Manual de Tecnologia Farmaceutica Lozano

Vista previa del material en texto

http://booksmedicos.org
Manual de tecnología
farmacéutica
Manual de tecnología
farmacéutica
M.a del Carmen Lozano
Departamento de Farmacia, Facultad de Farmacia,
Universidad Alfonso X El Sabio, Madrid
Damián Córdoba
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia,
Universidad Complutense de Madrid
Manuel Córdoba
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia,
Universidad Complutense de Madrid
� 2012 Elsevier Espa~na, S.L.
Travessera de Gràcia, 17-21 - 08021 Barcelona, Espa~na
Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.)
Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores,
dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el
lector que aprovecha su contenido.
Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la
«no» existencia de nuevas ediciones. Adem�as, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes.
Este libro est�a legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso
fuera de los l�ımites establecidos por la legislaci�on vigente, sin el consentimiento del editor, es
ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducci�on, fotocopia, traducci�on, grabaci�on o cualquier
otro sistema de recuperaci�on de almacenaje de informaci�on.
ISBN: 978-84-8086-600-2
Dep�osito legal: B-15.929-2012
Coordinaci�on y producci�on editorial: Fotoletra S.A.
Advertencia
La farmacia es un �area en constante evoluci�on. Aunque deben seguirse unas precauciones
de seguridad est�andar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la inves-
tigaci�on b�asica y cl�ınica habr�a que introducir cambios en los tratamientos y en los f�armacos.
En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los �ultimos datos aportados por
los fabricantes sobre cada f�armaco para comprobar la dosis recomendada, la v�ıa y duraci�on de
la administraci�on y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del m�edico deter-
minar las dosis y el tratamientom�as indicado para cada paciente, en funci�on de su experiencia
y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen respon-
sabilidad alguna por los da~nos que pudieran generarse a personas o propiedades como
consecuencia del contenido de esta obra.
El Editor
ÍNDICE
COLABORADORES ................................................................................................................................... vii
PRÓLOGO.................................................................................................................................................. ix
PARTE 1 l Introducción
CAPÍTULO 1 Introducción a la tecnología farmacéutica ........................................................................ 3
PARTE 2 l Operaciones básicas farmacéuticas
CAPÍTULO 2 Reducción del tamaño de partícula ................................................................................ 13
CAPÍTULO 3 Separación y clasificación de partículas por tamaño.................................................... 21
CAPÍTULO 4 Mezcla de sólidos............................................................................................................. 33
CAPÍTULO 5 Aglomeración de partículas ............................................................................................. 43
CAPÍTULO 6 Microencapsulación ......................................................................................................... 51
CAPÍTULO 7 Compresión ...................................................................................................................... 61
CAPÍTULO 8 Filtración ........................................................................................................................... 73
CAPÍTULO 9 Extracción ........................................................................................................................ 81
CAPÍTULO 10 Desecación y atomización............................................................................................. 95
CAPÍTULO 11 Liofilización................................................................................................................... 109
PARTE 3 l Sistemas dispersos farmacéuticos
CAPÍTULO 12 Sistemas dispersos...................................................................................................... 125
CAPÍTULO 13 Sistemas dispersos homogéneos: disoluciones ........................................................ 131
CAPÍTULO 14 Sistemas dispersos heterogéneos: suspensiones..................................................... 143
CAPÍTULO 15 Sistemas dispersos heterogéneos: emulsiones......................................................... 155
CAPÍTULO 16 Sistemas dispersos heterogéneos: aerosoles............................................................ 163
PARTE 4 l Preformulación y diseño de medicamentos
CAPÍTULO 17 Criterios biofarmacéuticos de la administración de medicamentos ........................ 171
CAPÍTULO 18 Control de la liberación de fármacos.......................................................................... 181
CAPÍTULO 19 Preformulación de medicamentos.............................................................................. 193
CAPÍTULO 20 Caracterización físico-química de un fármaco ........................................................... 199
CAPÍTULO 21 Caracterización granulométrica de sólidos ................................................................ 205
CAPÍTULO 22 Reología de materias primas de uso farmacéutico ................................................... 219
CAPÍTULO 23 Estudios de estabilidad ............................................................................................... 235
CAPÍTULO 24 Normas de correcta fabricación de medicamentos .................................................. 247
CAPÍTULO 25 Materias primas de uso farmacéutico........................................................................ 259
CAPÍTULO 26 Acondicionamiento de medicamentos ....................................................................... 281
v
PARTE 5 l Formas farmacéuticas
CAPÍTULO 27 Comprimidos ................................................................................................................ 293
CAPÍTULO 28 Recubrimiento de formas farmacéuticas sólidas ...................................................... 311
CAPÍTULO 29 Comprimidos especiales ............................................................................................. 325
CAPÍTULO 30 Cápsulas gelatinosas flexibles .................................................................................... 335
CAPÍTULO 31 Cápsulas gelatinosas rígidas....................................................................................... 343
CAPÍTULO 32 Otras formas sólidas orales ........................................................................................ 355
CAPÍTULO 33 Formas líquidas de administración oral ..................................................................... 361
CAPÍTULO 34 Formas de administración parenteral ........................................................................ 373
CAPÍTULO 35 Formas de administración pulmonar ......................................................................... 387
CAPÍTULO 36 Formas de administración ocular ............................................................................... 393
CAPÍTULO 37 Formas de administración ótica y nasal..................................................................... 401
CAPÍTULO 38 Formas de administración cutánea............................................................................ 411
CAPÍTULO 39 Formas de administración rectal ................................................................................ 425
CAPÍTULO 40 Formas de administración vaginal..............................................................................435
ÍNDICE ALFABÉTICO ............................................................................................................................. 441
CONTENIDO WEB
Autoevaluaci�on por cap�ıtulo
Problemas (capítulos 3, 9, 10, 15, 21, 34)
Bibliograf�ıa general
Galer�ıa de im�agenes
ÍNDICE
vi
COLABORADORES
MÓNICA ARACIL FERNÁNDEZ
Farmac�eutica comunitaria, Toledo, Espa~na.
PEDRO BARATA COELHO
Faculdade de Ciências da Sa�ude, Universidade
Fernando Pessoa, Porto, Portugal.
ANTONIO BOIX MONTAÑÉS
Departamento de Farmacia y Tecnolog�ıa
Farmac�eutica. Facultad de Farmacia, Universidad
de Barcelona, Barcelona, Espa~na.
FERNANDO CARO CANO
Coordinador del Grado de Farmacia, Facultad de
Ciencias Biosanitarias, Universidad Francisco de
Vitoria, Madrid, Espa~na.
M.a CONCEPCIÓN CIVERA TEJUCA
DepartamentodeQu�ımica F�ısica II (Fisicoqu�ımica
Farmac�eutica), Facultad de Farmacia, Universidad
Complutense de Madrid, Madrid, Espa~na.
DAMIÁN CÓRDOBA DÍAZ
Departamento de Farmacia y Tecnolog�ıa
Farmac�eutica, Facultad de Farmacia, Universidad
Complutense de Madrid, Madrid, Espa~na.
MANUEL CÓRDOBA DÍAZ
Departamento de Farmacia y Tecnolog�ıa
Farmac�eutica, Facultad de Farmacia, Universidad
Complutense de Madrid, Madrid, Espa~na.
MIGUEL DE CASTRO VÍTORES
Donostia International Physics Center (DIPC),
San Sebasti�an, Espa~na.
FERNANDO DE JESÚS FRANCO
Departamento de Farmacia, Facultad de
Farmacia, Universidad Alfonso X El Sabio,
Madrid, Espa~na.
BEGOÑA ELORZA BARROETA
Departamento de Qu�ımica F�ısica II
(Fisicoqu�ımica Farmac�eutica), Facultad de
Farmacia, Universidad Complutense de Madrid,
Madrid, Espa~na.
M.a ÁNGELES ELORZA BARROETA
DepartamentodeQu�ımica F�ısica II (Fisicoqu�ımica
Farmac�eutica), Facultad de Farmacia, Universidad
Complutense de Madrid, Madrid, Espa~na.
MANUEL IBARRA LORENTE
Subdirecci�on General de Inspecci�on y Control
de Medicamentos, Agencia Espa~nola
de Medicamentos y Productos Sanitarios,
Madrid, Espa~na.
CARLA M. LOPES
Faculdade de Ciências da Sa�ude, Universidade
Fernando Pessoa, Porto, Portugal.
M.a DEL CARMEN LOZANO ESTEVAN
Departamento de Farmacia, Facultad de
Farmacia, Universidad Alfonso X El Sabio,
Madrid, Espa~na.
RAFAEL LOZANO FERNÁNDEZ
Departamento de Qu�ımica Inorg�anica y
Bioinorg�anica, Facultad de Farmacia, Universidad
Complutense de Madrid, Madrid, Espa~na.
CRISTINA MARTÍNEZ ROLDÁN
Departamento de Farmacia, Facultad de Farmacia,
Universidad Alfonso X El Sabio, Madrid, Espa~na.
GEMA JULIA MUÑOZ DE MIER
Departamento de Farmacia, Facultad de Farmacia,
Universidad Alfonso X El Sabio, Madrid, Espa~na.
CRISTINA NARANJO ORTIZ
Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad
Alfonso X El Sabio, Madrid, Espa~na.
ELISABETH PEETERS
Laboratory of Pharmaceutical Technology, Faculty
of Pharmaceutical Sciences, Ghent University,
Gent, B�elgica.
JAVIER PÉREZ DE DIEGO
Departamento de Farmacia, Facultad de
Farmacia, Universidad Alfonso X El Sabio,
Madrid, Espa~na.
VII
CARLOS SANTIAGO ROMERO MAGDALENA
DepartamentodeBioqu�ımicayBiolog�ıaMolecular,
Universidad Alfonso X El Sabio, Madrid, Espa~na.
RITA SANCHES OLIVEIRA
Faculdade de Ciências da Sa�ude, Universidade
Fernando Pessoa, Porto, Portugal.
DELFIM SANTOS
Faculdade de Farm�acia, Universidade do Porto,
Porto, Portugal.
M.a DEL MAR VALERO GRIÑÁN
Departamentode Farmacia, Facultadde Farmacia,
Universidad Alfonso X El Sabio, Madrid, Espa~na.
M.a DOLORES VEIGA OCHOA
Departamento de Farmacia y Tecnolog�ıa
Farmac�eutica, Facultad de Farmacia,
Universidad Complutense de Madrid,
Madrid, Espa~na.
JURGEN VERCRUYSSE
Laboratory of Pharmaceutical Technology, Faculty
of Pharmaceutical Sciences, Ghent University,
Gent, B�elgica.
FRANCISCO ZARAGOZÁ ARNÁEZ
Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad
Alfonso X El Sabio, Madrid, Espa~na.
COLABORADORES
VIII
PRÓLOGO
Este pr�ologo es fruto de la edad y de la osad�ıa. Pormi edad, queme ha permitido ser profesor de los tres
editores de esta obra en sus primeros cursos de Farmacia, y quiz�as por ello me solicitaron que la
prologara, y por mi osad�ıa, pues acept�e, sin dudarlo, a pesar de que los restantes autores de este libro
son destacados especialistas de tecnolog�ıa farmac�eutica o campos afines, y, por lo tanto, mucho m�as
capacitados que yo para hacerlo.
Esta obra ha sido realizada por un selecto grupo de profesores de Tecnolog�ıa Farmac�eutica de
universidades espa~nolas y portuguesas con base en su experiencia adquirida de primera mano al
enfrentarse diariamente a la docencia de dicha materia. Con ellos hemos colaborado profesores de
otras materias en la realizaci�on de diversos temas, de los que por nuestra investigaci�on o nuestra
docencia somos especialistas.
El presente texto est�a inicialmente dirigido a los estudiantes que se enfrentan por primera vez al reto
que supone caracterizar las propiedades f�ısicas y qu�ımicas de las materias primas, excipientes, princi-
pios activos, etc., as�ı como conocer las diversas formas farmac�euticas y los diferentes procesos de
fabricaci�on que dar�an lugar a los medicamentos. Sin embargo, tambi�en hemos pensado en los
profesionales que quieran poner al d�ıa sus conocimientos, pues, como dec�ıa D. Hilari�on, el boticario
de La Verbena de la Paloma: «Hoy las ciencias adelantan que es una barbaridad».
Intentamos presentar una obra integrada, coherente y de f�acil consulta, que ayude al aprendizaje
duradero, evitando caer en un exceso de informaci�on que impida diferenciar lo esencial de lo
superfluo.
Confiamos en que esta obra no defraude las esperanzas que los lectores hayan puesto en ella y les
permita adquirir los conocimientos necesarios para superar con brillantez las asignaturas de
Tecnolog�ıa Farmac�eutica o reciclar los conocimientos adquiridos con anterioridad.
Rafael Lozano Fern�andez
Catedr�atico de Qu�ımica Inorg�anica
Facultad de Farmacia
Universidad Complutense de Madrid
IX
PARTE.1
Introducción
Índice de capítulos
1. Introducción a la tecnología farmacéutica 3
CAPÍTULO.1
Introducción a la tecnología
farmacéutica
M. Carmen Lozano Estevan
CONCEPTO DE FARMACIA
GALÉNICA
El t�ermino «gal�enica» se acu~n�o en honor a Galeno
(siglo II: 129 [P�ergamo]-216 [Roma]), que no s�olo
se convirti�o en una autoridad m�edica, sino tam-
bi�en farmac�eutica.Gracias a la gran labordeGaleno
como recopilador incansable del saber m�edico del
momento y perfeccionador tanto de las teor�ıas
hipocr�aticas como de la pr�actica farmac�eutica,
naci�o una asignatura dedicada al estudio de la
composici�on de los medicamentos. Dicha asig-
natura se denomin�o «Farmacia Gal�enica».
Hoy en d�ıa el t�ermino «farmacia gal�enica» hace
referencia al conjunto de conocimientos necesa-
rios para la formulaci�on, control y elaboraci�on de
una formafarmac�euticaquegarantice la seguridad
y eficacia terap�eutica para la que fue concebida.
Partiendo de la definici�on anterior, la farma-
cia gal�enica abarca muchas materias diferentes
dentro del campo de las ciencias farmac�euticas,
todas ellas relacionadas con las fases del desarro-
llo gal�enico de un f�armaco (fig. 1.1).
El presente libro se centra en una de las mate-
rias m�as extensas que comprende la farmacia
gal�enica: la «tecnolog�ıa farmac�eutica».
Se define «tecnolog�ıa farmac�eutica» como el
conjunto de los conocimientos, de las operacio-
nes b�asicas y de los procesos tecnol�ogicos enca-
minados a la formulaci�on, elaboraci�on y control
demedicamentos, eficaces, seguros y estables, en
sus distintas formas farmac�euticas.
La tecnolog�ıa farmac�eutica se presenta hoy en
d�ıa como una ciencia aplicada, con un alto
contenido tecnol�ogico y sanitario. Su campo de
trabajo abarca desde el estudio de la transforma-
ci�on de sustancias medicamentosas en medica-
mentos dispuestos para su inmediata utilizaci�on
hasta la valoraci�on final de los aspectos tera-
p�euticos tras la administraci�on de un medica-
mento, si bien el aspecto fundamental es el estudio
de los m�etodos de elaboraci�on de medicamentos,
incluyendo todas sus implicaciones tecnol�ogicas y
biofarmac�euticas.
Las asignaturas quecomprenden la materia
de tecnolog�ıa farmac�eutica, tal como est�an des-
critas en los nuevosplanes de estudiode farmacia
de las diferentes facultades espa~nolas, son una
iniciaci�on para el estudiante de farmacia en el
aprendizaje de todo lo que conlleva el medica-
mento, desde el dise~nodelmedicamento hasta la
elaboraci�on en su forma farmac�eutica adecuada.
Por todo lo anteriormente comentado, el ob-
jetivo del presente Manual de Tecnolog�ıa Farma-
c�eutica es iniciar al alumno en el conocimiento
de las operaciones b�asicas y los procesos tecnol�o-
gicos encaminados a la formulaci�on, elaboraci�on
y control de medicamentos en sus distintas for-
mas farmac�euticas.
DEFINICIONES: PRINCIPIO
ACTIVO, EXCIPIENTE, MATERIA
PRIMA Y FORMA FARMACÉUTICA
El 22 de diciembre de 1990 se public�o en
el Bolet�ın Oficial del Estado la Ley 25/1990,
de 20 de diciembre, del medicamento, cuyo
� 2012. Elsevier Espa~na, S.L. Reservados todos los derechos
3
PARTE 1
Manual de tecnología farmacéutica
objetivo principal era contribuir a la elaboraci�on
de medicamentos seguros, eficaces, de calidad,
identificados correctamente y con la informa-
ci�on adecuada. En el t�ıtulo II, cap�ıtulo I se de-
terminan, por primera vez, los medicamentos
legalmente reconocidos, as�ı como las definicio-
nes b�asicas para la elaboraci�on de estos.
En el a~no 2006, el 26 de julio, la Ley 25/1990
queda derogada por la Ley 29/2006, de 26 de
julio, de garant�ıas y uso racional de los medica-
mentos y productos sanitarios.
En el t�ıtulo II, cap�ıtulo I de dicha ley se esta-
blecen una serie de modificaciones respecto a la
Ley 25/1990. Entre ellas cabe destacar el aban-
dono del concepto de especialidad farmac�eutica
sobre el que ha venido asent�andose la normativa
espa~nola hasta el momento, y que afecta a la
definici�on de los medicamentos legalmente re-
conocidos, la nueva definici�on de medicamento
de uso humano, el concepto de gen�erico armo-
nizado en la Uni�on Europea y la incorpora-
ci�on de la definici�on de medicamento de uso
veterinario.
Algunas de las definiciones establecidas por la
Ley 29/2006 en el t�ıtulo II, cap�ıtulo I, art�ıculo 8
son las que se exponen a continuaci�on:
l Principio activo: toda materia, cualquiera que
sea su origen (humano, animal, vegetal, qu�ı-
mico o de otro tipo), a la que se atribuye una
actividad apropiada para constituir un medi-
camento.
l Excipiente: aquella materia que, incluida en
las formas gal�enicas, se a~nade a los principios
activos o a sus asociaciones para servirles de
veh�ıculo, posibilitar su preparaci�on y estabi-
lidad,modificar suspropiedadesorganol�epticas
o determinar las propiedades fisicoqu�ımicas
del medicamento y su biodisponibilidad.
l Materia prima: toda sustancia, activa o inactiva,
empleada en la fabricaci�on de un medica-
mento, ya permanezca inalterada, se modifi-
que o desaparezca en el transcursodel proceso.
l Forma gal�enica o forma farmac�eutica: la dispo-
sici�on a que se adaptan los principios acti-
vos y excipientes para constituir un medica-
mento. Se define por la combinaci�on de la
forma en la que el producto farmac�eutico es
presentado por el fabricante y la forma en la
que es administrada.
l Producto intermedio: el destinado a una poste-
rior transformaci�on industrial por un fabri-
cante autorizado.
[(Figura_1)TD$FIG]
FIGURA 1.1 Fases del desarrollo galénico de un medicamento.4
CAPÍTULO 1
Introducción a la tecnología farmacéutica
©
EL
SE
V
IE
R
.F
ot
o
co
p
ia
r
si
n
au
to
ri
za
ci
� o
n
es
u
n
d
el
it
o
.
MEDICAMENTOS LEGALMENTE
RECONOCIDOS
Sin perder la esencia de la Ley 25/1990 del
medicamento, de elaborar y autorizar medica-
mentos con unas garant�ıas y requisitos exigibles
(cuadro 1.1), en el cap�ıtulo I, art�ıculo 7 de la Ley
29/2006, de 26 de julio, de garant�ıas y uso racio-
nal de los medicamentos y productos sanitarios,
se establece una clasificaci�on de los medicamen-
tos legalmente reconocidos (cuadro 1.2).
Medicamentos de uso humano
y de uso veterinario elaborados
industrialmente o en cuya fabricación
intervenga un proceso industrial
MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
Toda sustancia o combinaci�on de sustancias que
se presente comoposeedora de propiedades para
el tratamiento o prevenci�on de enfermedades en
seres humanos o que pueda usarse en seres
humanos o administrarse a seres humanos con
CUADRO 1.1 Garantías y requisitos exigibles de elaboración
y autorización de medicamentos (Ley 29/2006)
Garantía de calidad
Todo medicamento debe alcanzar los requisitos de calidad que se establezcan
Requisitos
• Composición cualitativa y cuantitativa claramente definida y establecida
• La Real Farmacopea Espa~nola es el código que establece la calidad que deben cumplir los
principios activos y excipientes que entran en la composición de los medicamentos de uso
humano y veterinario
Garantía de seguridad
Todomedicamento debe ser seguro, y en condiciones normales de utilización no producir efectos
tóxicos o indeseables desproporcionados al beneficio que procura
Requisitos
• Los medicamentos, principios activos y materias primas que compongan aquellos serán objeto
de los estudios toxicológicos y clínicos que permitan garantizar su seguridad en condiciones
normales de uso
• Los estudios toxicológicos deberán realizarse de acuerdo con las buenas prácticas de labora-
torio establecidas
• Las garantías de seguridad del medicamento se extenderán a los riesgos relativos a su
utilización y, en particular, a cualquier riesgo de efectos no deseados para el medio ambiente
Garantía de eficacia
Todo medicamento debe ser eficaz en las indicaciones terapéuticas para las que se ofrece
Requisitos
• La eficacia de los medicamentos deberá establecerse en base a la realización de estudios
preclínicos y ensayos clínicos
• Los estudios en animales deberán dise~narse y realizarse de forma que permitan conocer el perfil
farmacológico global de la sustancia. Se cumplirá la normativa en materia de protección de
animales utilizados para fines científicos
• El efecto terapéutico obtenido en los ensayos debe cuantificarse para las distintas dosis y en
todas las indicaciones solicitadas. Se respetarán los requisitos éticos establecidos para la
investigación con seres humanos
Garantía de identificación
Todo medicamento debe estar correctamente identificado
(Contin�ua)
5
PARTE 1
Manual de tecnología farmacéutica
CUADRO 1.1 Garantías y requisitos exigibles de elaboración
y autorización de medicamentos (Ley 29/2006) (cont.)
Requisitos
• A cada principio activo le será atribuida una DOE. Esta deberá ser igual, o lo más aproximada
posible, a la DCI
• La denominación del medicamento podrá consistir en un nombre de fantasía que no pueda
confundirse con la denominación común, o una denominación común o científica acompa~nada
de una marca comercial o del nombre del titular de la autorización de comercialización
• Los medicamentos genéricos deberán designarse con una DOE de principio activo y, en su
defecto, con la DCI acompa~nada del nombre o marca del titular o fabricante. Se identificarán,
además, con las siglas EFG
Garantía de información
La información de todos los medicamentos debe ser precisa, comprensible y en un formato
accesible
Requisitos
• Para la elaboración de la información, su titular proporcionará información escrita suficiente
sobre su identificación, indicaciones y precauciones a observar en su empleo. Esta información
se presentará, al menos, en lengua espa~nola y con ella se elaborará la ficha técnica, el prospecto
y el etiquetado
DCI, denominación común internacional; DOE, denominación oficial espa~nola; EFG, equivalente
farmacéutico genérico.
CUADRO 1.2 Medicamentos legalmente reconocidos
(Ley 29/2006)
• Medicamentos de uso humano y veterinario:
• Medicamentos de uso humano
• Medicamentos de uso veterinario
• Medicamentos genéricos
• Medicamentos en investigación
• Fórmulas magistrales
• Preparados oficinales
• Medicamentos especiales:
• Vacunas y medicamentos biológicos
• Medicamentos de origen humano
• Medicamentos de terapia avanzada:Medicamentos de terapia génica y Medicamentos de
terapia celular somática
• Medicamentos con sustancias psicoactivas con potencial adictivo
• Radiofármacos
• Medicamentos homeopáticos
• Medicamentos de plantas medicinales
• Gases medicinales
6
CAPÍTULO 1
Introducción a la tecnología farmacéutica
©
EL
SE
V
IE
R
.F
ot
o
co
p
ia
r
si
n
au
to
ri
za
ci
� o
n
es
u
n
d
el
it
o
.
el fin de restaurar, corregir o modificar las fun-
ciones fisiol�ogicas ejerciendo una acci�on farma-
col�ogica, inmunol�ogica o metab�olica, o de esta-
blecer un diagn�ostico m�edico.
MEDICAMENTOS DE USO VETERINARIO
Toda sustancia o combinaci�on de sustancias que
se presente como poseedora de propiedades cura-
tivas o preventivas con respecto a las enfermeda-
des animales o quepueda administrarse al animal
con el fin de restablecer, corregir o modificar sus
funciones fisiol�ogicas ejerciendo una acci�on far-
macol�ogica, inmunol�ogica o metab�olica, o de
establecer un diagn�ostico veterinario. Tambi�en
se considerar�an medicamentos veterinarios las
premezclas para piensos medicamentosos elabo-
radas para ser incorporadas a un pienso.
MEDICAMENTOS GENÉRICOS
Todo medicamento que tenga la misma com-
posici�on cualitativa y cuantitativa en principios
activos y la misma forma farmac�eutica, y cuya
bioequivalencia con el medicamento de referen-
cia haya sido demostrada por estudios adecua-
dos de biodisponibilidad. Las diferentes sales,
�esteres, �eteres, is�omeros, mezclas de is�omeros,
complejos o derivados de un principio activo se
considerar�an unmismoprincipio activo, amenos
que tengan propiedades considerablemente dife-
rentes en cuanto a seguridad y/o eficacia.
MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN
Formas farmac�euticas de un principio activo o
placebo, que se investigan o se utilizan como
referencia en un ensayo cl�ınico, incluidos los
productos con autorizaci�on cuando se utilicen
o combinen (en la formulaci�on o en el envase)
de forma diferente a la autorizada, o cuando se
utilicen para tratar una indicaci�onno autorizada,
o para obtener m�as informaci�on sobre un uso
autorizado.
Fórmulas magistrales
Se denomina f�ormula magistral al medicamento
individualizado destinado a un paciente en con-
creto, preparado por un farmac�eutico, o bajo su
direcci�on, para cumplimentar expresamente una
prescripci�on facultativa detallada de los princi-
pios activos que incluye, seg�un las normas de
correcta elaboraci�on y control de calidad estable-
cidas al efecto, dispensado en oficina de farmacia
o servicio farmac�eutico y con la debida infor-
maci�on al usuario.
Preparados oficinales
Se denomina preparado oficinal aquel medica-
mento elaborado seg�un las normas de correcta
elaboraci�on y control de calidad establecidas al
efecto y garantizado por un farmac�eutico o bajo
su direcci�on, dispensado en oficina de farmacia
o servicio farmac�eutico, enumerado y descrito
por el Formulario Nacional, destinado a su
entrega directa a los enfermos a los que abastece
dicha farmacia o servicio farmac�eutico.
Medicamentos especiales previstos
en la ley
1. Vacunas y medicamentos biol�ogicos: s�olo aque-
llos utilizados como medicamentos.
2. Medicamentos de origen humano: medicamentos
elaborados a partir de la sangre, del plasma ydel
resto de sustancias de origen humano (fluidos,
gl�andulas, excreciones, secreciones, tejidos y
otras sustancias), as�ı como sus correspondien-
tes derivados, cuando se utilicen con finali-
dad terap�eutica.
3. Medicamentos de terapia avanzada, dentro de
los cuales se engloban:
a. Medicamentos de terapia g�enica: son los
productos obtenido mediante un con-
junto de procesos de fabricaci�on destina-
dos a transferir, in vivo o ex vivo, un gen
profil�actico, de diagn�ostico o terap�eutico,
tal como un fragmento de �acido nucleico,
a c�elulas humanas/animales y su posterior
expresi�on in vivo.
b. Medicamentos de terapia celular som�atica:
son aquellos elaborados a partir de c�elulas
som�aticas vivas procedentes del propio
paciente (aut�ologas), procedentes de otro
ser humano (alog�enicas), o procedentes
de animales (xenog�enicas), cuyas carac-
ter�ısticas biol�ogicas han sido alteradas sus-
tancialmente como resultado de su ma-
nipulaci�on para obtener un efecto terap�eu-
tico, diagn�ostico o preventivo por medios
metab�olicos, farmacol�ogicos e inmuno-
l�ogicos.
4. Medicamentos con sustancias psicoactivas con
potencial adictivo: aquellos que contienen
cualquier sustancia psicoactiva incluida en
las listas anexas a la Convenci�on �Unica de
1961 sobre Estupefacientes y al Convenio
de 1971 sobre Sustancias Psicotr�opicas.
5. Radiof�armacos: cualquier producto que, cuan-
do est�e preparado para su uso con fina-
lidad terap�eutica o diagn�ostica, contenga
7
PARTE 1
Manual de tecnología farmacéutica
uno o m�as radionucleidos (is�otopos radio-
activos).
6. Medicamentos homeop�aticos: se trata de los
medicamentos obtenidos a partir de sustan-
cias denominadas cepas homeop�aticas con
arreglo a un procedimiento de fabricaci�on
homeop�atico descrito en la Farmacopea
Europea o en la Real Farmacopea Espa~nola
o, en su defecto, en una farmacopea utilizada
de forma oficial en un pa�ıs de la Uni�on
Europea. Elmedicamento homeop�atico podr�a
contener varios principios activos.
7. Medicamentos de plantas medicinales: son
aquellos medicamentos elaborados a base
de plantas y sus mezclas, as�ı como los pre-
parados obtenidos de plantas en forma de
extractos, liofilizados, destilados, tinturas,
cocimientos o cualquier otra preparaci�on
gal�enica que se presente con utilidad tera-
p�eutica.
8. Gases medicinales: se consideran medicamen-
tos y est�an sujetos al r�egimen previsto en la
ley, y con las particularidades que reglamen-
tariamente se establezcan.
ANTECEDENTES HISTÓRICOS
El origen de la profesi�on farmac�eutica se
pierde en el tiempo. Desde el principio de la
humanidad existen las enfermedades y, por
tanto, una incansable b�usqueda de remedios
para combatirlas.
La historia de la pr�actica farmac�eutica est�a
�ıntimamente ligada al desarrollo demedicamen-
tos como refutaci�on al concepto que la medicina
tiene de la enfermedad. La b�usqueda de medica-
mentos seguros, estables y eficaces se ha con-
vertido en la esencia del progreso farmac�eutico
a trav�es de los a~nos, b�usqueda acompa~nada, a
su vez, de avances cient�ıficos, tecnol�ogicos y
econ�omicos.
Dentro de la farmacia gal�enica se diferencian
cinco per�ıodos que influyen, de forma notable,
en el concepto y elaboraci�on de medicamentos.
Período empírico (hasta el siglo XIX)
Los comienzos del per�ıodo emp�ırico no se pue-
den establecer con exactitud, algunos autores
intentan posicionar el comienzo de la «pr�actica
farmac�eutica» en el a~no 30000 a.C. Existe el argu-
mento de que diversos pueblos prehist�oricos ya
utilizaban plantas con fines medicinales.
Durante el per�ıodo emp�ırico han existido
grandes avances en materia farmac�eutica. En un
principio el concepto de curaci�on era puramente
religioso o espiritual.
Los primeros cambios evidentes en la pr�actica
farmac�eutica se dan con la aparici�on de las civi-
lizaciones de Mesopotamia y de Egipto en el
segundo milenio a.C.
En la regi�on de los r�ıos Tigris y �Eufrates se
desarroll�o la civilizaci�on mesopot�amica. Sucesi-
vamente, esta regi�on fue habitada por sumerios
(4000-200 a.C.), babil�onicos (2000-1350 a.C.),
asirios (1350-612 a.C.) y caldeos (612-539 a.C.),
los que, en la b�usqueda del restablecimiento de
la salud del hombre, contribuyeron de manera
diversa al desarrollo de la farmacia y lamedicina,
ambas estrechamente relacionadas, registr�an-
dose progresos relevantes en farmacoterapia y
materia m�edica.
Los egipcios, a diferencia de la civilizaci�on
mesopot�amica, demostraron una mayor sofis-
ticaci�on a la hora de preparar compuestos.
Utilizaban procesos qu�ımicos para la elabora-
ci�on de remedios. Los laboratorios de los tem-
plos eran lugares de fabricaci�on de drogas,
perfumes y ung€uentos para las necesidades del
culto, como fumigaciones, purificaciones y un-
ci�on de las estatuas;por esta raz�on, se consideran
precursores remotos de la oficina de farmacia.
El conocimiento de la medicina egipcia da
lugar al gran papiro de Ebers, escrito hacia
1500 a.C., en �el se registran 811 prescripciones
y unos 700 remedios para distintas dolencias.
A medida que avanza la historia se va produ-
ciendo una separaci�on progresiva de la curaci�on
puramente espiritual o religiosa, de la curaci�onem-
p�ırica basada en la experiencia. El reflejo de esta
idea se encuentra en la civilizaci�on griega, los
cient�ıficos de la �epoca postulaban que el orga-
nismo estaba regido por las mismas leyes que
determinan los procesos naturales, y se pod�ıan
conocer mediante la observaci�on y el razona-
miento. Esta nueva concepci�on permiti�o acercar
la filosof�ıa a la medicina.
Durante siglos, la f�ısica, la qu�ımica y la medi-
cina se fundaron en la teor�ıa de los cuatro elemen-
tos, convirti�endose en la base de la farmacoterapia.
Para los griegos, la buena salud depend�ıa de la
armon�ıa, y es el propio hombre el causante de
sus sufrimientos f�ısicos y espirituales; por lo
tanto, m�as que eliminar las enfermedades, optan
por prevenirlas y vivir una vida sana y sin exce-
sos. En esta �epoca se crean las principales escue-
las m�edicas, muchas de ellas bajo la direcci�on de
Hip�ocrates de Cos.
8
CAPÍTULO 1
Introducción a la tecnología farmacéutica
©
EL
SE
V
IE
R
.F
ot
o
co
p
ia
r
si
n
au
to
ri
za
ci
� o
n
es
u
n
d
el
it
o
.
La principal gu�ıa farmac�eutica de la anti-
g€uedad corresponde a Pedanio Diosc�orides,
quien escribi�o un �unico tratado llamado De
materia m�edica, estableciendo las pautas de lo
que ser�ıan las futuras farmacopeas.
A pesar del aporte de los griegos al desarrollo
de la farmacoterapia, el ejercicio farmac�eutico
continu�o en manos de los m�edicos. A pesar de
esto, desarrollaron grupos recolectores de plan-
tas y tambi�en de preparadores y vendedores de
remedios.
En Roma la medicina se desarroll�o en varias
escuelas, esencialmente influidas por la religi�on,
hasta la llegada de los m�edicos griegos que por-
taban los principios hipocr�aticos.
Durante este per�ıodo destaca Galeno, m�edico
de origen griego que ejerce en Roma, quien
profundiz�o en los conocimientos sobre los
remedios y aport�o un gran n�umero de plantas
medicinales al arsenal farmacol�ogico.
Los trabajos de Galeno se cimentaron en la
medicina hipocr�atica y en los postulados filo-
s�oficos plat�onicos y aristot�elicos, representando
el pensamientom�edico de las escuelas hel�enica y
romana, pero tambi�en el de su propia investi-
gaci�on y experiencia. Escribi�o Sobre el m�etodo
terap�eutico, obra que sistematiz�o todos los sabe-
res m�edicos.
Galeno estableci�o las diferencias entre alimento
y f�armaco, otorgando al f�armaco un car�acter neta-
mente terap�eutico. Las formulaciones magistrales
propuestas por Galeno se usaron durante siglos y
su conjunto dio origen a la denominada «farmacia
gal�enica», de gran importancia en la farmacia tra-
dicional. Entre las formas gal�enicas se encontraban
infusiones, decocciones, pastillas, colutorios, en-
juagues, pincelamientos, supositorios, inhalacio-
nes, pomadas, enemas y cataplasmas.
Los textos de Galeno y Diosc�orides fueron
traducidos al �arabe y publicados en las naciones
isl�amicas. Amedida que se fueron estudiando las
disciplinas grecorromanas respecto a la enferme-
dad, m�edicos isl�amicos como Rhaz�es (860-932)
y Avicena (980-1063) hicieron sus aportaciones
refinando el concepto de materia farmac�eutica.
Gracias a estas aportaciones, dirigidas �unica
y exclusivamente a la preparaci�on compleja de
medicamentos, se comenz�o a tratar la farmacia
como una disciplina separada de la medicina.
En el siglo XIII Federico II establece la pr�actica
de la farmacia separada de la medicina, en este
momento de la historia empiezan a aparecer las
primeras farmacias p�ublicas de Europa.
En el per�ıodo comprendido entre 1350 y
1650, marcado por el individualismo, se pro-
ducen cambios en el saber farmac�eutico conoci-
do hasta el momento. El propulsor de dichos
cambios fue Philippus Aurelus Bombatus von
Hohenheim (1493-1541), quien se hizo llamar
«Theophrastus Paracelso».
Paracelso fue un alquimista, m�edico y
astr�ologo suizo que, desde una �optica racional,
insisti�o en la importancia de la observaci�on
directa de la naturaleza. Fue el primero en expre-
sar que los procesos vitales son qu�ımicos y que,
por lo tanto, en el estudio de la qu�ımica puede
hallarse la curaci�on de las enfermedades. Su
primer aporte fue liberar la alquimia de sus fan-
tas�ıas y redefinirla para «preparar medicinas».
As�ı, introdujo el uso de sustancias qu�ımicas
con fines terap�euticos, que preparaba mediante
procesos de destilaci�on y extracci�on, y de com-
puestos met�alicos como el azufre, el plomo, el
hierro, el antimonio y el cobre.
Paracelso tambi�enplante�oque exist�ıaun reme-
dio para cada enfermedad e introdujo el concepto
de combatir la enfermedad y no los s�ıntomas, y
que lo similar curaba lo similar, en oposici�on al
concepto gal�enico de cura por contrarios o medi-
cina alop�atica. Las obras de Paracelso predomina-
ron en la farmacopea occidental hasta el siglo XIX.
Hacia finales del siglo XVIII se empez�o a cues-
tionar seriamente la eficacia de lo que conten�ıan
las farmacopeas, plante�andose una remodela-
ci�on de estas.
Otro hecho destacable fue el naciente inter�es
por el ensayo de los medicamentos, marcando el
inicio de la farmacolog�ıa moderna. Se realiz�o
una gran cantidad de investigaciones en anima-
les para el estudio de los venenos.
El inter�es por verificar los beneficios de las
plantas se extendi�o a toda Europa. Sin embargo,
dos desarrollos cient�ıficos brillantes y trascen-
dentales del siglo XVIII influir�ıan en la renovaci�on
de las farmacopeas: el trabajo del naturalista
sueco Carl von Linn�e (Lineo) y la revoluci�on
qu�ımica provocada por el qu�ımico franc�es An-
toine Lavoisier. En ambos casos, sus trabajos fue-
ron introducidos en las nuevas farmacopeas.
Período pretecnológico (siglo XIX)
Durante este siglo algunos c�ırculos farmac�euti-
cos se separaron de la qu�ımica, pero la gran
mayor�ıa continu�o profundamente interesada
en aplicarla en el conocimiento de la materia
farmac�eutica.
9
PARTE 1
Manual de tecnología farmacéutica
Una contribuci�on importante para el desarro-
llo de la teor�ıa at�omica en qu�ımica fue el trabajo
del farmac�eutico franc�es Joseph Louis Proust,
quien en los primeros a~nos del siglo XIX plante�o
la ley de las proporciones definidas.
El conocimientode la disponibilidaddel prin-
cipio activo concentrado permiti�o mejorar la
pureza, actividad, estandarizaci�on y dosificaci�on
de los compuestos. El �exito de los farmac�euticos-
qu�ımicos en la extracci�on y caracterizaci�on de los
alcaloides de origen vegetal permiti�o el descubri-
miento de los gluc�osidos, siendo el m�as impor-
tante los derivados de las hojas de digital.
Durante el siglo XIX, junto con la gran mo-
dificaci�on experimentada por la materia far-
mac�eutica, la pr�actica de la farmacia tambi�en
sufri�o unamodificaci�on respecto a la fabricaci�on
de los medicamentos, ya que se traslad�o progre-
sivamente de la oficina de farmacia al laborato-
rio y las plantas industriales.
Las tareas de investigaci�on y producci�on de
medicamentos fueron asumidas por la industria.
El nombre comercial y la marca registrada
impulsaron el crecimiento de la publicidad de
f�armacos. Los dirigidos a la venta sin receta se
convirtieron en objeto de una publicidad amplia-
mente extendida y llamativa, atribuy�endoles
en algunos casos virtudes terap�euticas que no
presentaban. Los que s�olo se expend�ıan con
prescripci�on m�edica tambi�en comenzaron a
anunciarse de manera exhaustiva; se dirig�ıan a
profesionales sanitarios a trav�es de revistas diri-
gidas por profesionales representantes de los
fabricantes farmac�euticos.
Período tecnológico
(siglo XX, hasta 1960)
Fue en el primer tercio del pasado siglo y en
los albores del siglo XXI cuando se produjeron los
cambios m�asradicales.
Los progresos en qu�ımica y los nuevos proce-
sos de s�ıntesis en qu�ımica org�anica produjeron
nuevos grupos de principios activos. Otro gran
avance impulsor fue el estudio de sustancias acti-
vas de origen animal, mediadores end�ogenos,
como las hormonas y los neurotransmisores,
que no habr�ıan sido posibles sin los progresos
en endocrinolog�ıa. Se inici�o la quimioterapia y la
investigaci�on dirigida al descubrimiento de nue-
vos f�armacos, los antibi�oticos, apoyado por la
microbiolog�ıa. La inmunolog�ıa permiti�o, por
su parte, el surgimiento de nuevas vacunas.
Asimismo, los estudios de fisiolog�ıa y diet�etica
permitieron el desarrollo de las vitaminas. Cien-
cias como la qu�ımica y la farmacolog�ıa, junto
con las observaciones cl�ınicas, representaron
uno de los factores m�as importantes en la
revoluci�on sanitaria producida en la segunda
mitad del siglo XX.
Período biofarmacéutico
(1960-1985)
Los progresos en bioqu�ımica abrieron nuevas
�areas de investigaci�on para la farmacolog�ıa, ayu-
dando adem�as a crear nuevas ciencias farma-
c�euticas, como la farmacocin�etica y la biofar-
macia. La f�ısica nuclear dio origen a la medicina
nuclear, la radiofarmacia y los is�otopos radiacti-
vos, y la biotecnolog�ıa y la ingenier�ıa gen�etica
plantearon el inicio de nuevos horizontes para
la innovaci�on farmacol�ogica y el ejercicio profe-
sional farmac�eutico.
Surgieron nuevas formas de administraci�on
de medicamentos que permitieron aumentar
la eficacia y seguridad de un tratamiento, como
los sistemas de liberaci�on controlada. Los avan-
ces tecnol�ogicos hicieron necesaria la creaci�on
de un nuevo concepto de calidad controlada y
verificada a trav�es de protocolos, asegurando
la calidad y validaci�on de los procesos farma-
c�euticos.
Período biotecnológico
(1985-actualidad)
Las �ultimas d�ecadas del siglo XX fueron decisivas
en el descubrimiento de f�armacos a partir de la
aplicaci�on de conceptos de gen�etica molecular,
gen�omica, prote�omica e inform�atica. La bio-
tecnolog�ıa y la tecnolog�ıa farmac�eutica emergie-
ron como poderosos instrumentos para romper
con los l�ımites terap�euticos establecidos.
Hacia finales del siglo XX el mercado farma-
c�eutico contaba conm�as de 70 prote�ınas recombi-
nantesyanticuerposmonoclonalesquepertenecen
a las primeras generaciones de f�armacos pro-
ducidas gracias a la biolog�ıa molecular.
Se publican las normas de calidad de ela-
boraci�on de medicamentos (NCF, BPL), las
farmacopeas y formularios oficiales y las nor-
mas de estandarizaci�on (ICH, ISO, UNE, DIN,
ASTM).
10
PARTE.2
Operaciones básicas
farmacéuticas
Índice de capítulos
2. Reducción del tamaño de partícula 13
3. Separación y clasificación de partículas por tamaño 21
4. Mezcla de sólidos 33
5. Aglomeración de partículas 43
6. Microencapsulación 51
7. Compresión 61
8. Filtración 73
9. Extracción 81
10. Desecación y atomización 95
11. Liofilización 109
CAPÍTULO.2
Reducción del tama~no de partícula
Carlos Santiago Romero Magdalena y M. Carmen Lozano Estevan
OBJETIVOS
Muchos materiales s�olidos se presentan a menu-
do con dimensiones demasiado grandes para
su uso, por lo que se deben reducir. En general,
los t�erminos «trituraci�on» y «molienda» se usan
para denotar la subdivisi�on de part�ıculas s�olidas
grandes en part�ıculas m�as peque~nas. Las dimen-
siones de las part�ıculas s�olidas tienen una impor-
tancia fundamental en la industria farmac�eutica
y en la producci�on de medicamentos eficaces,
puesto que determinan sus propiedades f�ısicas
y sus propiedades biofarmac�euticas.
De tal forma que el tama~no de part�ıcula condi-
ciona tanto la eficacia del proceso tecnol�ogico
como el rendimiento del medicamento. Sin em-
bargo, muchas veces nos encontramos con un
tama~no de part�ıcula inadecuado y tenemos que
proceder a la reducci�on del tama~no de dicha
part�ıcula. Con la finalidad de poder alcanzar el
tama~no de part�ıcula �optimo para la producci�on
delmedicamento. La reducci�ondel tama~nopuede
ser de ayuda en la transformaci�on eficiente de las
part�ıculas s�olidasapolvo, facilitandolamezclao la
producci�on de suspensiones, entre otros procesos.
La reducci�on del tama~no implica la divisi�on,
que consiste en promover la aparici�on de super-
ficies nuevas libres. Para ello hay que provocar la
fractura o quebrantamiento de estas part�ıculas
mediante la aplicaci�on de presiones, lo que hace
necesario el aporte de energ�ıa. Si se aplica sobre
s�olidos secos y se obtienen part�ıculas de redu-
cido tama~no recibe el nombre de «pulverizaci�on»
(fig. 2.1). La reducci�on del tama~no se lleva a cabo
mediante un proceso de propagaci�on de la grieta,
en el que se producen tensiones en las zonas
fr�agiles de las part�ıculas, que son lo suficiente-
mente grandes como para causar la ruptura y,
por lo tanto, propagar la grieta. En general, las
grietas se propagan a trav�es de las regiones de
un material que posee la mayor�ıa de los defectos
o discontinuidades, y est�a relacionado con la
energ�ıa de deformaci�on en regiones espec�ıficas
de acuerdo a la teor�ıa de Griffith.
Tras la pulverizaci�on observamos que no solo
hemos modificado el tama~no de part�ıcula, sino
que tambi�en hemos aumentado el n�umero de
part�ıculas que tenemos, as�ı como la superficie
total, ya que modificamos la relaci�on superfi-
cie/volumen.
MÉTODOS GENERALES
DE REDUCCIÓN DEL TAMAÑO
DE PARTÍCULA
Los m�etodos empleados en la industria far-
mac�eutica para la reducci�on del tama~no de
part�ıculas son m�etodos muy similares a los
empleados en otros campos. Estos m�etodos per-
miten la reducci�on de las part�ıculas en fracciones
de tama~nos diferentes. Los m�etodos m�as
empleados son (fig. 2.2):
l Compresi�on: se usa para la reducci�on grosera
de s�olidos duros.
l Impacto o golpeo: por ejemplo, pulverizaci�on
mediante martillos, que produce tama~nos
gruesos, medianos o finos.
l Rozamiento o erosi�on: s�olo es adecuado para
materiales blandos y puede producir mate-
riales muy finos.
� 2012. Elsevier Espa~na, S.L. Reservados todos los derechos
13
PARTE 2
Manual de tecnología farmacéutica
l Cortado: se suele emplear para obtener par-
t�ıculas de tama~nos prefijados.
l Desgarramiento: se aplica tambi�en a mate-
riales blandos.
Cada uno de estos mecanismos es la base
de distintos sistemas de reducci�on que pueden
ser empleados en distintos dispositivos de mo-
lienda o pulverizaci�on (tabla 2.1).
PULVERIZACIÓN Y OPERACIONES
ASOCIADAS
Como se ha comentado con anterioridad, por
pulverizaci�on se entiende la reducci�on del tama-
~no cuando se aplica sobre s�olidos secos para la
obtenci�on de part�ıculas de reducido tama~no.
Seg�un la fuente de energ�ıa utilizada en la
pulverizaci�on, se puede clasificar en:
1. Mec�anica: la m�as empleada en la industria
farmac�eutica.
2. El�ectrica o an�odica: como la obtenci�on de plata
coloidal u oro coloidal.
3. Fisicoqu�ımica:
a. Por sublimaci�on: yodo resublimado, azu-
fre en flor.
b. Por cambio de disolventes: soluci�on alco-
h�olica de azufre, vertida sobre agua y dese-
cada.
c. Por reacciones de doble descomposici�on.
En funci�on del tama~no de part�ıcula con la que
se va a trabajar es habitual hablar de distintos
tipos de pulverizaci�on:
l Grosera: >840 mm.
l Intermedia: 840-75 mm.
l Fina: <75 a >1 mm.
l Ultrafina: �1 mm.
Antes de la pulverizaci�on habitualmente hay
que recurrir a una serie de operaciones previas
con el fin de obtener un producto con el que se
pueda trabajar f�acilmente:
l Mondaci�on o separaci�on de las partes in�utiles
(drogas vegetales). La mondaci�on, llamada
tambi�en «espurgaci�on» y «mondadura», con-
siste en separar de los vegetales o de sus partes
ciertas porciones que modifican sus propie-
dades o que podr�ıan da~narlos.
l Estabilizaci�on de fermentos o enzimas, con la
finalidad de preservar su actividad en �opti-
mas condiciones.
l Fragmentaci�on o divisi�on grosera, para faci-
litar su posterior procesamiento.
l Desecaci�on. Es una operaci�on que tiene por
objeto privar a los cuerpos de la humedad
que se oponea su conservaci�on, y podr�ıa difi-
cultar el proceso de pulverizaci�on.
l Presi�on, para comprobar el grado de hume-
dad.
[(Figura_1)TD$FIG]
FIGURA 2.1 A y B Reducción del tama~no, partición de una
partícula en múltiples partículas. Sin fragmentar (A) y
fragmentado (B).
[(Figura_2)TD$FIG]
FIGURA 2.2 Métodos generales de reducción del tama~no de partícula.
14
CAPÍTULO 2
Reducción del tama~no de partícula
©
EL
SE
V
IE
R
.F
ot
o
co
p
ia
r
si
n
au
to
ri
za
ci
� o
n
es
u
n
d
el
it
o
.
Aspectos a considerar en la selección
del dispositivo pulverizador
Existen diversos aspectos que son importantes a
la hora de seleccionar el dispositivo pulverizador
y, por lo tanto, el m�etodo general de reducci�on.
Entre otros aspectos, por su importancia, desta-
can los siguientes:
l La forma de las part�ıculas, que est�a muy rela-
cionado con el mecanismo de reducci�on.
l La proporci�on de finos a que dan origen.
l La relaci�on de reducci�on, ya que admiten
part�ıculas por debajo de un tama~no m�ınimo
y producen part�ıculas por encima de un ta-
ma~no m�ınimo.
l La cantidad de masa a tratar.
l El coste del proceso y del mantenimiento del
utillaje.
l Las caracter�ısticas del material: dureza, elasti-
cidad, superficie, punto de fusi�on, abrasivi-
dad, erosionabilidad, capacidad de explosi�on,
humedad y termolabilidad.
A la hora de elegir el proceso de pulveriza-
ci�on tambi�en es importante elm�etodo a emplear
(compresi�on, impacto, rozamiento, cortado o
desgarramiento) y el tama~no de part�ıcula final.
Hay que recordar que los requerimientos de
tama~no son diversos para cada tipo de producto
y procesamiento, de ah�ı que se utilicen diferen-
tes m�aquinas y procedimientos (tratados m�as
adelante).
En cuanto al material, cabe destacar la impor-
tancia del tipo de material y la dureza. As�ı, por
ejemplo, en los s�olidos el�asticos (s�olidos crista-
linos) la deformaci�on cesa cuando cesa de apli-
carse la fuerza, existiendo una relaci�on lineal
entre la presi�on y la deformaci�on, hasta que
se alcanza el l�ımite de fractura. Sin embargo, en
los s�olidos pl�asticos (s�olidos amorfos), una
vez se supera el l�ımite el�astico, las deformacio-
nes pasan a ser permanentes, sin existir, por
lo tanto, una relaci�on lineal entre la presi�on y
la deformaci�on; si bien este comportamiento
puede alterarse a bajas temperaturas. La dureza
TABLA 2.1 Clasificación de diversos equipos en función del método de reducción
Método de reducción Equipos Tipos
Compresión Quebrantadores o trituradores bastos De mandíbula
Giratorios
De rodillos
Trituradores intermedios De rodillos
De martillos
De discos o anillos
Molinos De muelas
De cilindros
Impacto Molinos De martillos
De vibración
Pulverizadores Por pulverización
Rozamiento Cilindros De alta velocidad
Corte Máquinas de corte (cortadoras) De cuchillas
De cubos
De tiras
Molinos De hélices
De cuchillas
Impacto y rozamiento Molinos finos De rodillos
De bolas
De barras
De rulos
Molinos ultrafinos De martillos
Molinos agitados
De puntas y vástagos
Micronizador
15
PARTE 2
Manual de tecnología farmacéutica
de unmaterial puede ser descrita por su posici�on
en una escala ideada por un mineralogista
alem�an llamado Mohs. La escala de Mohs es
una tabla de materiales en la parte superior
de los cuales est�a el diamante con dureza de
Mohs > 7, que tiene una superficie tan dura
que no lo puede rayar ning�un compuesto que
se encuentre por debajo de �el. En la parte inferior
de la tabla con dureza de Mohs < 3 est�a el talco,
que es lo suficientemente suave para ser rayado
por cualquier compuesto por encima de �el. Por
�ultimo, hay que tener en cuenta la existencia de
materiales fibrosos, como los productos vegeta-
les, o los materiales polim�ericos.
No podemos olvidar que hay que considerar
una serie de precauciones, ya que durante la
pulverizaci�on podemos encontrarnos con algu-
nos de los siguientes problemas:
l Mayor susceptibilidad al ataque por agentes
atmosf�ericos.
l Formaci�on de distintos polimorfos (de menor
estabilidad o propiedades fisicoqu�ımicas y/o
farmacol�ogicas).
l Degradaci�on por calor.
l Incremento en la carga el�ectrica est�atica.
l La disminuci�on del volumen aparente = com-
pactaci�on del polvo provoca a veces un peor
flujo.
BALANCE ENERGÉTICO
DEL PROCESODE PULVERIZACIÓN
Requerimientos de energía
y de potencia para la reducción
del tama~no
En la reducci�on del tama~no de los s�olidos en la
industria farmac�eutica principalmente los mate-
riales se pulverizan a tama~nosm�as peque~nos por
medio de una acci�on mec�anica, es decir, los
materiales se fracturan. El primer paso del pro-
ceso consiste en que las part�ıculas se deformen y
desarrollen tensiones por acci�on de la maquina-
ria de reducci�on de tama~nos. Este trabajo para
crear esfuerzos en las part�ıculas se almacena
temporalmente en el s�olido como energ�ıa de
tensi�on. A medida que se aplica m�as fuerza a
las part�ıculas, la energ�ıa de tensi�on excede un
nivel y el material se fractura en trozos m�as
peque~nos.
Cuando el material se fractura se producen
nuevas �areas superficiales. Cada nueva unidad
de �area de superficie requiere determinada
cantidad de energ�ıa. Parte de la energ�ıa a~nadida
se utiliza en la creaci�on de estas nuevas superfi-
cies, pero gran parte aparece en forma de calor. La
energ�ıa requerida para la fractura est�a en funci�on
del tipo de material, del tama~no, de su dureza y
de otros factores.
La magnitud de la fuerza mec�anica aplica-
da; su duraci�on; el tipo de fuerza, tal como
compresi�on, esfuerzo cortante e impacto; y otros
factores, afectan a la eficiencia y alcance del pro-
ceso de reducci�on de tama~no. Los factores
importantes del proceso de reducci�on de tama~no
son la cantidad de energ�ıa o potencia consu-
mida, el tama~no de las part�ıculas y las superficies
nuevas formadas. Tan solo un 2% del consumo
total de energ�ıa produce aparici�on de nuevas
superficies, el resto se pierde en deformaci�on
pl�astica de las part�ıculas, deformaci�on de las
partes met�alicas del dispositivo, fricciones in-
terpart�ıculas, rozamiento de las part�ıculas con
las paredes del dispositivo, calor, sonido y
vibraciones.
En cuanto a la potencia requerida para la
reducci�on del tama~no, diversas teor�ıas o leyes
han intentado predecir las necesidades de poten-
cia en la reducci�on del tama~no de los s�olidos, sin
buenos resultados en la pr�actica. Gran parte del
problema radica en la estimaci�on de la cantidad
te�orica de energ�ıa necesaria para fracturar y crear
nuevas �areas superficiales. Los c�alculos aproxi-
mados producen eficiencias reales del 0,1 al 2%.
Algunas de estas teor�ıas m�as destacadas son
las de Rittinger, Kick y Bond, que expondremos
brevemente.
La hip�otesis de Rittinger es generalmente inter-
pretada de acuerdo con la energ�ıa, E, que se utiliza
en un proceso de reducci�on al tama~no, que es
proporcional a la nueva superficie producida, Sn:
E ¼ KRðS0 SiÞ ð2:1Þ
donde: Si es la superficie inicial y KR es la cons-
tante de Rittinger de energ�ıa por unidad de �area.
La teor�ıa de Kick se basa en que la energ�ıa
utilizada en la deformaci�on o fractura de un con-
junto de part�ıculas de forma equivalente es pro-
porcional a la relaci�on del cambio de tama~no:
E ¼ KK log
di
dn
ð2:2Þ
donde: KK es la constante de Kick de la energ�ıa
por unidad de masa; di es el di�ametro de la
16
CAPÍTULO 2
Reducción del tama~no de partícula
©
EL
SE
V
IE
R
.F
ot
o
co
p
ia
r
si
n
au
to
ri
za
ci
� o
n
es
u
n
d
el
it
o
.
part�ıcula inicial, y dn es el di�ametro de las part�ıcu-
las nuevas.
La teor�ıa de Bond reside en que la energ�ıa
utilizada en la propagaci�on de grietas es propor-
cional a la longitud de la nueva grieta producida,
que a menudo se relaciona con el cambio en las
dimensiones de las part�ıculas de acuerdo con la
siguiente ecuaci�on:
E ¼ 2KB
1
dn
� 1
di
� �
ð2:3Þ
donde: KB, que se conoce como �ındice de traba-
jo de Bond, representa la variaci�on de las propie-
dades del material y el m�etodo de reducci�on
del tama~no con unas dimensionesde energ�ıa
por unidad de masa.
SISTEMAS DE PULVERIZACIÓN
Hay muchos tipos diferentes de t�ecnicas de
reducci�on de tama~no, si bien lo m�as habitual
es clasificar los equipos de reducci�on de tama~no
utilizados de acuerdo con el principal m�etodo
de reducci�on empleado. Veremos una serie de
ejemplos de cada uno de los distintos m�etodos
y aportaremos datos sobre el tama~no aproxi-
mado de reducci�on del rango previsto, aunque
hay que recordar que el grado de reducci�on del
tama~no se relaciona siempre con el tiempo de
procesamiento.
Los equipos de pulverizaci�on suelen pre-
sentar una estructura general similar que consta
de:
l Una tolva de alimentaci�on, por la que se pro-
duce la entrada del material, y sirve a modo
de reservorio.
l Una c�amara de pulverizaci�on, donde se lleva
a cabo el proceso. Es la parte quem�as var�ıa de
un dispositivo a otro, dependiendo, sobre
todo, del m�etodo de reducci�on empleado.
l Un dispositivo de descarga, donde se recoge
el material fragmentado. Tambi�en puede
poseer un compartimento para la recogida
del material desechado para que vuelva a ser
procesado.
Mecanismo por compresión
La reducci�on del tama~no por compresi�on
puede llevarse a cabo a peque~na escala, utili-
zando morteros. Los molinos de rodillos y de
anillos son una forma mecanizada de mortero
de trituraci�on por compresi�on (v�eanse m�as
detalles en la tabla 2.2). En el molino de rodi-
llos (fig. 2.3) se produce la reducci�on por la
fricci�on del material que pasa entre los rodillos
que est�an girando.
Los molinos de anillos (fig. 2.4) poseen dos
anillos, uno que gira y otro est�atico, por lo que
la reducci�on de tama~no se produce por el des-
gaste, as�ı como por compresi�on. Estas t�ecnicas
se usan muy ocasionalmente en la producci�on
farmac�eutica.
Normalmente el tipo de pulverizaci�on corres-
ponde con:
l Grosera: molino de rodillos.
l Ultrafina: molino de anillos o muelas.
Como t�ecnicas alternativas podemos encon-
trar molinos con un solo rodillo, con rodillos a
diferentes velocidades.
Mecanismo por impacto
La reducci�on del tama~no por el impacto se rea-
liza con un molino de martillos (fig. 2.5). Los
molinos de martillos consisten en una serie de
cuatro o m�as martillos que giran en torno a un
[(Figura_3)TD$FIG]
FIGURA 2.3 Esquema del funcionamiento de un molino
de rodillos.
17
PARTE 2
Manual de tecnología farmacéutica
eje central que est�a encerrado en una caja de
metal r�ıgido.
Durante la molienda, los martillos desplazan
radialmente hacia fuera al material desde el eje
de rotaci�on central. La velocidad angular de los
martillos produce velocidades de deformaci�on
hasta 80 s–1. Son tan elevadas que la mayor�ıa
de las part�ıculas sufren alguna fractura.
Con la reducci�on del tama~no la inercia de las
part�ıculas al golpear el martillo se reduce en gran
medida, de tal forma que la fractura cada vez es
menos probable, por lo que los molinos de mar-
tillos tienden a producir polvos con estrechas
distribuciones de tama~no.
Las part�ıculas son retenidas dentro del dis-
positivo por una pantalla, que permite que
solo las part�ıculas adecuadamente trituradas
pasen a trav�es de esta. Las part�ıculas que atra-
viesan la malla deben ser mucho m�as finas que
la abertura de la malla, ya que las part�ıculas se
dirigen a la malla de manera tangencial. Por
esta raz�on, las ranuras cuadradas, rectangu-
lares o de espiga se utilizan con frecuencia.
Para m�as detalles del molino de martillo y de
otras alternativas como el molino de vibraci�on
v�ease la tabla 2.2.
Mecanismo por rozamiento
Los molinos de cilindros (fig. 2.6) utilizan el
principio de rozamiento para producir la reduc-
ci�on del tama~no de los s�olidos en suspensi�on,
pastas o ung€uentos. Dos o tres rollos de porce-
lana o metal est�an montados en posici�on hori-
zontal con una distancia ajustable, lo que puede
ser tan peque~no como 20 mm. Los rodillos giran
a velocidades diferentes para que el material
se corte a medida que pasa por el hueco, y se
transfiere desde el m�as lento al m�as r�apido,
del que se extrae por medio de un rascador
(tabla 2.3).
Mecanismo por rozamiento
e impacto
Un molino de bolas (fig. 2.7) es el mejor ejem-
plo de un m�etodo de molienda que produce la
reducci�on del tama~no tanto por el impacto
como por el rozamiento de las part�ıculas. Los
molinos de bolas consisten en un cilindro hueco
montado de tal manera que puede girar sobre su
eje longitudinal horizontal. Los cilindros pue-
den presentar di�ametros superiores a 3m, si bien
los cilindros empleados en la industria far-
mac�eutica suelen ser de tama~nos mucho m�as
reducidos. El cilindro contiene bolas que ocupan
del 30 al 50% del volumen total, el tama~no de
bola dependiente de los materiales y del tama~no
del dispositivo. Por ejemplo, una m�aquina de
[(Figura_4)TD$FIG]
FIGURA 2.4 Esquema del funcionamiento de un molino
de anillos.
[(Figura_5)TD$FIG]
FIGURA 2.5 Esquema del funcionamiento de un molino
de martillos.
[(Figura_6)TD$FIG]
FIGURA 2.6 Esquema del funcionamiento de un molino
de cilindros.
18
CAPÍTULO 2
Reducción del tama~no de partícula
©
EL
SE
V
IE
R
.F
ot
o
co
p
ia
r
si
n
au
to
ri
za
ci
� o
n
es
u
n
d
el
it
o
.
1 mde di�ametro puede contener las bolas con un
di�ametro de 75 mm. Los molinos generalmente
contienen muchas bolas con diferentes di�ame-
tros, debido al desgaste, y esto ayuda amejorar el
producto, ya que las bolas grandes tienden a
romper las materias primas gruesas y las bolas
m�as peque~nas ayudan a formar el producto defi-
nitivo al reducir los espacios vac�ıos entre las
bolas. V�ease la tabla 2.2 para m�as detalles del
molino de bolas y de otras alternativas, como
TABLA 2.2 Dispositivos de reducción del tama~no
Dispositivos de reducción por compresión
Molino de rodillos Molino de anillos
Técnica Dos rodillos que giran en diferente
sentido
Corriente de aire y dos anillos, uno estático
y otro que gira
Materiales Materiales blandos Sólidos duros, cristales y minerales
Tipo de pulverización Grosera Ultrafina
Rango >1.000 mm 50-10.000 mm
Ventajas Pulverización uniforme
Ángulo de ataque
Pulverización uniforme
Ajuste del tama~no de partícula
Inconvenientes Genera mucho calor
Control de la velocidad
Control del tama~no de la partícula
de entrada
Dispositivos de reducción por impacto
Molino de martillos Molino de vibración
Técnica Martillos que golpean el material
hacia la cara interna rugosa del
molino
Bolas de porcelana con vibración de todo
el equipo
Materiales Materiales quebradizos y poco
abrasivos
Materiales quebradizos y poco abrasivos
Tipo de pulverización Fina Ultrafina
Rango 50-7.000 mm 1-1.000 mm
Ventajas Selección del tama~no del producto
final por tamiz
Selección del tama~no del producto final por
tamiz
Inconvenientes Genera alta temperatura
Velocidad de giro adecuada
Dispositivos de reducción por rozamiento e impacto
Molino de bolas Molino de chorro y micronizador
Técnica Cilindro hueco que gira sobre su eje y
bolas que ocupan del 30 al 50% de
diferentes diámetros (grosera y fina)
Aire por chorro a presión, turbulencias
Materiales Materiales duros y abrasivos, no
fibrosos
Materiales termolábiles
Tipo de pulverización Fina Ultrafina
Rango 1-200 mm 1-50.000 mm
Ventajas Pulverización uniforme y estéril No tiene partes móviles
No se genera calor
Inconvenientes La cantidad de material introducido
debe ser exacta
Velocidad de rotación
Partículas de diferentes tama~nos ultrafinas
Producto de partida peque~no
Corriente de aire
19
PARTE 2
Manual de tecnología farmacéutica
el molino de chorro o el micronizador. Este per-
mite la automolienda de las part�ıculas puestas en
movimiento por inyecci�on de gas comprimido
en una c�amara de molienda.
Mecanismo por cortado
Un molino de corte consiste en una serie de
cuchillas conectadas a un rotor horizontal que
act�uan en contra de una serie de cuchillas fijas
unidas a la carcasa del molino (fig. 2.8). Durante
la molienda, la reducci�on del tama~no se produce
por la rotura de las part�ıculas entre los dos juegos
de cuchillas,que tienen un espacio de unos
pocos mil�ımetros. Una pantalla se coloca en la
base de la carcasa del molino y act�ua para con-
servar el material en el molino hasta que se haya
efectuado un grado suficiente de reducci�on de
tama~no (tabla 2.4).
TABLA 2.3 Dispositivos de reducción
por rozamiento
Molino de cilindros
Técnica Rodillos que giran en
diferente sentido
Materiales Materiales quebradizos
y poco abrasivos
Tipo de pulverización Fina
Rango 1-200 mm
Ventajas Sólidos en suspensión,
pastas o ungüentos
[(Figura_7)TD$FIG]
FIGURA2.7 Esquema del funcionamiento de unmolino de bolas.
[(Figura_8)TD$FIG]
FIGURA2.8 Esquema del funcionamiento de un molino de corte.
TABLA 2.4 Dispositivos de reducción
por cortado
Molino de cuchillas
Técnica Cuchillas unidas a un rotor
central y otras fijas
Materiales Materiales fibrosos
Tipo de pulverización Grosera
Rango 500-50.000 mm
Ventajas Pulverización uniforme
Tamiz
Inconvenientes Producto de entrada seco
20
CAPÍTULO.3
Separación y clasificación
de partículas por tamaño
Carlos Santiago Romero Magdalena
OBJETIVOS
El estudio del tama~no de las part�ıculas, as�ı como
de las t�ecnicas de separaci�on de las part�ıculas en
funci�on de su tama~no, es una parte muy impor-
tante en el conocimiento de la industria far-
mac�eutica. La granulometr�ıa es la rama de la cien-
cia que se encarga de estudiar el tama~no y forma
de las part�ıculas.
El tama~no de la part�ıcula puede, entre otros
par�ametros, afectar a la capacidad de absorci�on
de un medicamento, y, en general, a su biodis-
ponibilidad. Adem�as, determinadosmecanismos
de dosificaci�on o de formas farmac�euticas requie-
ren un tama~no de part�ıcula determinado. Un
claro ejemplo de estos son las formas farmac�euti-
cas que se administran por v�ıa inhalatoria, en las
cuales el tama~no de part�ıcula es clave. El tama~no
de la part�ıcula va a determinar la capacidad de
penetraci�on de dicha part�ıcula en el aparato res-
piratorio, siendo las part�ıculas de mayor tama~no
retenidas en los conductos a�ereos superiores y
solo las part�ıculas de menor tama~no podr�an
alcanzar los alv�eolos (fig. 3.1).
Por todo ello se hace necesario el estudio del
tama~no de la part�ıcula y las t�ecnicas de separa-
ci�on de las part�ıculas en funci�on de su tama~no.
Con la finalidad de poder alcanzar los siguientes
objetivos principales:
l Seleccionar la granulometr�ıa adecuada para la
forma de dosificaci�on.
l Recuperar los productos o los derivados �utiles.
l Evitar la contaminaci�on ambiental.
l Eliminar las part�ıculas de tama~no que no
queramos.
Características de las partículas
a separar
Con las distintas t�ecnicas de separaci�on y cuanti-
ficaci�on del tama~no, lo que se busca es poder
clasificar los tama~nos por intervalos o cortes, en
relaci�on con el an�alisis granulom�etrico, y as�ı
poder tomar las decisiones oportunas para la ela-
boraci�on de las distintas formas farmac�euticas. Si
bien hay que tener en cuenta una serie de carac-
ter�ısticas de las part�ıculas a separar: tama~no de la
part�ıcula, distribuci�on por tama~no y forma espe-
c�ıfica del s�olido.
TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS
Entre otros factores, el tama~no de la part�ıcula va a
condicionar lo siguiente:
1. Propiedades biofarmac�euticas, aprovechamien-
to.
2. Propiedades tecnol�ogicas:
a. Proceso de mezcla.
b. Funci�on de excipientes.
c. Estabilidad de las formas farmac�euticas.
Para determinar el tama~no de las part�ıculas
se dispone en primera medida de «m�etodos
directos», como por ejemplo los tamices y la
microscop�ıa, y de «m�etodos indirectos», en los
que la medida del tama~no se basa en lamedici�on
de una propiedad f�ısica (p. ej., volumen equi-
� 2012. Elsevier Espa~na, S.L. Reservados todos los derechos
21
PARTE 2
Manual de tecnología farmacéutica
valente, volumen de sedimentaci�on, masa, den-
sidad, viscosidad, adsorci�on, etc.) que se rela-
ciona con el tama~no de las part�ıculas. Entre esos
m�etodos indirectos cabe destacar losm�etodos por
sedimentaci�on, m�etodo de Coulter, m�etodo de
absorci�on de gases, t�ecnica de impactaci�on o los
contadores automatizados. En la tabla 3.1 se pre-
sentan distintas t�ecnicas para la determinaci�on
del tama~no de una part�ıcula, as�ı como las dimen-
siones id�oneas para cada una de esas t�ecnicas.
Algunos de estos m�etodos para cuantificar el
tama~no de las part�ıculas tambi�en se emplean en
las t�ecnicas de separaci�on de part�ıculas en funci�on
de su tama~no.
A la hora de determinar el tama~no de una
part�ıcula nos encontramos con un problema, y
es que no todas las part�ıculas son esf�ericas, lo que
nos hace recurrir a una consideraci�on. Dicha
consideraci�on implica asumir que la part�ıcula
de s�olido es aproximadamente esf�erica, o bien
que podemos asemejarla a una esfera hipot�etica.
Esto implica la introducci�on de un nuevo
t�ermino: «di�ametro equivalente». Este lo que
nos relaciona es el tama~no de una part�ıcula no
esf�erica con su part�ıcula esf�erica equivalente,
dicho di�ametro se puede relacionar con el volu-
men, la superficie, el �area proyectada, el per�ıme-
tro, el di�ametro de tamizaci�on o la velocidad de
sedimentaci�on de una part�ıcula.
Con relaci�on a las t�ecnicas microsc�opicas nos
encontramos dos di�ametros equivalentes, am-
pliamente empleados (fig. 3.2):
1. Di�ametro de Feret: distancia media entre dos
tangentes trazadas de forma perpendicular a
la direcci�on de la medida.
2. Di�ametro de Martin: distancia entre los dos
extremos de una part�ıcula en diferentes posi-
ciones, y que divide a esta en partes iguales.
DISTRIBUCIÓN DEL TAMAÑO
Para caracterizar el tama~no de una part�ıcula de
un s�olido pulverulento no basta solo con medir
el tama~no de una part�ıcula, ya que no todas
tienen siempre la misma forma o tama~no, sino
[(Figura_1)TD$FIG]
FIGURA 3.1 Tamaño de la partícula y relación con su penetración en el sistema respiratorio.
TABLA 3.1 Rango de diversos métodos
de cálculos del tamaño de partícula
Método
Rango aproximado (mm)
Límite
superior
Límite
inferior
Tamización 5 80.000
Microscopía 0,5 1.000
Microscopía
electrónica
0,005 20
Elutración 3 200
Centrifugación 0,05 3
Ultracentrifugación 0,001 1
Sedimentación 1 200
Turbidometría 0,01 50
Difracción de rayos X 0,002 0,1
Difracción luz láser 0,5 900
22
CAPÍTULO 3
Separación y clasificación de partículas por tamaño
©
EL
SE
V
IE
R
.F
ot
o
co
p
ia
r
si
n
au
to
ri
za
ci
� o
n
es
u
n
d
el
it
o
.
que var�ıan ligeramente. Por ello debemos medir
un n�umero estad�ısticamente significativo y ela-
borar a partir de esos datos una distribuci�on de
tama~nos, con las que podamos posteriormente
trabajar y realizar c�alculos como el tama~no de
«part�ıcula promedio». Para ello es �util recurrir
a la representaci�on gr�afica de la distribuci�on,
mediante gr�aficos de frecuencias estad�ısticos,
siendo uno de los m�as empleados los histogra-
mas. Esto nos permite presentar las part�ıculas
por rangos, ya sea de tama~nos o de ocurrencia
de cada una. El resultado normalmente es un
gr�afico de barras que se puede convertir en una
curva si se unen los valores promedios de las
alturas de cada barra.
La ventaja del empleo de las representaciones
de distribuci�on es que da una idea general de la
dispersi�on de los tama~nos, mostrando las frac-
ciones m�as grandes y m�as peque~nas del tama~no,
aparte de mostrar el tipo de distribuci�on.
FORMA ESPECÍFICA DEL SÓLIDO
Hemos comentado que se parte de la presunci�on
de que las part�ıculas son esferas equivalentes, sin
embargo, en algunos casos (part�ıculas escamo-
sas, fibrosas, prism�aticas, aciculares o dendr�ıti-
cas) difieren de la esfera hipot�etica, para estos
casos se recurre a usar otros par�ametros, si bien
definir inequ�ıvocamente la forma de las part�ıcu-
las irregulares a trav�es de un n�umero reducido de
par�ametros resulta muy problem�atico. Existen
diversos m�etodos para cuantificar la forma de
las part�ıculas, destacando los que se relacio-
nan con las t�ecnicas microsc�opicas, que permi-
ten determinar las tres dimensiones de una
part�ıcula(altura, anchura y espesor) y definir
ciertos par�ametros que permiten caracterizar la
part�ıcula:
l Elongaci�on = longitud / anchura.
l Planicidad = anchura / espesor.
l Circularidad = (4p �area proyectada) / (per�ı-
metro proyectado)2.
Tambi�en se pueden recurrir a m�etodos mate-
m�aticos m�as complejos, como al concepto de
«dimensi�on fractal».
MÉTODOS GENERALES DE
SEPARACIÓN DE PARTÍCULAS
POR TAMAÑO
Los m�etodos empleados en la industria far-
mac�eutica para la separaci�on de part�ıculas en
funci�on de su tama~no son m�etodos muy simila-
res a los empleados en los estudios de an�alisis
granulom�etrico (directos e indirectos). Estos
m�etodos permiten la separaci�on de part�ıculas
en fracciones de tama~nos diferentes. Los m�eto-
dos m�as empleados son: sedimentaci�on, elu-
triaci�on y tamizaci�on.
Sedimentación
Es un m�etodo de separaci�on mediante clasi-
ficaci�on con fluido que va a permitir separar las
part�ıculas s�olidas seg�un su velocidad de sedi-
mentaci�on en el seno de un fluido en reposo
(l�ıquido o gas suspensor de las part�ıculas s�oli-
das). Estos m�etodos se basan en la ecuaci�on de
Stokes, que relaciona la velocidad de sedi-
mentaci�on con el tama~no de la part�ıcula y las
caracter�ısticas del fluido, seg�un la siguiente
ecuaci�on:
Vs ¼ ðgðd0�dÞD2Þ=18h ð3:1Þ
donde: g es la fuerza de gravedad; d’ es la densi-
dad de las part�ıculas; d es la densidad del fluido;
D es el di�ametro de las part�ıculas (di�ametro de
Stokes), y h es la viscosidad del fluido.
Los sistemas m�as empleados en la industria
farmac�eutica son:
l C�amaras de sedimentaci�on continua: la veloci-
dad de sedimentaci�on obedece a la fuerza de
gravedad y a la velocidad de introducci�on de
las part�ıculas en el sistema.
l C�amaras de sedimentaci�on m�ultiple: la veloci-
dad de sedimentaci�on se acelera porque se
ejerce una fuerza adicional mediante centri-
fugaci�on.
CÁMARAS DE SEDIMENTACIÓN CONTINUA
En este tipo de sistemas el fluido suele ser un gas
(aire). Las part�ıculas en estos sistemas est�an suje-
tas a dos fuerzas: a) una fuerza horizontal, que es
debida a la velocidad de entrada en la c�amara de
[(Figura_2)TD$FIG]
FIGURA 3.2 Esquema de los diferentes diámetros. En azul se
indica el diámetro de Martin y en negro el diámetro de Feret.
23
PARTE 2
Manual de tecnología farmacéutica
separaci�on, tambi�en conocida como velocidad
transmitida (dicha velocidad se puede regular y
es de la misma intensidad para todas las part�ıcu-
las), y b) una fuerza vertical debida a la fuerza de
la gravedad (cuya intensidad depende del tama-
~no de la part�ıcula). El resultante de la suma de
ambas fuerzas define la trayectoria de las part�ıcu-
las, determinando la distancia horizontal que
recorrer�an las part�ıculas antes de llegar al fondo
de la c�amara (distancia que ser�a mayor cuanto
menor sea el tama~no de la part�ıcula). Debido al
dise~no del fondo de la c�amara (dividida en diver-
sas c�amaras o alv�eolos) se recoger�an distintas
fracciones en funci�on del tama~no de las part�ıcu-
las (fig. 3.3).
En las c�amaras de sedimentaci�on continua,
regulando la velocidad de entrada, se puede con-
trolar el tama~no de las part�ıculas que quedan
retenidas en los distintos alv�eolos.
CÁMARAS DE SEDIMENTACIÓN MÚLTIPLE
En estos sistemas se emplea como fluido nor-
malmente un l�ıquido, y se basan en crear diver-
sas c�amaras mediante la utilizaci�on de tabiques
conc�entricos de dos tipos:
l Tabiques fijos: no se mueven.
l Tabiques rotatorios: se mueven creando una
fuerza centrifuga.
En este caso las part�ıculas se ven afectadas por
dos fuerzas: a) la velocidad del fluido, que es
constante e igual para todas las part�ıculas, y b) la
fuerza centr�ıfuga, que afecta con distinta intensi-
dad en funci�on del tama~no de la part�ıcula y que
va aumentando en intensidad al alejarnos del eje
de rotaci�on. Las part�ıculas continuar�an en sus-
pensi�on hasta que la fuerza centrifuga sea lo sufi-
cientemente intensa como para que las part�ıculas
se adhieran a un determinado tabique. De
tal forma que las part�ıculas de mayor tama~no
sedimentar�an en las c�amaras m�as cercanas al eje
de rotaci�on y las part�ıculas de menor tama~no
sedimentar�an en las c�amaras m�as externas, aleja-
das del eje de rotaci�on (fig. 3.4).
Regulando la velocidad de giro de los tabi-
ques rotatorios, as�ı como del di�ametro de la
c�amara, la distancia entre los tabiques y el n�u-
mero de tabiques, se pueden modular las dis-
tintas fracciones a recoger, as�ı como los tama~nos
de part�ıcula de cada fracci�on. Aunque tambi�en
existen otros m�etodos, como los separadores
cicl�onicos, que son un grupo especial de sedi-
mentaci�on por centrifugaci�on. Estos separadores
cicl�onicos emplean una �unica c�amara y como
fluido utilizan un gas. Normalmente crean una
corriente de aire que genera un torbellino que a
su vez produce una corriente espiral descendente
perif�erica y una corriente ascendente central, las
part�ıculas m�as grandes son expulsadas hacia los
bordes de la c�amara y se recogen en el fondo de
esta, mientras que las part�ıculas de menor
tama~no salen con la corriente de aire que as-
ciende por el centro de la c�amara (fig. 3.5).
[(Figura_3)TD$FIG]
FIGURA3.3 Esquema de una cámara de sedimentación continua. En negro se indica la fuerza resultante de la suma de fuerzas que influyen
sobre la partícula.
24
CAPÍTULO 3
Separación y clasificación de partículas por tamaño
©
EL
SE
V
IE
R
.F
ot
o
co
p
ia
r
si
n
au
to
ri
za
ci
� o
n
es
u
n
d
el
it
o
.
Elutriación
El m�etodo de separaci�on por elutriaci�on es un
m�etodo de decantaci�on, que puede considerarse
una variante de los m�etodos por sedimentaci�on
descritos anteriormente. En el mecanismo de
sedimentaci�on el fluido permanece estacionario
con respecto al movimiento de sedimentaci�on,
mientras que en las t�ecnicas de elutriaci�on el
fluido se desplaza en direcci�on opuesta a la se-
dimentaci�on (fig. 3.6). En los elutriadores las
part�ıculas se mueven verticalmente en sentido
descendente, y el fluido verticalmente en senti-
do ascendente. Esto origina lo siguiente:
l Si la velocidad del fluido es menor que la
velocidad de asentamiento de la part�ıcula,
esta descender�a totalmente.
l Si la velocidad del fluido es mayor que la
velocidad de asentamiento de la part�ıcula,
esta ascender�a con el fluido.
Normalmente se emplean elutriadores mul-
tietapas, que constan de varias c�amaras puestas
en serie una detr�as de otra. Cada c�amara presenta
una velocidad de flujo distinta, y el fluido suele
ser agua. Las part�ıculas con mayor tama~no pre-
sentan una mayor velocidad de asentamiento y
caen en la primera c�amara, que tiene una veloci-
dad de flujo alta. Las part�ıculas de menor ta-
ma~no pasan a las siguientes c�amaras, donde se
reduce progresivamente la velocidad del fluido
(habitualmente por incrementar la secci�on
de la c�amara), permitiendo recoger distintas
fracciones en funci�on del tama~no de la part�ı-
cula (fig. 3.7).
El empleo de distintas velocidades de flujo en
la suspensi�on de entrada y el uso de diferentes
secciones permite modular el tama~no de las
part�ıculas que se recogen en cada fracci�on.
Tamización
La tamizaci�on es un m�etodo de cribado que
consiste en clasificar los gr�anulos en grupos para
facilitar su separaci�on en una o m�as categor�ıas,
en funci�on de su capacidad para atravesar o no
una malla con un determinado tama~no.
El producto que pasa por un tamiz se divide
en dos fracciones:
l Rechazo: fracci�on granulom�etrica con tama~no
superior a la luz de la malla, queda por en-
cima, no logra atravesar la malla.
l Cernido: fracci�on granulom�etrica que atra-
viesa la malla, se recoge por abajo.
[(Figura_4)TD$FIG]
FIGURA3.4 Esquema de una cámara de sedimentación múltiple
por centrifugación. En azul se indica el movimiento del flujo.
[(Figura_5)TD$FIG]
FIGURA 3.5 Esquema de un separador ciclónico.
En azul se indica el movimiento de flujo descendente y en negro
el movimiento de flujo ascendente.
25
PARTE 2
Manual de tecnología farmacéutica
Para la tamizaci�on