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Radiología 63 (2021) 425---435
www.elsevier.es/rx
ACTUALIZACIÓN
Infecciones bacterianas atípicas del sistema nervioso
central transmitidas por garrapatas: una amenaza
desconocida
J. Azcona Sáenz a,∗, D. Herrán de la Gala a, A.M. Arnáiz Garcíab, C.A. Salas Venero c
y E. Marco de Lucas a
a Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
b Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
c Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
Recibido el 28 de diciembre de 2020; aceptado el 8 de julio de 2021
Disponible en Internet el 26 de agosto de 2021
PALABRAS CLAVE
Borrelia burgdorferi;
Neuroborreliosis de
Lyme;
Rickettsia conorii;
Resonancia
magnética;
Leucoencefalopatías
Resumen Las infecciones del sistema nervioso central causadas por bacterias atípicas se
encuentran en aumento. Borrelia burgdorferi y Rickettsia conorii son microorganismos trans-
mitidos por garrapatas cuyas infecciones presentan un amplio abanico de manifestaciones por
imagen. Deben considerarse entre los diagnósticos diferenciales ante la presencia de síntomas
sistémicos y neurológicos variados en un medio endémico como es España. La presentación
clínica de estas infecciones es inespecífica, siendo la tomografía computarizada la técnica de
imagen inicial. Sin embargo, la resonancia magnética es más sensible evaluando cambios preco-
ces. Estas infecciones pueden presentarse en la resonancia magnética como pequeñas lesiones
hiperintensas en secuencias T2/FLAIR en la sustancia blanca supratentorial profunda. Es funda-
mental conocer las características radiológicas de las distintas infecciones bacterianas atípicas
y sus diagnósticos diferenciales. Una buena historia clínica, combinada con pruebas complemen-
tarias (análisis de líquido cefalorraquídeo y serología), y los hallazgos de la neuroimagen ayudan
a llegar a un diagnóstico y tratamiento certeros, evitando posibles secuelas neurológicas.
© 2021 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS
Borrelia burgdorferi;
Lyme
neuroborreliosis;
Rickettsia conorii;
Atypical bacterial infections of the central nervous system transmitted by ticks: an
unknown threat
Abstract Infections of the central nervous system caused by atypical bacteria are becoming
more common. Borrelia burgdorferi and Rickettsia conorii are microorganisms transmitted by
ticks; infection with these bacteria result in a wide spectrum of manifestations on imaging.
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: javier.azcona@scsalud.es (J. Azcona Sáenz).
https://doi.org/10.1016/j.rx.2021.07.003
0033-8338/© 2021 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
https://doi.org/10.1016/j.rx.2021.07.003
http://www.elsevier.es/rx
http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.rx.2021.07.003&domain=pdf
mailto:javier.azcona@scsalud.es
https://doi.org/10.1016/j.rx.2021.07.003
J. Azcona Sáenz, D.H.d.l. Gala, A.M. Arnáiz García et al.
Magnetic resonance
imaging;
Leukoencephalopathy
In areas where these tick-borne microorganisms are endemic, including Spain, these infec-
tions must be included in the differential diagnosis of patients with a variety of systemic and
neurologic symptoms. The clinical presentation of these infections is nonspecific, and CT is
normally the initial imaging technique, although MRI is more sensitive to early changes. On
MRI, these infections can manifest as small lesions in the deep supratentorial white matter
that are hyperintense on T2-weighted/FLAIR sequences. It is fundamental to know the imaging
characteristics of the different atypical bacterial infections and their differential diagnoses.
Good history taking combined with complementary tests (blood tests and CSF analysis) and the
neuroimaging findings can help reach the right diagnosis and enable appropriate treatment,
thereby preventing possible neurological sequelae.
© 2021 SERAM. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción
Las infecciones transmitidas por garrapatas son poco fre-
cuentes en nuestro medio, pero su diagnóstico es de gran
importancia ya que en caso de no ser tratadas los síntomas
pueden durar meses e incluso años. Una dificultad añadida
es que en no pocas ocasiones el paciente no recuerda haber
sido picado por una garrapata; es importante contar con una
buena historia clínica y un contexto adecuado.
Las manifestaciones en el sistema nervioso central (SNC)
son frecuentes, pero radiológicamente pueden ser bastante
inespecíficas y variadas, lo que dificulta aún más su diagnós-
tico, siendo este el motivo por el cual es importante que el
radiólogo conozca esta patología y sea capaz de reconocer
la enfermedad para ayudar al diagnóstico y permitir, de este
modo, comenzar con el tratamiento lo antes posible.
Borrelia burgdorferi
La enfermedad de Lyme está causada por Borrelia burg-
dorferi, una espiroqueta gramnegativa. Se transmite a los
humanos por la picadura de la garrapata del género Ixodes,
y su pico de incidencia más alto ocurre en verano. Sus reser-
vorios animales suelen ser mamíferos pequeños como ratas,
ratones y ardillas, aunque también puede afectar a cier-
vos y venados. Es la enfermedad transmitida por garrapatas
más común en las zonas templadas de Europa y América del
Norte1.
Los síntomas generalmente comienzan con una lesión
cutánea expansiva característica, llamada eritema migra-
torio, que finalmente se resuelve, incluso sin tratamiento2.
Clásicamente, la enfermedad de Lyme se divide en tres esta-
dios (tabla 1).
Las manifestaciones neurológicas suceden aproximada-
mente en 1 de cada 10 pacientes3. La tríada característica
de síntomas neurológicos incluye meningitis, neuritis y radi-
culoneuritis.
El método de elección para el diagnóstico consiste en
la demostración indirecta de la infección por técnicas de
serología. Sin embargo, la presentación clínica, las pruebas
de laboratorio y los hallazgos por imagen suelen constituir
la primera aproximación a este tipo de pacientes.
El tratamiento más común para la neuroborreliosis en sus
fases iniciales es la ceftriaxona intravenosa a una dosis de
2 g al día durante 2 semanas y de 2 g al día durante 3 sema-
nas en la neuroborreliosis tardía. La doxiciclina oral es tan
eficaz y segura como la ceftriaxona intravenosa4. La tera-
pia con antibióticos acelera la erradicación del patógeno,
mejora el proceso de curación y previene el desarrollo de
neuroborreliosis tardía. La respuesta a la terapia con anti-
bióticos puede ser lenta e incompleta, especialmente en la
neuroborreliosis tardía1.
Los hallazgos por neuroimagen son raros, incluso en
pacientes con enfermedad de Lyme conocida y manifes-
taciones neurológicas. La neuroborreliosis tiene un amplio
abanico de manifestaciones por imagen, que incluyen desde
afectación difusa, realce meníngeo, parenquimatoso y de
raíces nerviosas, hasta afección vascular con presenta-
ción similar a un accidente cerebrovascular, hemorragia o
pudiendo simular, desde el punto de vista clínico y de neu-
roimagen, la esclerosis múltiple5.
La neuroborreliosis puede afectar tanto al sistema ner-
vioso periférico como al central.
Sistema nervioso periférico
Laafectación del sistema nervioso periférico puede ser en
forma de una radiculoneuritis o de afectación de pares cra-
neales.
Radiculoneuritis
La manifestación más típica de la neuroborreliosis o
enfermedad de Lyme es el síndrome de Bannwarth con
radiculoneuritis, que causa dolor radicular y en ocasiones
paresia de las extremidades o de la pared abdominal6.
Por otro lado, la neuritis del plexo o mononeuritis múlti-
ple se observa en el 5-10% de los casos de neuroborreliosis7.
Esta entidad puede presentarse como una neuropatía asi-
métrica crónica, y estos casos generalmente no asocian
meningitis o producción de anticuerpos intratecales8. En la
neuritis por neuroborreliosis se pueden encontrar hallazgos
inespecíficos, como un aumento de señal en los nervios en
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Tabla 1 Estadios clínicos de la enfermedad de Lyme
Estadio Duración Síntomas
Enfermedad
localizada temprana
2-30 días Síntomas seudofebriles, eritema migratorio
Enfermedad
diseminada temprana
1-4 meses Síntomas cardíacos y neurológicos
Enfermedad tardía Meses-años Artritis, encefalopatía subaguda,
encefalomielitis, polineuropatía axonal
Figura 1 Paciente de 15 años que desde hace un mes presenta fiebre. Posteriormente desarrolla parálisis facial periférica derecha,
cefalea, mareo y sensación de rigidez en cuello y espalda. Fue diagnosticado de parálisis facial en contexto de neuroborreliosis. A
y C) Imágenes axiales potenciadas en T1 tras la administración de contraste endovenoso. B) Imagen axial en secuencia FLAIR. En la
resonancia magnética se evidencia mayor captación del nervio facial derecho en el conducto auditivo interno y trayecto intrapetroso
en la secuencia T1 con contraste (A). Foco puntiforme milimétrico redondeado subcortical en lóbulo parietal izquierdo, hiperintenso
en FLAIR (B) y que capta contraste en T1 (C).
las secuencias de TR largo, por ejemplo STIR, sensibles a la
detección de edema5.
Afectación de pares craneales
Aproximadamente el 80% de la afectación de los pares
craneales en la neuroborreliosis se localiza en los nervios
faciales, y es bilateral en el 25% de los casos9,10. En un
estudio de Ogrinc et al. que incluía 77 pacientes con neu-
roborreliosis precoz, el 36% presentaba parálisis facial11. En
la neuroborreliosis, la parálisis facial es la causa de hospi-
talización en el 50% de los casos12. Por lo tanto, es común
encontrar realce difuso de los pares craneales por resonan-
cia magnética (RM) (fig. 1), así como un marcado realce en
el ganglio geniculado y los segmentos timpánico y mastoi-
deo del nervio facial. Habitualmente, no se observa realce
en los segmentos cisternal, intracanalicular, laberíntico y
parotídeo13.
Sistema nervioso central
La enfermedad de Lyme se puede presentar como una
meningitis, una encefalomielitis, con datos de hipertensión
intracraneal, como una encefalopatía, una vasculitis o como
un síndrome post-Lyme o Lyme crónico.
Meningitis
Hasta en el 29% de los casos de neuroborreliosis se observan
signos clínicos de meningitis11,12. En estos casos se puede
encontrar realce de las meninges, pares craneales y nervios
espinales. En un estudio de Agarwal et al., con una serie de
63 pacientes, tres mostraron realce leptomeníngeo por RM
tras la administración de contraste endovenoso14.
Mielitis
La mielitis constituye el 7% de las manifestaciones por neu-
roborreliosis que conducen a la hospitalización12. En un
estudio de Lindland et al. se describieron 11 casos de mie-
litis por neuroborreliosis en RM en adultos. Las lesiones
afectaban a la columna cervical y presentaban distribución
longitudinal y central en la médula (fig. 2). Tras la adminis-
tración de contraste, algunas de ellas no mostraban realce,
mientras que otras lo hacían de forma nodular o difusa5.
Existe literatura sobre mielitis lumbosacra con hallazgos
normales en RM5,15.
Encefalitis
No se han descrito patrones específicos por imagen en los
pocos casos de encefalitis por neuroborreliosis que existen5.
Schwenkenbecher et al. estudiaron 68 pacientes con neuro-
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J. Azcona Sáenz, D.H.d.l. Gala, A.M. Arnáiz García et al.
Figura 2 Paciente de 29 años, ingresado en Neurología con hiperreflexia y parestesias al tacto en extremidades inferiores, que
fue diagnosticado inicialmente de esclerosis múltiple remitente-recurrente con respuesta parcial al tratamiento. Sin embargo, en la
analítica se apreció una IgM persistentemente positiva, por lo que se decidió realizar tratamiento antibiótico (doxiciclina) tras el cual
cedieron completamente los síntomas al mes y no ha vuelto a presentar síntomas ni nuevas lesiones en resonancia magnética (RM) 4
años después. RM previa al tratamiento antibiótico. A y B) Imágenes axiales en secuencia FLAIR. C) Imagen sagital potenciada en T2.
En la RM se evidencian varias lesiones hiperintensas en secuencias FLAIR de morfología ovalada en el surco mesencéfalo-talámico
derecho (A), cuerpo calloso (B) y en médula cervical (C3, C4 y C5) y dorsal (T7-T8 y T9-T10) (C).
borreliosis, tres de ellos fueron clasificados clínicamente de
encefalitis aguda y tan solo uno mostró hallazgos anormales
por RM, en forma de lesiones hiperintensas en T2 en ganglios
de la base y lóbulo parietal izquierdo12.
El único caso descrito en la literatura que presentó afec-
tación del tálamo por neuroborreliosis es de Haene et al.16.
Vasculitis cerebral
La vasculitis por neuroborreliosis se debe a la respuesta
inflamatoria secundaria a la infección por espiroquetas17.
Se ha descrito en la literatura médica que la frecuencia
con la que se produce vasculitis secundaria a neuroborre-
liosis es del 0,3%18, por lo que habría que considerar esta
entidad dentro del diagnóstico diferencial en pacientes con
exposición a garrapatas en los que se observen infartos en
territorio posterior5. La manifestación radiológica de estas
lesiones vasculares secundarias a Borrelia es en forma de
pequeñas lesiones en la sustancia blanca supratentorial pro-
funda, hiperintensas en secuencias T2/FLAIR (figs. 3 y 4).
Las imágenes potenciadas en difusión (DWI) pueden identi-
ficar lesiones isquémicas agudas y subagudas, mientras que
los exámenes angiográficos pueden demostrar irregularida-
des en la luz del vaso con oclusión, estenosis o dilatación
segmentaria.
Rickettsia conorii
La fiebre botonosa mediterránea (FBM) es causada por Ric-
kettsia conorii, una bacteria intracelular obligada de la
familia Rickttsiaceae, perteneciente al grupo de las fie-
bres manchadas. La enfermedad aparece cuando los seres
humanos son mordidos por la garrapata marrón del perro
Rhipicephalus sanguineus, que actúa como vector. Los picos
de mayor incidencia se registran en verano. La FBM es endé-
mica en todo el Mediterráneo, incluido nuestro país, las
regiones del Mar Negro y los países del África subsahariana.
Se han descrito casos esporádicos en áreas no endémicas, ya
sea por viajeros o personas en contacto con perros infecta-
dos de lugares endémicos19.
La FBM suele ser una enfermedad benigna y autolimitada.
La enfermedad se presenta en forma de cefalea brusca, fie-
bre y exantema maculopapular (97-99% de los casos) entre
1 y 3 semanas después de la picadura. En el 70% de los casos
se observa una lesión con costranegra necrótica (‘‘tâche
noire’’) en el lugar de inoculación20.
Las complicaciones de la enfermedad incluyen insuficien-
cia renal aguda, trombocitopenia, miocarditis, neumonitis,
hemorragia gástrica, shock e insuficiencia orgánica múltiple.
El desarrollo de vasculitis sistémica es el principal factor
patogénico en el origen de las complicaciones sistémicas de
la FBM.
En la FBM, las complicaciones neurológicas son raras,
al contrario de lo que ocurre en la fiebre de las Montañas
Rocosas (ocasionada por Rickettsia rickettsii, menos fre-
cuente en nuestro medio). Sin embargo, la FBM puede
afectar tanto al SNC como al sistema nervioso periférico.
Las complicaciones del SNC incluyen meningitis, encefalitis y
mielitis.
El diagnóstico de FBM se basa en manifestaciones clí-
nicas, datos epidemiológicos y pruebas de laboratorio que
confirman la exposición reciente al patógeno (técnicas de
cultivo y pruebas serológicas). La inmunofluorescencia indi-
recta es la prueba de confirmación más utilizada19.
El tratamiento farmacológico más común es la doxiciclina
oral o intravenosa a una dosis de 200 mg diarios de 7 a 14
días, según la evolución clínica. La mayoría de los pacien-
tes mejoran en las primeras 24 horas después del inicio del
tratamiento21.
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Figura 3 Paciente de 53 años con hemiplejía, cefalea e inestabilidad con serología positiva para Borrelia. A, B y D) Imágenes
sagitales y axial en secuencia FLAIR. C) Imagen axial potenciada en T2. E) Imagen axial potenciada en T1 tras la administración
de contraste endovenoso. En la resonancia magnética se objetivan lesiones hiperintensas en T2/FLAIR en sustancia blanca peri-
ventricular, coronas radiatas y esplenio calloso sin realce (A-D). Se observa una lesión hiperintensa en T2/FLAIR de localización
yuxtacortical occipital derecha con realce anular (E). Las bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo fueron negativas, y el
paciente experimentó mejoría tras tratamiento antibiótico.
Figura 4 Paciente de 21 años diagnosticado de esclerosis múltiple remitente-recurrente con mala respuesta al tratamiento y
serología positiva para Borrelia. Imágenes coronales (A y B) y sagital (C) en secuencia FLAIR. En la resonancia magnética se observan
múltiples lesiones hiperintensas en FLAIR en sustancia blanca distribuidas de forma aleatoria (A-C) sin identificar la distribución
típica de la esclerosis múltiple yuxtacortical ni periventricular y sin afectación del tronco.
Existe poca literatura en relación con los hallazgos por
neuroimagen de R. conorii.
Ezpeleta et al. describieron un caso de R. conorii que
se presentó con encefalomeningomielitis. La RM mostraba
pequeñas lesiones, hipointensas en T1 e hiperintensas en
DP y T2. Las lesiones se situaban en ambos pedúnculos
cerebelosos medios, el esplenio del cuerpo calloso y la sus-
tancia blanca subcortical frontal izquierda y todas ellas
tenían captación de contraste paramagnético. No se obser-
varon lesiones ni captación de contraste en las meninges.
Estas lesiones se interpretaron como áreas inflamatorias
desmielinizantes, ya que eran clínicamente asintomáticas
a pesar de su tamaño y ubicación estratégica, siendo menos
probable un origen vascular isquémico por el realce22. Sin
embargo, en un caso publicado por Boulahri et al., se des-
cribe un ictus isquémico en el contexto de un paciente ingre-
sado por ricketsiosis sin factores de riesgo cardiovascular23.
En otro estudio de Aliaga et al. se describieron siete
casos de encefalitis que ilustraban la mayor participación
de la infección por R. conorii en el SNC. Se realizó una
tomografía computarizada cerebral a 5 pacientes, lo
que puso en evidencia anomalías en dos de ellos. Las
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Figura 5 Paciente de 46 años que desde hace un mes presenta enlentecimiento psicomotriz y comienza de forma súbita con
inestabilidad y migraña con aura. Ante serología positiva para Rickettsia se comienza tratamiento con doxiciclina con posterior
mejoría clínica. Imagen axial (A y B), coronal (C) y sagital (D) en secuencia FLAIR. Imagen axial T2 (E). Angio-RM (F). Se observan
focos puntiformes, de distribución parcheada, en sustancia blanca yuxtacortical de predominio frontal (A-E) y ambas coronas radiatas
sin identificar irregularidad en las paredes de las arterias que sugieran vasculitis en el momento actual. El paciente no presentaba
factores de riesgo cardiovascular, por lo que se propuso como causa alternativa de la afectación microvascular la infección por
Rickettsia.
alteraciones se mostraban en forma de hipodensidades en
la sustancia blanca subcortical y ambas cápsulas internas.
También se realizó una RM cerebral en dos de los pacientes,
que reveló en ambos lesiones difusas en la sustancia
blanca subcortical de los lóbulos cerebrales, los pedúnculos
cerebelosos y el cuerpo calloso21.
De los casos que se han presentado en nuestro centro, los
hallazgos de neuroimagen más comunes consistían en lesio-
nes bien definidas, hiperintensas en secuencias T2/FLAIR, en
sustancia blanca supratentorial, periventricular y adyacen-
tes a la cabeza de núcleos caudados (figs. 5-7). Sin embargo,
a diferencia de lo descrito por Ezpeleta et al., estas lesiones
no realzaban tras la administración de contraste endove-
noso. No hemos encontrado casos con afectación radiológica
medular.
Diagnósticos diferenciales
El hallazgo radiológico fundamental de las infecciones por
Borrelia y Rickettsia en el SNC consiste en pequeñas lesio-
nes parcheadas hiperintensas en T2/FLAIR en la sustancia
blanca profunda supratentorial. Estos hallazgos tan ines-
pecíficos condicionan un amplio diagnóstico diferencial
por imagen que incluye múltiples patologías, tales como
esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y otras
vasculitis, migraña, sarcoidosis, infecciones virales, enfer-
medades metabólicas, toxicidad, etc.
Esclerosis múltiple
Se trata de una enfermedad crónica desmielinizante que
afecta al SNC, más frecuente en mujeres en la cuarta
década. La forma más frecuente, remitente-recurrente, se
caracteriza por múltiples brotes a lo largo de la vida. Los
hallazgos por RM incluyen placas de morfología ovoidea en
localización periventricular y yuxtacortical. Estas lesiones
en su fase aguda captan contraste (fig. 8). A pesar de que
el diagnóstico es siempre clínico y se apoya en análisis
del LCR24, la RM tiene un papel muy importante, ya que
la afectación de determinadas localizaciones (yuxtacortical
periventricular, en tronco y médula) apoyan el diagnóstico
de la enfermedad o la hacen altamente improbable en caso
de tener una RM completamente normal.
Debido a la alta prevalencia en nuestro entorno (80-
180/100 000 habitantes25) y a la similitud en la morfología y
la localización de las lesiones, la esclerosis múltiple (EM)
constituye, sin duda, uno de los principales diagnósticos
diferenciales.
Algunos de los hallazgos a favor del diagnóstico de
EM por imagen son: margen hipointenso de las lesiones
en secuencias de susceptibilidad magnética (SWI) por
presencia de hierro, lesiones en margen inferior del cuerpo
calloso, lesiones medulares de corta longitud (afectando
a menos de dos segmentos) y signo de lavena central26,27.
En el estudio inicial de todo paciente con sospecha de
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Figura 6 Paciente de 18 años con episodios de parálisis y debilidad brusca de ambos miembros inferiores, de minutos de duración
y sin alteraciones sensitivas. La serología para Rickettsia fue positiva. A) Imagen axial en secuencia FLAIR. B y C) Imágenes sagitales
potenciadas en T1 con saturación grasa tras la administración de contraste endovenoso. En la resonancia magnética se objetivan
dos pequeñas lesiones adyacentes a la cabeza de los dos núcleos caudados, hiperintensas en secuencias T2 y FLAIR, hipointensas en
secuencias T1, sin expansividad (A). No se observan alteraciones en el cordón medular (B y C).
Figura 7 Paciente de 39 años con astenia y dolores generalizados inespecíficos, diagnosticada de esclerosis múltiple remitente-
recurrente en la que se considera que hay ‘‘pérdida de la eficacia’’ de la medicación. Posteriormente se evidenció serología
positiva para Rickettsia. La mejoría clínica tras antibioticoterapia con doxiciclina reforzó el diagnóstico probable de infección
por Rickettsia. A) Imagen axial potenciada en T2. B) Imagen coronal en secuencia FLAIR. En la resonancia magnética se observan
lesiones hiperintensas en T2/FLAIR de localización periventricular con algunas en coronas radiatas (A). Se observa otra lesión similar
subcortical parietal izquierda (B). Tras la administración de contraste no realzaban (imágenes no mostradas).
enfermedad desmielinizante en nuestro medio se debe
incluir la detección de posible Lyme o rickettsiosis. Por
imagen, en nuestra experiencia se debería de considerar
una de estas posibles causas infecciosas, sobre todo cuando
ninguna de las lesiones del paciente es prototípica de placas
de desmielinización callosomarginales.
Lupus eritematoso sistémico
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad
autoinmune multisistémica, hasta 13 veces más fre-
cuente en mujeres. El 80% de los pacientes presenta
manifestaciones neuropsiquiátricas, siendo la más frecuente
las convulsiones28.
Los hallazgos clínicos y radiológicos son múltiples, varia-
dos y poco específicos de la enfermedad. Incluye la
presencia de múltiples lesiones parcheadas hiperintensas
en T2/FLAIR en la sustancia blanca subcortical y profunda
de etiología multifactorial (fig. 9). Por una parte, esta
enfermedad presenta alteraciones en la coagulación, lo
que predispone a presentar infartos tanto arteriales como
venosos secundarios a trombosis de senos. Por otra parte,
produce lesiones desmielinizantes tanto encefálicas como
medulares muy similares a las de la EM, pudiendo además
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Figura 8 Paciente de 31 años que ha presentado un episodio de hipoestesia en extremidad superior derecha. El estudio del líquido
cefalorraquídeo reveló bandas oligoclonales y en conjunto cumplió criterios para el diagnóstico de esclerosis múltiple. A) Imagen
coronal en secuencia FLAIR. B) Imagen axial en secuencia DP. C) Imagen axial potenciada en T1 tras la administración de contraste
endovenoso. En la resonancia magnética se observan numerosas lesiones ovoideas hiperintensas en sustancia blanca (A-C). Algunas
de ellas mostraron realce con morfología puntiforme o bien en anillo incompleto tras la administración de contraste endovenoso
(C), demostrándose así diseminación temporal y espacial de las lesiones.
Figura 9 Paciente de 35 años, hipertensa, que presenta un episodio psicótico agudo en el contexto de un lupus eritematoso
sistémico. A y B) Imágenes coronales en secuencia FLAIR. Se evidencian varios focos hiperintensos en FLAIR en sustancia blanca
subcortical profunda (A) y en lóbulos frontales (B). Las manifestaciones radiológicas del lupus son muy variadas y en ocasiones son
altamente inespecíficas, como se ve en este caso, siendo muy complicado distinguirlo de una enfermedad de Lyme en ausencia de
un contexto clínico adecuado.
presentar una meningitis aséptica. Existe una serie de mani-
festaciones neurológicas que no tienen clara representación
en las técnicas de imagen, tales como las convulsiones, la
cefalea y las alteraciones del movimiento29.
Migraña
La migraña es una enfermedad de alta prevalencia y en
algunos casos de difícil manejo, que en ocasiones puede
acompañarse de síntomas de alarma, llegando a producir
déficits neurológicos. En la actualidad no se ha llegado aún
a esclarecer su fisiopatología30. Se asocia con un riesgo
aumentado de lesiones en la sustancia blanca profunda fron-
tal y en centros semiovales (fig. 10)31, infartos subclínicos
en territorio de la circulación posterior y acúmulo de hierro
cerebral32. En los casos de migraña hemipléjica, en las
imágenes de susceptibilidad magnética se puede observar
una dilatación venosa en el hemisferio cerebral contrala-
teral al lado hemipléjico, pudiendo observarse del mismo
modo alteraciones en la perfusión33. En muchos casos, la
diferenciación tanto clínica como por imagen frente a una
rickettsiosis es muy difícil y en gran medida coexisten.
Sarcoidosis
Se trata de una enfermedad granulomatosa multisistémica.
La afectación neurológica (neurosarcoidosis) constituye un
5-25% de los casos34. Afecta más frecuente a mujeres de
raza negra de entre 30 y 40 años. La afectación neurológica
más frecuente incluye el parénquima cerebral en forma de
lesiones hiperintensas en T2 de distribución periventricular
(fig. 11), muchas veces indistinguibles de la EM y la enfer-
medad vascular de pequeño vaso. Asimismo, puede haber
engrosamiento y realce homogéneo paquimeníngeo, realce
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Figura 10 Mujer de 27 años con migraña que acude al hospital tras un nuevo episodio de migraña con hipoestesia derecha
transitoria. Imagen coronal en secuencia FLAIR. En la resonancia magnética se observa un pequeño foco hiperintenso en FLAIR en
la sustancia blanca del centro semioval izquierdo.
Figura 11 Paciente de 36 años, con sarcoidosis, que padece un episodio de hipoacusia, parálisis facial e hipoestesia derecha. A)
Imagen axial potenciada en T2. B) Imagen coronal en secuencia FLAIR. Se observan pequeños focos hiperintensos en T2/FLAIR en
cuerpo calloso (A) y cápsula interna (A y B). En este caso no se evidenciaba realce paquimeníngeo ni leptomeníngeo, ni engrosamiento
del infundíbulo hipofisario, siendo los hallazgos altamente inespecíficos en esta RM.
focal o generalizado leptomeníngeo, de pares craneales35 y
del infundíbulo hipofisario35.
Lesiones de sustancia blanca en población
normal
No hay que pasar por alto el hecho de que hasta en el 5,3%
de la población sana de entre 16 y 65 años se encuentran
lesiones en sustancia blanca profunda inespecíficas, lo que
puede dificultar aún más el diagnóstico diferencial36.
Conclusiones
Cada vez es más común encontrar pacientes con lesiones
en sustancia blanca y serología positiva para Borrelia
y Rickettsia. Se ha demostrado que, en la enfermedad
de Lyme, el realce de las meninges y los nervios tras la
administración de contraste es casi tan común como las
lesiones en la sustancia blanca, muchas veces no detectadas
debido a la falta de contraste en los estudiosrealizados.
Debemos sospechar la enfermedad de Lyme en pacientes
con lesiones similares a la esclerosis múltiple con erupción
cutánea y síntomas gripales.
Actualmente hay muy poca literatura sobre los hallazgos
por neuroimagen de los pacientes con serología positiva para
Rickettsia conorii a pesar de su alta prevalencia. La pre-
sentación más común de Borrelia y Rickettsia es en forma
de pequeñas lesiones en la sustancia blanca supratentorial
profunda, hiperintensas en secuencias T2/FLAIR. Es impor-
tante obtener un historial completo sobre la profesión del
paciente, así como de los viajes que haya podido realizar,
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J. Azcona Sáenz, D.H.d.l. Gala, A.M. Arnáiz García et al.
para ayudar a confirmar el diagnóstico de estas enfermeda-
des transmitidas por garrapatas. De todas formas, la mayor
parte de los pacientes no recuerdan su picadura ni la pre-
sencia de la lesión típica inicial.
Lamentablemente, los hallazgos de neuroimagen son
inespecíficos, lo que complica el diagnóstico diferencial.
La función principal de la imagen consiste en descartar
otras causas más comunes que pudiesen explicar los sínto-
mas del paciente. El radiólogo tiene un papel fundamental,
dada la inespecificidad de las manifestaciones clínicas, para
ayudar al clínico a llegar al diagnóstico correcto, clave para
iniciar un tratamiento dirigido y evitar futuras secuelas neu-
rológicas.
Autoría
1. Responsable de la integridad del estudio: JAS
2. Concepción del estudio: JAS, DHG
3. Diseño del estudio: JAS, DHG
4. Obtención de los datos: JAS, DHG, AMAG, CASV, EML
5. Análisis e interpretación de los datos: JAS, DHG, EML
6. Tratamiento estadístico: JAS, DHG, AMAG
7. Búsqueda bibliográfica: JAS, DHG, EML
8. Redacción del trabajo: JAS, DHG
9. Revisión crítica del manuscrito con aportaciones inte-
lectualmente relevantes JAS, DHG, EML
10. Aprobación de la versión final: JAS, DHG
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
1. Koedel U, Pfister HW. Lyme neuroborreliosis. Curr Opin Infect
Dis. 2017;30:101---7.
2. Castiñeiras González J, Varas Meis E, Rodríguez Prieto MÁ.
Chronic erythema migrans. Med Clin (Barc). 2020. S0025-
7753:30485-1.
3. Koedel U, Fingerle V, Pfister HW. Lyme neuroborrelio-
sis - Epidemiology, diagnosis and management. Nat
Rev Neurol. 2015;11:446---56, http://dx.doi.org/10.1038/
nrneurol.2015.121.
4. Ljøstad U, Skogvoll E, Eikeland R, Midgard R, Skarpaas T, Berg
Å, et al. Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for
European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority,
double-blind, randomised trial. Lancet Neurol. 2008;7:690---5,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18567539.
5. Lindland ES, Solheim AM, Andreassen S, Quist-Paulsen E, Eike-
land R, Ljøstad U, et al. Imaging in Lyme neuroborreliosis.
Insights Imaging. 2018;9:833---44.
6. Hildenbrand P, Craven DE, Jones R, Nemeskal P. Lyme neuro-
borreliosis: Manifestations of a rapidly emerging zoonosis. Am
J Neuroradiol. 2009;30:1079---87 [citado 11 de abril de 2020].
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19346313.
7. Mygland Å, Ljøstad U, Fingerle V, Rupprecht T, Schmutzhard E,
Steiner I. EFNS guidelines on the diagnosis and management of
European lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol. 2010;17:8---16,
e1-4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19930447.
8. Halperin JJ, Logigian EL, Finkel MF, Pearl RA. Practice
parameters for the diagnosis of patients with nervous sys-
tem Lyme borreliosis (Lyme disease). Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neuro-
logy. 1996;46:619---27.
9. Strle F, Stanek G. Clinical manifestations and diagnosis of lyme
borreliosis. Curr Probl Dermatol. 2009;37:51---110.
10. Halperin JJ. Nervous System Lyme Disease. Infect Dis Clin N Am.
2015;29:241---53.
11. Ogrinc K, Lusa L, Lotrič-Furlan S, Bogovič P, Stupica
D, Cerar T, et al. Course and Outcome of Early Euro-
pean Lyme Neuroborreliosis (Bannwarth Syndrome): Clinical
and Laboratory Findings. Clin Infect Dis. 2016;63:346---53,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27161773.
12. Schwenkenbecher P, Pul R, Wurster U, Conzen J, Pars K,
Hartmann H, et al. Common and uncommon neurological mani-
festations of neuroborreliosis leading to hospitalization. BMC
Infect Dis. 2017;17(1.).
13. Gupta S, Mends F, Hagiwara M, Fatterpekar G, Roehm PC. Ima-
ging the Facial Nerve: A Contemporary Review. Radiol Res Pract.
2013;2013:1---14.
14. Agarwal R, Sze G. Neuro-lyme disease: MR imaging findings.
Radiology. 2009;253:167---73.
15. Mantienne C, Albucher JF, Catalaa I, Sévely A,
Cognard C, Manelfe C. MRI in Lyme disease of
the spinal cord. Neuroradiology. 2001;43:485---8,
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11465762/.
16. Haene A, Tröger M. Diffuse hyperintense brainstem
lesions in neuroborreliosis. Neurology. 2009;73:326,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19636055.
17. Ramesh G, Didier PJ, England JD, Santana-Gould L, Doyle-
Meyers LA, Martin DS, et al. Inflammation in the pathogenesis
of lyme neuroborreliosis. Am J Pathol. 2015;185:1344---60,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25892509.
18. Langrand C, Bihan H, Raverot G, Varron L, Androdias G,
Borson-Chazot F, et al. Hypothalamo-pituitary sarcoidosis:
A multicenter study of 24 patients. QJM. 2012;105:981---95,
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22753675/.
19. Oaks JB, Lasam G, LaCapra G. Mediterranean Spotted Fever: A
Rare Non-Endemic Disease in the USA. Cureus. 2017;9:1---4.
20. Font-Creus B, Bella-Cueto F, Espejo-Arenas E, Vidal-Sanahuja
R, Munoz-Espin T, Nolla-Salas M, et al. Mediterranean spot-
ted fever: a cooperative study of 227 cases. Rev Infect Dis.
1985;7:635---42.
21. Aliaga L, Sánchez-Blázquez P, Rodríguez-Granger J, Sampedro A,
Orozco M, Pastor J. Mediterranean spotted fever with encepha-
litis. J Med Microbiol. 2009;58:521---5.
22. Ezpeleta D, Muñoz-Blanco JL, Tabernero C, Giménez-Roldán
S. Neurological complications of Mediterranean boutonneuse
fever Presentation of a case of acute encephalomeningomye-
litis and review of the literature. Neurologia. 1999;14:38---42,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10079692.
23. Boulahri T, Taous A, Berri MA, Traibi I, Elbenaye J,
Rouimi A. Rickettsiosis associated with cerebral infarc-
tion: a new case study. Pan Afr Med J. 2017;26:80,
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28491211/.
24. Sarbu N, Shih RY, Jones RV, Horkayne-Szakaly I, Oleaga L,
Smirniotopoulos JG. White matter diseases with radiologic-
pathologic correlation. Radiographics. 2016;36:1426---47.
25. Pérez-Carmona N, Fernández-Jover E, Sempere ÁP. Epide-
miology of multiple sclerosis in Spain. Rev Neurol. 2019 Jul
1;69:32---8, https://www.neurologia.com/articulo/2018477.
26. Bozin I, Ge Y, Kuchling J, Dusek P, Chawla S, Harms L, et al. Mag-
netic resonance phase alterations in multiple sclerosis patients
with short and long disease duration. PLoS One. 2015;10(7.),
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186349/.
27. Maggi P, Absinta M, Grammatico M, Vuolo L, Emmi
G, Carlucci G, et al. Central vein sign differentiates
Multiple Sclerosis from central nervous system inflam-
matory vasculopathies. Ann Neurol. 2018;83:283---94,
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29328521/.
434
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0185
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
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http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0190
dx.doi.org/10.1038/nrneurol.2015.121
dx.doi.org/10.1038/nrneurol.2015.121
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
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http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
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http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
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http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0200
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0205
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(21)00122-3/sbref0210
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