más común en mujeres ancianas. Suelen ser lesiones bien circunscritas de crecimiento lento y gran tamaño y, al igual que los tubulares, de buen pronóstico. Carcinoma micropapilar Descrito recientemente, supone el 2% de los casos. Es una entidad de peor pronóstico que invade con frecuencia los ganglios de la axila. Otros subtipos Otros subtipos son: 1. Papilar (1-2%), de crecimiento lento y presentación en mujeres mayores. Descargado para Anonymous User (n/a) en ClinicalKey Espanol Colombia, Ecuador & Peru Flood Relief de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 22, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Medicine. 2017;12(34):2011-23 2013 CÁNCER DE MAMA 2. Enfermedad de Paget: de incidencia baja (1%), se pre- senta clínicamente como una lesión eccematosa del pezón y areola de larga evolución. Suele asociarse con CDIS con o sin componente infiltrante, dependiendo de ello su pronós- tico. Etiopatogenia La etiología del cáncer de mama es multifactorial y en gran medida desconocida, ya que en dos terceras partes de los ca- sos no se reconocen factores de riesgo. En su patogenia mo- lecular se identifican diversas alteraciones genéticas que dan lugar a células somáticas malignas con un alto potencial de invasión local y de metastatizar. Este proceso puede iniciarse por una serie de carcinógenos químicos y ser promovido por varios factores ambientales y fisiológicos3. Factores hormonales y reproductivos La exposición prolongada a los estrógenos aumenta el riesgo de padecer un cáncer de mama. Entre estos factores se en- cuentran: una menarquia temprana (antes de los 12 años), una menopausia tardía, la nuliparidad, la edad tardía en el primer embarazo y la terapia hormonal sustitutiva. Dieta y estilo de vida El sobrepeso en pacientes posmenopáusicas aumenta en 2-3 veces el riesgo de padecer cáncer de mama, debido a la for- mación de estrógenos en el tejido adiposo. Asimismo, una dieta baja en grasas y un control adecuado del peso contribu- yen a disminuir el riesgo de recidiva en las mujeres que lo han padecido. No está establecida la relación entre el alcohol y la cafeína y el aumento del riesgo de desarrollar una neo- plasia en la mama. Sin embargo, sí parecen tener un efecto protector las dietas ricas en vitamina A, C y E, y en selenio por su papel antioxidante. En relación con la actividad física, se ha demostrado que previene el cáncer de mama y las re- caídas, gracias a los cambios en los ciclos ovulatorios y a la disminución del peso y la grasa corporal en las mujeres. Edad y género Es un tumor 100 veces más frecuente en mujeres que en hombres (menos del 1% de los casos) y su incidencia aumen- ta con la edad hasta los 50-60 años. Historia familiar y personal Las pacientes que han padecido un cáncer de mama tienen un riesgo aumentado (2 a 6 veces) de desarrollar un segundo cáncer primario en comparación con la población general, sobre todo en aquellas mujeres que lo tuvieron a una edad precoz. Respecto a la historia familiar, solo el 10% de las enfermas tienen antecedentes familiares, duplicándose el riesgo cuando una mujer tiene un familiar de primer grado con esta enfermedad4. Antecedentes de patología mamaria Las lesiones proliferativas con atipia (hiperplasia lobulillar y ductal atípica) aumentan el riesgo en 4-6 veces, y haber pa- decido un CDIS lo aumenta un 8% en los 5 años siguientes. Lo que más aumenta el riesgo es la presencia de historia familiar y de hiperplasia ductal atípica, en 11 veces respecto a la población general. Una mamografía con patrón denso, aunque no es una lesión, aumenta el riesgo de cáncer de mama de cuatro a seis veces. Factores ambientales Las radiaciones ionizantes, fundamentalmente en la infancia y la adolescencia, son factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama, siendo el período de latencia de 10 a 15 años. Factores genéticos Se estima que el cáncer de mama hereditario supone del 5 al 10% de los casos, conociéndose solo en una cuarta parte de los pacientes cuál es el gen causante. Los genes conocidos más importantes son BCRA1 y BCRA25. Ambos son genes supresores de tumor que se localizan en los cromosomas 17 y 13, respectivamente. El gen BCRA1 tiene herencia autosó- mica dominante y se asocia a un mayor riesgo de padecer cáncer de mama (riesgo aumentado del 37 al 85%), cáncer de ovario (15 al 40%), cáncer de páncreas, vesícula biliar, estó- mago, colon, próstata y trompas. Los portadores de mutacio- nes en el gen BCRA2 tendrán aumentado el riesgo de pade- cer cáncer de ovario, páncreas, vesícula o vía biliar, estómago, próstata y faringe, además de cáncer de mama. Los varones portadores de BCRA2 tienen un riesgo del 6% de padecerlo. En los grupos con susceptibilidad genética se ha visto que los tumores aparecen a una edad más temprana, son bilaterales y su comportamiento es más agresivo (tabla 1). Con menor frecuencia, el cáncer de mama se asocia a otros síndromes hereditarios como el de Li Fraumeni, el de Cowden, el de Peutz-Jeghers, el de ataxia-telangiectasia y el relacionado con el gen CHEK2. El síndrome de Li Fraumeni se transmite de forma dominante y se debe a la mutación del TABLA 1 Criterios para solicitar un estudio genético (basta uno) Edad 35 años en el momento del diagnóstico de cáncer de mama Dos familiares de primer grado con cáncer de mama, uno diagnosticado antes de los 50 años Tres familiares de primer o segundo grado o más con cáncer de mama Combinación de cáncer de mama y ovario entre familiares de primer y segundo grado Un familiar de primer grado con cáncer de mama bilateral Dos familiares de primer o segundo grado o más con cáncer ovario Un familiar de primer o segundo grado con cáncer de mama y ovario a cualquier edad Cáncer de mama en un varón de la familia Descargado para Anonymous User (n/a) en ClinicalKey Espanol Colombia, Ecuador & Peru Flood Relief de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 22, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 2014 Medicine. 2017;12(34):2011-23 ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV) gen p53. Se asocia a cáncer de mama, leucemias, sarcomas de partes blandas, osteosarcomas, gliomas y carcinoma supra- rrenal6. El síndrome de Cowden se debe a la mutación de PTEN y también presenta herencia autosómica dominante. Se asocia a cáncer de mama, tiroides y endometrio, así como a hamartomas en piel, mamas y gastrointestinales7. Manifestaciones clínicas La presentación más habitual es una masa indolora que des- cubre la paciente (dos tercios de las pacientes). También pue- den referir dolor y secreción por el pezón, debiendo descar- tarse un tumor intracanalicular ante la presencia de telorragia. Se debe sospechar una neoplasia de mama ante los siguientes signos: masa dura fija o no a planos profundos con/sin re- tracción de la piel, retracción del complejo areola-pezón, edema y eritema cutáneo con «piel de naranja», adenopatías axilares o en fosa supraclavicular. Las enfermas con un carci- noma inflamatorio de mama tienen en la exploración física signos compatibles con una mastitis (aumento de tamaño de la mama, eritema y calor), por lo que siempre ha de descar- tarse esta entidad cuando no hay una buena respuesta al tra- tamiento antibiótico. En las pacientes con metástasis (menos del 10% al diag- nóstico), los síntomas más frecuentes son disnea, dolor óseo, fracturas patológicas, dolor abdominal y neurológicos, así como hepatomegalia o ictericia en la exploración en el caso de diseminación hepática. Es menos habitual que la paciente tenga síntomas debi- dos a la presencia de un síndrome paraneoplásico, siendo los más frecuentes los neurológicos (síndrome cerebeloso) y los cutáneos (dermatomiositis). Historia natural El cáncer de mama se disemina localmentemediante la inva- sión de estructuras vecinas, a través de los ganglios linfáticos y por vía hematógena. Suele localizarse en el cuadrante supe- roexterno (CSE) de la glándula mamaria y en pocos casos es multicéntrico (3%). La neoplasia se origina en el epitelio glandular atravesan- do posteriormente la membrana basal y el estroma subyacen- te. En esta fase, las células tumorales pueden invadir los con- ductos galactóforos y los vasos linfáticos y sanguíneos del estroma. Si el tumor no es diagnosticado en esta etapa, puede afectar la piel o la pared torácica. Paralelamente, al invadir los conductos linfáticos, puede metastatizar en los ganglios. Los ganglios axilares son la principal área de drenaje, espe- cialmente en los tumores que se localizan en el CSE. El pri- mer ganglio de drenaje axilar se denomina ganglio centinela. La afectación de los ganglios supraclaviculares se produce a partir de la cadena axilar. Los tumores situados en los cua- drantes internos pueden invadir los ganglios de la mamaria interna, asociándose su invasión a la de los axilares. Al infil- trar los vasos sanguíneos de la glándula mamaria, algunos grupos celulares pueden desplazarse por el torrente sanguí- neo y colonizar órganos a distancia, dando lugar a las metás- tasis. Los órganos afectados con más frecuencia son el hueso, el pulmón y el hígado y, con menor frecuencia, la piel, el cerebro, las meninges, el peritoneo, las glándulas suprarrena- les, el aparato digestivo y los órganos genitales internos. Estrategias diagnósticas Ante una mujer con sospecha clínica de cáncer de mama de- bemos realizar las siguientes pruebas diagnósticas8. Mamografía El cáncer de mama se presenta como una masa espiculada e irregular en el 90% de los casos, detectando lesiones de 1 cm. En un 60% de las pacientes se observan microcalcificaciones agrupadas. Esta exploración no debe realizarse a mujeres me- nores de 35 años porque la densidad de la mama impide una evaluación adecuada. Tiene una gran sensibilidad y una baja especificidad. Los hallazgos se clasifican según las categorías del sistema BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data Sys- tem) establecidas por el American College of Radiology (tabla 2). Ecografía Es una técnica complementaria de la mamografía, muy útil en diferenciar las masas sólidas de las quísticas y como guía para los procedimientos diagnósticos. Es superior a la ma- mografía en el diagnóstico de tumores en mamas muy den- sas, como es el caso de las mujeres jóvenes. No detecta tumo- res menores de 5 mm ni microcalcificaciones. Informa sobre la extensión local, la multifocalidad o multicentricidad del tumor y la presencia de ganglios sospechosos. Además, se utiliza para colocar marcadores radioopacos al mismo tiem- po que la biopsia en las pacientes candidatas a tratamiento sistémico primario (previo a la cirugía) y posterior cirugía conservadora. TABLA 2 Categorías mamográficas: BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) Categoría Recomendación Probabilidad de malignidad 0: Incompleta Necesidad de más estudio No aplicable 1: Normal Seguimiento normal 0 % 2: Benigna Seguimiento normal 0 % 3: Probablemente benigna Seguimiento de intervalo corto 2% 4: Anormalidad sospechosa Considerar biopsia 2-95% a) Bajo riesgo b) Riesgo intermedio c) Moderado-alto riesgo 5: Altamente sugestivo de malignidad Realizar biopsia o cirugía 95% 6: Carcinoma comprobado con biopsia Tratamiento indicado Adaptada de Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) Atlas50. Descargado para Anonymous User (n/a) en ClinicalKey Espanol Colombia, Ecuador & Peru Flood Relief de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 22, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Medicine. 2017;12(34):2011-23 2015 CÁNCER DE MAMA Resonancia magnética Su uso se ha incrementado en los últimos años debido a que la mayoría de los carcinomas invasivos se realzan con gado- linio, siendo su sensibilidad del 91%. Sin embargo, su espe- cificidad es limitada debido al realce de lesiones benignas. La ausencia de realce tras la inyección del contraste se considera el signo más característico de benignidad, y el realce focal irregular signo de malignidad. La resonancia magnética es muy útil en la detección de carcinomas ocultos en pacientes con metástasis axilares, recidivas tras tratamiento conserva- dor en la mama y para valorar la respuesta a un tratamiento sistémico primario9. Técnicas invasivas para el diagnóstico histológico Punción aspiración con aguja fina La punción aspiración con aguja fina (PAAF) es de gran uti- lidad en la evaluación de masas sólidas y quísticas en la mama y en casos de adenopatía axilar palpable para confirmar la afectación neoplásica. Además del diagnóstico citológico de malignidad, puede determinarse el tipo histológico y el gra- do, así como los RH, el Her2, el índice de proliferación (Ki 67) y el p53. Tiene una tasa de falsos negativos del 2 al 10%. Biopsia con aguja gruesa Con esta técnica se obtiene más tejido tumoral para su es- tudio. Tiene una sensibilidad comparable a la PAAF pero mayor especificidad. En lesiones no palpables se realizará con control ecográfico. Al igual que con la PAAF, su análi- sis nos informará sobre el subtipo histológico, la sobreex- presión o no de los RH y el Her2 y el grado de diferencia- ción. Estudio de extensión Antes de decidir el tratamiento óptimo, en las enfermas con tumores en estadios precoces se realizará una radiografía de tórax, unos análisis completos y un estudio del ganglio cen- tinela. No está indicada la determinación de marcadores tumorales (CEA y CA 15.3) en la evaluación inicial dada su falta de especificidad y sensibilidad en la enfermedad pre- coz. Existe controversia también en relación con la realiza- ción de ecografía abdominal y gammagrafía ósea de entrada. Si hay sospecha de metástasis se harán las pruebas precisas en base a la misma. En el caso de elevación de marcadores tumorales y pruebas radiológicas habituales sin hallazgos, se considerará la realización de una tomografía por emisión de positrones combinada con tomografía computadorizada (PET-TC). Las pacientes serán clasificadas en base al estudio histo- lógico del tumor primario y los ganglios afectos y a la pre- sencia o no de metástasis, según la clasificación TNM del AJCC (American Joint Committee on Cancer) (tabla 3). Marcadores y factores pronósticos y predictivos de respuesta Se denominan factores pronósticos a aquellos que propor- cionan información sobre la evolución de la enfermedad con independencia del tratamiento. Los factores predictivos nos informan sobre la posible respuesta a un tratamiento. Los factores pronósticos nos ayudan a seleccionar los pacientes que se beneficiarán de un tratamiento adyuvante sistémi- co10,11. Algunos factores son tanto pronósticos como predic- tivos. Subtipo y grado histológico Es similar el pronóstico de los carcinomas ductales infiltran- tes y lobulillares. Sin embargo, los papilares puros, mucino- sos, tubulares, medulares tienen mejor pronóstico. Los sub- tipos más agresivos son los carcinosarcomas, siendo también de peor pronóstico los comedocarcinomas y los epider- moides. En relación con el grado se distinguen tres, en función de la extensión del pleomorfismo, el índice mitótico y el grado de diferenciación. El sistema de Bloom-Richardson es el más empleado en la valoración del grado, estando limitado por la variabilidad entre patólogos. Tamaño tumoral Es el principal factor pronóstico si no hay metástasis gan- glionares. A partir de los 5 cm, casi el 75% de las pacientes tiene ganglios axilares afectos. Existe una relación lineal en- tre tamaño y pronóstico, de manera que este empeora a me- dida que aumenta el tamaño tumoral. Afectación ganglionar La afectación axilar es el factor pronóstico más importante en el cáncer de mama localizado. Sedebe considerar tanto la presencia o no de metástasis axilares como el número de gan- glios infiltrados y la existencia o no de extensión extracapsu- lar. El grupo con el peor pronóstico es el que tiene 10 o más ganglios afectados, ya que en estas pacientes es habitual que la enfermedad recidive a pesar de los tratamientos adyuvan- tes. También conlleva peor pronóstico la invasión de los gan- glios supraclaviculares. Factores biológicos Receptores hormonales Son tanto factores pronósticos como predictivos, ya que nos indican la probabilidad de respuesta a un tratamiento hor- monal. La presencia de receptores de estrógenos (RE) y de progesterona (RP) conlleva un mejor pronóstico. Descargado para Anonymous User (n/a) en ClinicalKey Espanol Colombia, Ecuador & Peru Flood Relief de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 22, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 2016 Medicine. 2017;12(34):2011-23 ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV) Her2 En el 10-15% de los carcinomas invasivos de mama está am- plificado el oncogén cerbB2 (localizado en el cromosoma 17) o sobreexpresado el receptor HER-2/neu. Su activación pone en marcha vías de señalización intracelular que están en relación con la diferenciación, crecimiento y supervivencia celular. Su determinación se realiza por inmunohistoquímica (proteína) o bien midiendo la amplificación génica mediante FISH (hibridación por fluorescencia in situ). Se relaciona con un aumento de la tumorogenicidad, con el VEGF (vascular endotelial growth factor), la angiogénesis y el potencial metas- tático, por lo que las pacientes con tumores Her2 positivos tienen mal pronóstico si no reciben un tratamiento adyuvan- te específico. Además, es un factor predictivo, ya que las pa- cientes se benefician de tratamientos diana frente a este re- ceptor, lo que ha supuesto un cambio en la historia natural de este subgrupo de pacientes. TABLA 3 Estadificación TNM en el cáncer de mama Tumor primario (T) Tx No puede evaluarse el tumor primario T0 Sin evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ Tis (DCIS) Carcinoma ductal in situ Tis (LCIS) Carcinoma lobulillar in situ Tis (Paget’s) Enfermedad de Paget del pezón no asociada con carcinoma invasivo y/o carcinoma in situ (DCIS y/o LCIS) en el parénquima mamario subyacente. Si existe carcinoma en el parénquima mamario asociado a la enfermedad de Paget, se categoriza en función del tamaño del tumor del parénquima T1 Tumor 20 mm de diámetro mayor T1mic Tumor 1 mm de diámetro mayor T1a Tumor > 1 mm, pero 5 mm de diámetro mayor T1b Tumor > 5 mm, pero 10 mm de diámetro mayor T1c Tumor > 10 mm, pero 20 mm de diámetro mayor T2 Tumor > 20 mm, pero 50 mm de diámetro mayor T3 Tumor > 50 mm de diámetro mayor T4 Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared torácica y/o la piel (ulceración o nódulos cutáneos) T4a Extensión a la pared torácica, no incluye invasión única del músculo pectoral T4b Ulceración y/o nódulos satélites y/o edema (incluida piel de naranja) de la piel, que no cumpla criterios de carcinoma inflamatorio T4c T4a y T4b T4d Carcinoma inflamatorio Ganglios linfáticos regionales (N) Clasificación clínica (cN) NX No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales N0 Sin evidencia de afectación de ganglios linfáticos regionales N1 Adenopatías ipsilaterales móviles en los niveles I y II de la axila N2 Adenopatías ipsilaterales en los niveles I y II de la axila fijas o formando un conglomerado; afectación de mamaria interna en ausencia de adenopatías axilares N2a Adenopatías ipsilaterales en los niveles I y II de la axila fijas o formando un conglomerado N2b Afectación de mamaria interna en ausencia de adenopatías axilares N3 Metástasis en región infraclavicular (nivel III axilar) ipsilateral con o sin afectación de niveles I y II; o afectación de mamaria interna con adenopatías en nivel I, II axilar; o metástasis en región supraclavicular ipsilateral con o sin afectación de axila o mamaria interna N3a Metástasis en región infraclavicular (nivel III axilar) ipsilateral N3b Afectación de mamaria interna con adenopatías en nivel I, II axilar N3c Metástasis en región supraclavicular ipsilateral con o sin afectación de axila o mamaria interna Clasificación patológica (pN) pNx No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales pN0 Sin evidencia de afectación de ganglios linfáticos regionales pN0(i-) Sin afectación histológica, inmunohistoquímica (IHC) negativa pN0(i+) Células tumorales 0,2 mm (detectadas por H-E o IHC) pN1 Micrometástasis o metástasis en 1-3 ganglios linfáticos axilares; y/o en mamaria interna con metástasis en BSGC no detectadas clínicamente pN1mi Micrometástasis (> 0,2 mm y/o más de 200 células, pero < 2,0 mm) pN1a Metástasis en 1-3 ganglios (al menos una > 2,0 mm) pN1b Metástasis en mamaria interna con micro o macrometástasis detectada en BSGC pero no clínicamente pN1c Metástasis en 1-3 ganglios axilares y en mamaria interna con micro o macrometástasis detectada en BSGC, pero no clínicamente pN2 Metástasis en 4-9 ganglios axilares; o afectación de mamaria interna detectada clínicamente en ausencia de afectación axilar pN2a Metástasis en 4-9 ganglios axilares (al menos una > 2,0 mm) pN2b Afectación de mamaria interna detectada clínicamente en ausencia de afectación axilar pN3 Metástasis en más de 10 ganglios axilares; o afectación infraclavicular (nivel III axilar); o afectación de mamaria interna ipsilateral clínicamente evidente en presencia de uno o más ganglios axilares de niveles I o II afectados; o 3 o más ganglios axilares y en mamaria interna con micro o macrometástasis detectadas en el ganglio centinela, pero no clínicamente pN3a Metástasis en más de 10 ganglios axilares (al menos una > 2,0 mm); o afectación infraclavicular (nivel III axilar) pN3b Afectación de mamaria interna ipsilateral clínicamente evidente en presencia de uno o más ganglios axilares de niveles I o II afectados; o 3 o más ganglios axilares y en mamaria interna con micro o macrometástasis detectadas en el ganglio centinela pero no clínicamente; o afectación supraclavicular ipsilateral pN3c Metástasis en ganglios supraclaviculares Metástasis a distancia Mx Metástasis a distancia no evaluadas M0 Sin evidencia clínica o radiológica de metástasis a distancia cM0(i+) Sin evidencia clínica o radiológica de metástasis a distancia, pero con detección de células tumorales circulantes, en medula ósea o en otro tejido no ganglionar regional, menores de 0,2 mm M1 Metástasis a distancia detectable clínica o radiológicamente y/o mayores de 0,2 mm histológicamente confirmadas Estadios 0 Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 IB T0 T1 N1mi N1mi M0 M0 IIA T0 T1 T2 N1 N1 N0 M0 M0 M0 IIB T2 T3 N1 N0 M0 M0 IIIA T1 T2 T3 T3 N2 N2 N1 N2 M0 M0 M0 M0 IIIB T4 T4 T4 N0 N1 N2 M0 M0 M0 IIIC Cualquier T N3 M0 IV Cualquier T Cualquier N M1 Adaptado del AJCC51. Descargado para Anonymous User (n/a) en ClinicalKey Espanol Colombia, Ecuador & Peru Flood Relief de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 22, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Medicine. 2017;12(34):2011-23 2017 CÁNCER DE MAMA Otros La aneuploidía y el alto grado nuclear son factores de mal pronóstico. Perfiles de expresión génica El desarrollo de microarrays de ADN complementario (cADN) ha permitido analizar miles de genes y clasificar el cáncer de mama en base a su expresión génica, y así realizar una clasi- ficación molecular del cáncer de mama. Perou y Sorlie iden- tificaron 5 subtipos principales12. Luminal A y B. Estos subtipos constituyen la mayoría de los cánceres de mama, siendo aproximadamente un 70% de los casos. El subtipo A tiene mayor expresión de RE, mien-tras que el B es menos hormonosensible y por ello tiene peor pronóstico. El subtipo luminal B también incluye tumores HER2 positivo y RH positivos. Basal. También conocido como triple negativo (RH-/HER2-), aunque estos conceptos no son totalmente equiparables. Los tumores BRCA1 son en su mayoría basales y los BRCA2 lu- minales. Supone en torno al 15% del total de los pacientes con cáncer de mama. HER2+/RE negativos. Se asocian con marcadores de mal pronóstico como alteraciones en genes de angiogénesis, pro- teolisis y con la enzima topoisomerasa II . Normal. Son tumores con características similares a las del tejido mamario sano. En la actualidad, se dispone de varios perfiles de expresión génica que han demostrado su utilidad para predecir la supervivencia y la sensibilidad del tumor a la quimioterapia (QT). 1. Mammaprint/Symphony es una plataforma genómica que analiza la información de 70 genes del cáncer de mama en la pieza tumoral y, tras obtener los datos de la paciente, clasifica al tumor en bajo o alto riesgo13. 2. Oncotype DX analiza la información de 21 genes del cáncer de mama y, tras obtener los datos del tumor de la enferma, otorga un índice de recurrencia (Recurrence Score) en una escala del 0 al 100. De esta forma, clasifica al tu- mor en riesgo bajo, medio o alto14. 3. La plataforma genómica NanoString’s Prosigna se basa en la expresión de 50 genes (PAM50) y permite la identifica- ción de los subtipos intrínsecos de cáncer de mama. Esta plataforma proporciona una puntuación del riesgo de recaída (ROR –risk of relapse–) y también categoriza a las enfermas en 3 grupos de riesgo (bajo, intermedio y alto). Además, informa sobre el subtipo intrínseco de cáncer de mama. El ROR per- mite que menos pacientes sean clasificadas en el riesgo inter- medio y se las incluya en el grupo de alto riesgo15. 4. EndoPredict clasifica los subtipos del cáncer de mama integrando factores pronósticos clásicos como el tamaño tu- moral y el estado ganglionar. Analiza la expresión de 12 ge- nes y determina el nivel de riesgo de la paciente en bajo y alto16. Estos perfiles ayudan a seleccionar el tratamiento adyu- vante más adecuado en pacientes con tumores T1-T2, RH positivos y Her2 negativo. Tratamiento El abordaje terapéutico del cáncer de mama, controvertido con frecuencia, se basa en la cirugía, radioterapia, QT, hor- monoterapia y terapias biológicas. El tratamiento debe ser trazado y realizado por un equipo multidisciplinar de exper- tos en cáncer de mama formado por ginecólogos, cirujanos, oncólogos médicos y radioterapeutas, radiólogos, patólogos y médicos rehabilitadores. Tratamiento quirúrgico La cirugía es el tratamiento local de elección en el cáncer de mama. Además, aporta información pronóstica que permite ofrecer el mejor tratamiento adyuvante. A finales del siglo XIX, en época de Halsted, el cáncer de mama se consideraba una enfermedad locorregional, por lo que se extirpaba en bloque la mama, los músculos pectorales y los 3 niveles ganglionares de la axila (I, II y III). Sin embar- go, desde hace muchas décadas se sabe que el cáncer de mama es una enfermedad sistémica ya en estadios precoces, por lo que se realizará cirugía conservadora siempre que sea posible, debiendo recibir la paciente posteriormente radiote- rapia adyuvante. Varios ensayos aleatorizados han demostra- do que las tasas de supervivencia global y de control local de la enfermedad son similares a la mastectomía17,18. El objetivo de la cirugía es resecar el tumor con márge- nes de seguridad y analizar si hay o no afectación de los gan- glios de la axila. Mastectomía radical modificada Incluye la mama y la fascia del pectoral mayor. Otra técnica es la ahorradora de piel que se realiza en las pacientes que desean ser reconstruidas, pudiendo conservarse el complejo areola-pezón en pacientes seleccionados. Está indicada en los siguientes casos: 1. Tumores multicéntricos, es decir, cuando hay afecto más de un cuadrante. 2. Microcalcificaciones sospechosas difusas. 3. Radioterapia previa sobre la mama o pared costal. 4. Lesión difusa que no puede ser extirpada con márge- nes negativos y un resultado cosmético aceptable. 5. Márgenes positivos tras repetidas resecciones. 6. Desproporción entre el tamaño del tumor y la mama. 7. Higiénica o de limpieza. 8. Esclerodermia o lupus activos. En pacientes con tumores localmente avanzados se valo- rará la administración de tratamiento sistémico y, si hay bue- na respuesta, se considerará la realización de cirugía con- servadora; en caso contrario el tratamiento debe ser la mastectomía. Tumorectomía o cuadrantectomía Es la técnica más empleada en la actualidad. Está contraindi- cada de forma relativa en: 1. Pacientes con tumores de 5 cm o mayores. 2. Mujeres de 35 años o menos o premenopáusicas con mutaciones BRCA 1 y 2 debido a que tienen mayor riesgo de Descargado para Anonymous User (n/a) en ClinicalKey Espanol Colombia, Ecuador & Peru Flood Relief de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 22, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 2018 Medicine. 2017;12(34):2011-23 ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV) recurrencia local después de un tratamiento conservador (también tienen más riesgo de cáncer de mama contralateral). 3. Gestación. Consiste en la resección del tumor con márgenes micros- cópicos negativos: a) en los carcinomas infiltrantes, «no tu- mor en la tinta» (no ink on tumor)19,20; b) en los carcinomas in situ, los márgenes deben ser de 2 mm, aunque hay autores que siguen el mismo criterio que en los infiltrantes. Abordaje de la axila Se realizará con la técnica del ganglio centinela o con una linfadenectomía. Cuando hay ganglios afectos, se realizará la linfadenecto- mía con el objetivo de informar sobre el pronóstico de la enfermedad más que de controlar localmente la enfermedad, pues cuando hay metástasis ganglionares existe una alta pro- babilidad de diseminación a distancia. Debe incluir los nive- les I y II y se extraerán al menos 10 ganglios para considerar adecuado el vaciamiento axilar. La técnica de la biopsia selec- tiva del ganglio centinela (BSGC) es el procedimiento de elección para la estadificación axilar del cáncer de mama, y permite seleccionar un subgrupo de pacientes en los que la linfadenectomía axilar no aporta ningún beneficio. Consiste en extirpar el primer ganglio de drenaje axilar y se continua- rá de linfadenectomía en el caso de estar infiltrado por el tumor. Se identifica inyectando un radiotrazador alrededor del tumor, pudiendo utilizarse la técnica mixta que asocia un colorante vital al radiotrazador. Este migra a la axila y se detecta con una gammacámara21. Está indicada en: a) carci- nomas infiltrantes T1, T2 y T3, siempre que la axila sea clí- nica, ecográfica y patológicamente negativa (si procede, ya sea citológica o histológicamente); b) carcinoma intraductal con indicación de mastectomía, o alto riesgo para microinfil- tración o infiltración en caso de que el tumor tenga un diá- metro de 3 cm o mayor, sea palpable, tenga un alto grado histológico o comedonecrosis. La BSGC tras el tratamiento neoadyuvante sigue siendo un tema en controversia, siendo una opción previa al mis- mo22. Radioterapia Es una terapia básica en el tratamiento del cáncer de mama tanto en estadios precoces como en enfermedad metastásica. Puede tener finalidad adyuvante (complementaria a cirugía) para reducir el riesgo de recidiva local (mama o pared) y/o regional (ganglios) o paliativa para aliviar síntomas provoca- dos por el cáncer de mama o las metástasis. Entre sus efectos secundarios se encuentran la astenia, radiodermitis, linfede- ma, efectos a largo plazo en la mama tratada, neumonitis rádica, cardiotoxicidad (incidencia menor gracias a la mejora en las técnicas de planificación) y aplasia medular en aquellas pacientes que requieran radioterapia sobre lesionesóseas. Enfermedad localizada Carcinoma in situ. Un ensayo demostró que la cirugía con- servadora seguida de radioterapia de la mama es una terapia aceptable para el tratamiento del CDIS localizado, no iden- tificando ningún subconjunto de pacientes que no se benefi- ciara de este abordaje. Un aspecto controvertido es el estado de los márgenes de resección, ya que en diversos estudios este es uno de los factores más importantes de riesgo de re- caída. Márgenes entre 1 y 10 mm se consideran adecuados, pero parece que los márgenes menores de 1 mm han demos- trado tener un grado de recurrencia local no aceptable, aun con radioterapia, aconsejando reescisión a no ser que este límite esté situado en la piel o la pared torácica, en cuyo caso se aconseja realizar una sobreimpresión en el lecho de tumo- rectomía23. Carcinoma infiltrante precoz. Habitualmente, se emplea después de realizarse una cirugía conservadora. También puede indicarse en pacientes que han sufrido una mastecto- mía. El objetivo principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y, de esta forma, reducir la recurrencia local. En las mujeres tratadas con cirugía conservadora, el sitio más común de recurrencia local es la mama conservada. Este riesgo de recurrencia es importante (más de 20%) incluso en pacientes con ganglios linfáticos axilares negativos. Por tan- to, se recomienda aplicar radioterapia a la totalidad de la mama. La radioterapia como parte del tratamiento conservador consiste en radiar a toda la mama tras la operación con dosis de 45 Gy a 50 Gy, en fracciones diarias de 1.8 Gy a 2.0 Gy durante un período de 5 semanas. Después del tratamiento sobre la mama se suele adminis- trar una sobredosificación en el lecho del tumor. Ensayos aleatorios europeos han mostrado que su uso reduce el riesgo de una recurrencia local24. Se recomienda administrar radioterapia sobre la fosa su- praclavicular ipsilateral y la región ganglionar cuando existen 4 o más ganglios axilares afectos o en caso de linfadenecto- mía inadecuada (número de ganglios aislados menor de 10) o no realizadas por algún motivo. En pacientes a las que se le ha realizado una mastectomía, se administrará radioterapia adyuvante si tienen alguno de los siguientes factores de alto riesgo: carcinoma inflamatorio, 4 o más ganglios afectos, T3-T4, margen profundo afecto o próximo menor de 1 mm. Hay estudios que sugieren benefi- cio en todas las enfermas con afectación axilar, independien- temente del número de ganglios afectos, aunque su adminis- tración en casos de 1-3 ganglios positivos sigue siendo controvertido25. Enfermedad en estadios avanzados La radioterapia tiene un papel muy importante en la palia- ción de las metástasis sintomáticas localizadas. Debe valorar- se su indicación en pacientes tras la exéresis de recidivas lo- corregionales, metástasis óseas dolorosas, síndrome de compresión medular, metástasis irresecable o inoperable del sistema nervioso central, obstrucción bronquial y lesiones de la pared torácica o lesiones exofíticas o dolorosas. La radio- terapia debe administrarse también después de la cirugía para la descompresión de metástasis intracraneales o verte- brales y después de la fijación de fracturas patológicas. Descargado para Anonymous User (n/a) en ClinicalKey Espanol Colombia, Ecuador & Peru Flood Relief de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 22, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Medicine. 2017;12(34):2011-23 2019 CÁNCER DE MAMA Tratamiento hormonal del cáncer de mama El subtipo tumoral más frecuente es el luminal, es decir, tu- mores con RH positivos y sin sobreexpresión del Her2. En todos ellos, el tratamiento hormonal ha de considerarse tan- to tras la cirugía como en el manejo terapéutico de la enfer- medad metastásica. Hormonoterapia adyuvante El tratamiento hormonal adyuvante es uno de los pilares fundamentales del abordaje de las pacientes con expresión de RE o RP26. Si la paciente debe recibir QT, la hormonoterapia comenzará una vez finalice aquella. En las enfermas con so- breexpresión de Her2, puede administrarse junto a trastuzu- mab. Pacientes premenopáusicas. Tamoxifeno (20 mg diarios) es el fármaco estándar en estas enfermas. Es un antiestrógeno no esteroideo que modula selectivamente los RE (SERM). Ejerce su actividad por competitividad, inhibiendo la unión del estrógeno al receptor. Además de su efecto antineoplási- co, tiene efectos beneficiosos en hígado y hueso. Disminuye el colesterol y las lipoproteínas de baja densidad (LDL), au- menta las de alta densidad (HDL) y también ayuda a detener la pérdida de tejido óseo después de la menopausia. Por otro lado, incrementa la incidencia de cáncer de endometrio, siendo este riesgo muy inferior al beneficio obtenido, y tam- bién puede provocar complicaciones tromboembólicas gra- ves. Estas dos entidades aparecen en el 1% de las pacientes tratadas con tamoxifeno. Los efectos secundarios más comu- nes son hemorragia o flujo vaginal, sofocos, náuseas, astenia, cambios en el estado de ánimo, depresión, cefalea, estreñi- miento, sequedad cutánea y disminución de la libido. La duración recomendada del tratamiento es de 5 años, observándose una reducción del riesgo de recidiva entre un 30% y un 50% hasta 9 años después de la cirugía26. También reduce el riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral aproximadamente a la mitad. Se puede considerar prolongar el tratamiento a 10 años en pacientes de alto riesgo (ganglios positivos), ya que algunos estudios han demostrado una re- ducción significativa en el riesgo de recaída, aunque a expen- sas de una mayor toxicidad27,28. Otro planteamiento en pacientes premenopáusicas de alto riesgo y en las que no queden amenorreicas tras la QT es la adición de análogos LHRH (luteinizing hormone-relea- sing hormone) a tamoxifeno. Estos fármacos inhiben la secre- ción hipofisaria de LH y FSH, provocando una ablación ovárica reversible. Este abordaje ha sido muy debatido, aun- que en base a los datos de ensayos publicados recientemente se debe valorar, así como la combinación de análogos LHRH con inhibidores de la aromatasa (IA)29. Pacientes posmenopáusicas. En la mujer posmenopáusica se producen los estrógenos en la periferia, fundamentalmen- te en la glándula suprarrenal y en el tejido adiposo, mediante la conversión por la enzima aromatasa de andrógenos a es- trógenos. Los IA bloquean esta enzima disminuyendo los niveles circulantes de estrógenos. En función de su mecanis- mo de acción, se clasifican en dos grupos: a) esteroideos, que se unen de manera irreversible a la aromatasa (exemestano) y b) no esteroideos, cuya unión es potencialmente reversible (anastrozol y letrozol). Respecto a sus efectos secundarios, hay que destacar el aumento de osteoporosis y el mayor ries- go con el tiempo de fracturas osteoporóticas. Se recomienda realizar una densitometría basal en las pacientes en trata- miento con IA de alto riesgo (guías ASCO) que se repetirá anualmente según los datos de esta, y asociar calcio y vitami- na D. También pueden aumentar los niveles de colesterol y los eventos coronarios, aunque los datos de los diferentes estudios son contradictorios. Las pacientes tratadas con IA tienen con frecuencia artralgias y mialgias, cuya patogenia se desconoce, que suelen controlarse con analgésicos habitua- les. Los ensayos realizados con estos fármacos han demostra- do un beneficio frente a tamoxifeno en relación con las tasas de recurrencia local y a distancia, supervivencia libre de en- fermedad e incidencia de cáncer contralateral30. Por ello, son la primera opción de tratamiento en estas pacientes y ta- moxifeno se restringe a enfermas con osteoporosis o que no toleren bien los IA. La duración del tratamiento con IA debe ser de 5 años, debiendo considerar el cambio (switch) a IA en aquellas pacientes en tratamientocon tamoxifeno tras 2-3 años del mismo, así como la terapia extendida con IA tras completar 5 años de tratamiento con tamoxifeno31. En pacientes con tumores localmente avanzados o T3-T4, especialmente en el subtipo lobulillar o luminal A, se puede considerar la administración de hormonoterapia con finalidad neoadyuvante (previa a la cirugía). Diversos estu- dios han mostrado la superioridad de los IA en este contexto, debiendo administrarse durante al menos 6 meses32. No hay ensayos que hayan evaluado el papel de la hormonoterapia adyuvante en enfermas premenopáusicas. Hormonoterapia en enfermedad avanzada Es el tratamiento a considerar en primera línea en pacientes con subtipo luminal, excepto en aquellas enfermas con una crisis visceral (metástasis viscerales rápidamente progresivas que requieren una respuesta rápida) o con resistencia prima- ria al tratamiento hormonal (definido como recaída en los 2 primeros años de la adyuvancia con hormonoterapia)33. Pacientes posmenopáusicas. Los IA son los fármacos de elección de primera línea en base a su mayor eficacia medida en términos de respuesta, tiempo a la progresión y supervi- vencia global. En segunda y tercera línea, las alternativas son fulvestrant en altas dosis (antiestrógeno puro SERD o down- regulator selectivo del RE sin efecto agonista)34 y la combina- ción de exemestano con un inhibidor de la vía mTOR-eve- rolimus35. Sin embargo, datos de ensayos recientemente publicados puede que modifiquen el planteamiento terapéutico de este subgrupo de enfermas. Así, la combinación de fulvestrant con anastrozol en primera línea ha mostrado ventaja en la supervivencia libre de progresión (SLP)36. Una terapia diana, palbociclib (inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 4/6) administrado con letrozol ha conseguido mejorar la tasa de SLP en comparación con le- trozol solo en primera línea37. Por otro lado, en segunda lí- Descargado para Anonymous User (n/a) en ClinicalKey Espanol Colombia, Ecuador & Peru Flood Relief de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 22, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 2020 Medicine. 2017;12(34):2011-23 ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV) nea, palbociclib combinado con fulvestrant mejora la SLP en comparación con fulvestrant en monoterapia38. Ambas indi- caciones ya han sido aprobadas por la FDA (Food and Drug Administration) y están pendientes de aprobación en Europa. Por lo tanto, en un futuro cercano, el tratamiento de las pacientes con subtipo luminal en estadio metastásico puede ser la hormonoterapia, junto a un agente dirigido. Pacientes premenopáusicas. El tratamiento de primera lí- nea es la combinación de tamoxifeno y la ablación ovárica con análogos LHRH39. En líneas sucesivas, se valorará la combinación de ablación ovárica con IA o fulvestrant con o sin palbociclib38. Quimioterapia La QT es uno de los pilares del tratamiento sistémico del cáncer de mama junto a la hormonoterapia. Se administra, al igual que la hormonoterapia, en tres escenarios: adyuvante a cirugía, neoadyuvante o prequirúrgica y en la enfermedad metastásica. Quimioterapia adyuvante y neoadyuvante En la enfermedad precoz, la QT adyuvante reduce significa- tivamente el riesgo anual de muerte y de recidiva, tanto en pacientes premenopáusicas como posmenopáusicas, a costa de una toxicidad considerable a corto y a largo plazo. Por ello, es preciso intentar definir el subgrupo de pacientes que más se benefician de este tratamiento40-42. Las plataformas genómicas disponibles pueden ayudar- nos en la toma de decisiones en pacientes con RH positivos, Her2 negativo y sin ganglios afectos. En pacientes con so- breexpresión de Her2 y en el subtipo triple negativo, inde- pendientemente de si tienen o no afectación ganglionar, siempre consideraremos la QT adyuvante debido al alto ries- go de recidiva. En las enfermas con cáncer de mama en estadios preco- ces, la QT neoadyuvante es igualmente eficaz que la adyu- vante en términos de eficacia, medida como supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. Pero, solo se considerará la QT neoadyuvante en las pacientes que tengan indicación de recibirla en el contexto adyuvante. Partiendo de esta premisa, ha de ser valorada en tumores localmente avanzados e inflamatorios y en aquellos casos en los que no sea posible realizar de entrada una cirugía conservadora. Además, este abordaje terapéutico permite comprobar en vivo la quimiosensibilidad del tumor e investigar factores predictivos y pronósticos moleculares. Esto es especialmente importante en enfermas con subtipos Her2 positivo y triple negativo, en las que la respuesta completa patológica se co- rrelaciona con un mejor pronóstico43-45. La QT adyuvante debe iniciarse en las 3-4 semanas si- guientes a la cirugía y su duración óptima es de 4 a 6 meses41,42. En base a los ensayos clínicos y los metaanálisis sabemos que: 1. Es superior la poliquimioterapia. 2. No se debe reducir la dosis. 3. Hay beneficio tanto si los ganglios están afectos como si no, aunque es mayor cuantos más ganglios están afectados. 4. En mujeres jóvenes, en especial menores de 50 años, y RH negativos es mayor el beneficio de la QT adyuvante. 5. La edad no debe ser el criterio que lleve a no adminis- trarla en pacientes mayores. 6. La primera generación de QT está representada por el esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexate y 5-fluorouraci- lo), la segunda por la asociación de una antraciclina y la ter- cera por la llegada de los taxanos (paclitaxel y docetaxel). El tratamiento estándar actual es un esquema que contenga antraciclinas y taxanos, ya sea en combinación o administra- dos secuencialmente. Los datos de un metaanálisis publicado en el año 2012 mostraban un descenso en un tercio de la mortalidad a 10 años en las enfermas tratadas con esta com- binación en adyuvancia42. Los efectos secundarios de la QT son muy numerosos. A corto plazo, hay que destacar la alopecia, las náuseas y los vómitos, la neutropenia y la mucositis. La astenia es un efec- to secundario muy frecuente que aparece y se va incremen- tando a lo largo del tratamiento. Los taxanos producen neu- ropatía y onicodistrofia. Con frecuencia se produce una menopausia precoz debido a la eliminación de la función ovárica en las pacientes premenopáusicas. A largo plazo, des- tacan la cardiotoxicidad y las leucemias agudas (1%). La cardiotoxicidad de las antraciclinas (dosis acumula- tiva para adriamicina de 450 mg/m2 y para epirrubicina de 1.000 mg/m2) limita su administración en enfermas mayores de 65 años, con hipertensión arterial (HTA), cardiopatía y/o radioterapia torácica previa. En estas pacientes, se considera- rá la administración de otros esquemas como el TC (doce- taxel y ciclofosfamida) y antraciclinas liposomales41. En pacientes triple negativas, además del esquema estándar con taxanos y antraciclinas, ha de considerarse la inclusión de un platino, en especial en las enfermas con mutación del BRCA45. Enfermedad Her2 positiva. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente al dominio extrace- lular del receptor HER2 que bloquea las vías de señalización mediadas por él. Su actividad antitumoral se relaciona con: a) infrarregulación de expresión de HER2 en la superficie celular; b) bloqueo parcial de la activación de los heterodí- meros HER2/HER3; c) sensibilización de las células tumo- rales frente al factor de necrosis tumoral; d) inhibición de angiogénesis; e) papel en la respuesta inmune vía células na- tural killer y f) sensibilización de las células neoplásicas a la QT. El desarrollo de este fármaco se inició en enfermedad metastásica, pasando posteriormente al escenario de la adyu- vancia y la neoadyuvancia. Cuatro grandes estudios demostraron que añadir trastu- zumab a la QT adyuvante en pacientes con ganglios positi- vos y ganglios negativos de alto riesgo disminuyeel riesgo de recaída y aumenta significativamente la supervivencia. Los esquemas más utilizados son los secuenciales con antracicli- nas y trastuzumab concomitante a los taxanos o TCH (doce- taxel-carboplatino y trastuzumab)41. La duración del trata- miento es de un año y debe monitorizarse la cardiotoxicidad cada 3 meses con un ecocardiograma. La toxicidad cardíaca que produce este fármaco es de tipo 2, en la que no existe muerte sino disfunción celular y no acumulativa a diferencia de la de las antraciclinas. Descargado para Anonymous User (n/a) en ClinicalKey Espanol Colombia, Ecuador & Peru Flood Relief de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 22, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Medicine. 2017;12(34):2011-23 2021 CÁNCER DE MAMA En neoadyuvancia debe realizarse un doble bloqueo anti- Her2 con trastuzumab y pertuzumab asociados a docetaxel. Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado re- combinante dirigido específicamente contra el dominio de dimerización extracelular (subdominio II) de la proteína re- ceptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), por lo que bloquea la heterodimerización depen- diente de ligando de HER2 con otros miembros de la familia HER, como EGFR, HER3 y HER4. Se ha visto que el doble bloqueo con QT aumenta el porcentaje de respuestas com- pletas patológicas en estas pacientes44. Situaciones especiales. En pacientes jóvenes (menores de 40 años) debe considerarse la preservación ovárica previa al inicio de la QT y la valoración en una unidad de consejo genético, en especial en las menores de 35 años41. Las pacientes mayores de 70 años son casi un tercio de las enfermas con cáncer de mama en los países europeos. La Sociedad Europea de Especialistas de Cáncer de mama (EUSOMA) y la Sociedad Internacional de Geriatría Onco- lógica (SIOG) han actualizado las recomendaciones de trata- miento para estas pacientes. En estas guías se insiste en que la edad por sí sola no debe ser criterio para decidir ningún aspecto del tratamiento. Recomiendan realizar una valora- ción geriátrica (CGA, Comprehensive Geriatric Assessment) que debe evaluar la independencia funcional, la comorbilidad, el estado nutricional, el nivel socioeconómico y los diversos síndromes geriátricos46. El manejo del cáncer de mama en la mujer embarazada es otra entidad a considerar de manera individual, y está de- sarrollado en el caso clínico incluido en esta unidad. Quimioterapia en la enfermedad metastásica El cáncer de mama metastásico se considera una enfermedad incurable, aunque en ciertos subtipos (Her2 positivo y lumi- nal A) se podría hablar de enfermedad crónica gracias al au- mento en supervivencia global que han conseguido las nue- vas terapias47,48. Los objetivos del tratamiento son prolongar la supervi- vencia y mejorar los síntomas y la calidad de vida de las en- fermas. El tratamiento de las pacientes con cáncer de mama me- tastásico debe individualizarse en base a la biología y a la carga tumoral, los tratamientos previos y la toxicidad resi- dual. Además, es muy importante tener en cuenta las prefe- rencias de las pacientes. La decisión terapéutica debe tomar- se en un comité multidisciplinar y siempre que sea posible se realizará una biopsia de las metástasis para confirmar la re- caída y determinar el estado de los RH y Her241. En general, el tratamiento sistémico es la primera opción y las terapias locorregionales (radioterapia o cirugía) se aplicarán en situa- ciones específicas (metástasis óseas sintomáticas o metástasis cerebrales) (fig. 1). La QT siempre está indicada en las enfermas con subtipo triple negativo y en las luminales en las que se han agotado las opciones de hormonoterapia o se necesita una respuesta rápida (crisis visceral)33. Las guías de consenso recomiendan monoterapia secuencial hasta la progresión de la enfermedad o la intolerancia por toxicidad41,49. No se conoce la secuencia óptima. En las enfermas que no hayan recibido antraciclinas y taxanos en adyuvancia, esta será la primera opción a consi- derar; en caso contrario, se puede valorar el retratamiento si la respuesta fue buena y el intervalo libre de progresión superior a 12 meses, sin olvidar la toxicidad cardíaca acumu- lativa de las antraciclinas. Las opciones terapéuticas en pri- mera línea en las pacientes tratadas en adyuvancia con an- traciclinas y taxanos son citostáticos como vinorelbina, capecitabina, nab-paclitaxel y la combinación de paclitaxel con el antiangiogénico bevacizumab. En el subtipo triple ne- gativo, como primera opción, se deben considerar las sales de platino, ya sea en monoterapia o en combinación con otros fármacos41,49. En líneas posteriores también se dispone de eribulina, gemcitabina y las antraciclinas liposomales. Enfermedad Her2 positiva. El doble bloqueo con trastuzu- mab y pertuzumab junto a docetaxel es el tratamiento de primera línea estándar en este subgrupo de enfermas47. En segunda línea, T-DM1, un conjugado anticuerpo-fármaco, compuesto por el anticuerpo anti-HER2 trastuzumab, y por el agente citotóxico antimicrotúbulos, DM1, es el tratamien- to estándar48. En tercera línea y sucesivas, se considerará la combinación de capecitabina y lapatinib (pequeña molécula con actividad tirosinquinasa que inhibe de forma dual el re- ceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR/HER1) y el HER2), trastuzumab y lapatinib, o trastuzumab con otros citostáticos. En pacientes posmenopáusicas con RH positivos y enfermedad de bajo riesgo, la combinación de un anti-Her2 (trastuzumab o lapatinib) y un inhibidor de la aro- matasa podría ser una opción de tratamiento41,49. Tratamiento de las metástasis en el sistema nervioso central. En el 10% de las enfermas con cáncer de mama diseminado se diagnostican metástasis cerebrales. Esto ocu- rre habitualmente en fases avanzadas de la enfermedad y se asocia a enfermedad metastásica en otros órganos. El trata- miento habitual es la radioterapia holocraneal, reservándose la cirugía o radiocirugía en casos muy seleccionados con oli- Fig. 1. Tratamiento de la enfermedad metastásica. SNC: sistema nervioso central. Cáncer de mama metastásico Tratamiento a seguir Metástasis única Síntomas focales Riesgo de fractura Compresión medular Metástasis SNC Tratamiento sistémico Valorar tratamiento local Descargado para Anonymous User (n/a) en ClinicalKey Espanol Colombia, Ecuador & Peru Flood Relief de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 22, 2017. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 2022 Medicine. 2017;12(34):2011-23 ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV) gometástasis (3 o menos metástasis) y enfermedad sistémica controlada49. Tratamiento de las metástasis óseas. Los bifosfonatos (pa- midronato y ácido zoledrónico) han demostrado retrasar las complicaciones de las metástasis óseas del cáncer de mama (dolor, hipercalcemia y fracturas patológicas), por lo que de- ben asociarse a las terapias sistémicas específicas49. Denosu- mab es un anticuerpo monoclonal humano inhibidor del li- gando RANK que comparado con ácido zoledrónico es más eficaz en la reducción del número de eventos relacionados con el esqueleto, y tiene la ventaja de la administración sub- cutánea una vez al mes, además de no requerir ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Entre sus efectos adver- sos se ha de destacar la osteonecrosis mandibular que, aun- que poco habitual, es una entidad grave y de difícil curación. Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autoresdeclaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía Importante Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología ✔1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136:E359-86. ✔2. Dillon DA, Guidi AJ, Schnitt SJ. Pathology of invasive breast cancer. En: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, editors. Diseases of the breast. 4ª ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2009. p. 386. ✔3. Nelson HD, Zakher B, Cantor A, Fu R, Griffin J, O’Meara ES, et al. Risk factors for breast cancer for women aged 40 to 49 years: a systematic re- view and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012;156:635. ✔4. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. 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