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1 CONSIDERACIONES ANATOMO- FISIOLÓGICAS PARA EL USO PRUDENTE DE FÁRMACOS EN CONEJOS Nicolás J Litterio, Mª Soledad Aguilar1 RESUMEN Pese a la utilidad que representa el conejo como animal de producción y compañía, no existen hasta la fecha suficientes investigaciones en tal especie, acerca de la eficacia/seguridad de un tratamiento farmacológico. Esto se evidencia en la práctica profesional veterinaria, en la escasez de preparados farmacéuticos comerciales en cuyo prospecto figure el conejo, como animal de destino del medicamento. Independientemente de ello, se debe considerar que el desafío no radica en la elección de un fármaco fiable para el conejo u otra especie animal, sino más bien en el régimen de dosificación racional para el fármaco elegido. La posología racional en una determinada especie animal depende de su anatomía, bioquímica, fisiología y comportamiento, así como la naturaleza y las causas de la afección que requiere tratamiento. Debido a ello, el objetivo principal de este artículo es destacar las particularidades anatómicas y fisiológicas del conejo con impacto en cuestiones fármaco-terapéuticas, como también relacionadas al manejo correcto del animal. En el próximo artículo se hará hincapié en el conejo como animal de producción, considerando las enfermedades más frecuentes en cunicultura y los planes sanitarios existentes para lograr una mejor productividad y bienestar animal. INTRODUCCIÓN El conejo común o europeo, tiene su origen en la Península Ibérica y fue distribuido hace más de 2.000 años al resto de Europa por los romanos que los mantenían en jardines vallados denominados leporaria. Más tarde fueron domesticados por los monjes franceses a partir de los siglos V y VI, que los cocinaban en ciertas festividades primaverales, sustituyendo la "carne" durante la cuaresma. En el siglo XII los normandos llevaron el conejo a Gran Bretaña e Irlanda y éste se convirtió en un animal común durante los siguientes 200 años. Fue completamente domesticado en el siglo XVII, utilizándose inicialmente para juegos dentro de los territorios de los grandes señores, pero hasta la época de la industrialización, no se convirtió en una fuente habitual de alimento. Conforme se fue extendiendo por toda Europa, los primeros exploradores, aprovecharon su gran capacidad reproductora, llevándolos como fuente de alimento en sus viajes, 1 Universidad Católica de Córdoba - Unidad Ejecutora CONICET. Facultad de Ciencias Agropecuarias, Carrera de Veterinaria (Argentina). nlitterio@ucc.edu.ar 2 liberándolos en las remotas islas oceánicas. Fue introducido en Sudamérica a mediados del siglo XVIII y en Australia y Nueva Zelanda a finales del XIX, donde la ausencia de depredadores hizo que rápidamente aumentara el número de estos animales. Aunque se liberaron en Norteamérica nunca consiguieron sobrevivir en estado salvaje (afortunadamente para los granjeros). Actualmente existen más de 70 razas reconocidas de conejos y no sólo se siguen produciendo como fuente de alimento, sino también para la producción de piel y pelo, así como animal de laboratorio como unidad experimental. Además por su docilidad es muy común observarlo como animal de compañía. EL CONEJO ¿UN ROEDOR? Durante muchos años (hasta mediados del siglo XX) se ha considerado al conejo como un roedor, sin embargo taxonómicamente corresponde al orden Lagomorpha, diferenciándose del orden Rodentia básicamente en la dentición y en la estructura mandibular. Los lagomorfos tienen dos pares de dientes incisivos superiores, frente al único par existente en los roedores. Al igual que en los roedores, los incisivos son de crecimiento continuo, pero a diferencia de éstos, en los lagomorfos una capa de esmalte recubre ambas caras de los incisivos. El segundo par de incisivos, situados posteriormente a los tradicionales, son notablemente más pequeños. Además, la arcada maxilar (superior) de los lagomorfos no encaja con la arcada mandibular, es decir, sólo un lado de las muelas está en oclusión en un momento dado. Estas particularidades anatómicas, así como la estructura ósea, visceral y muscular, descritas posteriormente, los asemeja a algunos artiodáctilos (ej. bovinos) y perisodáctilos (ej. equinos). Como se observa en la tabla 1, dentro del orden de los lagomorfos actualmente se encuentran las familias Ochotonidae (picas) y Leporidae (conejos y liebres). Se estima que ambas familias se diferenciaron durante el Oligoceno (hace 37 millones de años). Las liebres se diferencian de los conejos, entre otra serie de características, en que generalmente son de mayor tamaño, tienen un periodo de gestación de 40 a 50 días y paren sobre la tierra a gazapos precoces. En tanto que las conejas poseen una gestación más corta (28 a 33 días) y paren pequeños gazapos desprotegidos (sin pelos, con los ojos cerrados, incapaces de caminar y termorregular), en madrigueras bajo tierra. De hecho, las dos partes del nombre científico del conejo (Oryctolagus cuniculus), provienen del latín y significan "liebre cavadora" y "pasaje subterráneo", respectivamente. Tabla 1: taxonomía de los lagomorfos Orden Familia Género Especies (spp) N° de especies Nombre común Lagomorpha Ochotonidae Ochotona Spp > 30 Pica (liebre silbadora; conejo de roca) Leporidae Lepus Spp > 30 Liebre Sylvilagus Spp 13 Conejo americano Oryctolagus cuniculi única actualmente Conejo común o europeo ASPECTOS ANATÓMICOS Y FISIOLÓGICOS DEL CONEJO TAMAÑO Y PESO 3 El tamaño del conejo adulto es variable, pesando en promedio entre 1,5 y 2,5 kg aunque estrictamente esta variable depende de la raza, pudiendo existir conejos adultos de 1 kg de peso (Dwarf Polish o las razas holandesas) y en otro extremo hasta 7 kg para el caso de la Flemish Giant. Las vísceras abdominales y la masa muscular contribuyen en una elevada proporción al peso del animal y no tanto por el aporte del esqueleto. Una consideración que hay que tener muy en cuenta es que, al levantarlos, debido a que si la columna del conejo no tiene un soporte durante esa maniobra, los pesados miembros posteriores flexionarán la unión lumbosacra, pudiendo causar fracturas. La articulación L6-L7 es una zona muy común de fracturas de columna, especialmente en animales jóvenes. TERMORREGULACIÓN Los conejos son extremadamente sensibles al calor y por ello deben mantenerse en ambientes comprendidos entre 15 y 21° C. Su temperatura corporal normal se encuentra entre 38,5 y 39,5° C. No pueden sudar y tienen un sistema de salivación y de jadeo muy poco eficaz. En estado salvaje, descienden su temperatura refugiándose en la sombra de sus madrigueras o estirándose sobre la tierra para aumentar la superficie corporal. Las largas orejas son también esenciales para la dispersión del calor ya que poseen un shunt arteriovenoso a contracorriente. De hecho, enfriando directamente las orejas se produce una caída de la temperatura corporal y viceversa. A diferencia de los roedores, los conejos adultos no poseen grasa parda, así que tiritan cuando se enfrían y retienen el calor corporal dirigiendo la sangre caliente desde las orejas a las partes principales del cuerpo. También adoptan una postura enroscada y se acurrucan juntos para disminuir el área de superficie expuesta. SISTEMA CARDIOVASCULAR Los conejos, a nivel cardíaco, tienen un sistema de conducción simple y el nódulo sinoatrial está formado principalmente por un pequeño grupo de células que generan impulsos; ésta es la razón por la que se realizaron los primeros experimentos con marcapasos en estos animales. La frecuencia cardiaca puede variar entre 180 a 250 latidos por minuto. A diferencia del perro, que tiene varias anastomosis entre las venas yugular externa e interna, el principal vaso de retorno sanguíneo desde la cabeza es la vena yugular externa.De esta forma, la lesión o ligadura de esta vena en conejos originan exoftalmos. Lo mismo ocurre con la arteria carótida interna y externa. Para la extracción de sangre, los mejores puntos de punción son la arteria auricular central y la vena yugular. Las muestras más pequeñas (<0,5 ml) pueden obtenerse de la vena marginal de la oreja, de la vena safena lateral o de la cefálica, aunque tienden a colapsarse al succionar. Es de destacar que si bien el vaso sanguíneo más visible en la oreja es la arteria auricular recta central, la administración de fármacos dentro de este vaso podría resultar fatal, por ello debería utilizarse en su lugar la vena marginal, aunque es más pequeña y menos visible (figura 1). Figura 1: vasos sanguíneos principales de la oreja del conejo. SISTEMA RESPIRATORIO 4 La parte externa de la cavidad nasal, comprendida por las narinas, es extremadamente sensible al tacto (motivo por el cual es recomendable no tocarlas). Esto se debe a la presencia de unas almohadillas sensitivas a la entrada de cada ollar. Además, existen de 20 a 25 pelos táctiles localizados a cada lado del labio superior. El ollar se mueve con una frecuencia de 20 a 150 movimientos por minuto, incluso permanece en movimiento cuando el animal está totalmente relajado. En la cavidad nasal propiamente dicha, los huesos de los cornetes tienen el órgano vomeronasal y el epitelio olfatorio, proporcionando a los conejos su agudo sentido del olfato. Los conejos están obligados a respirar por la nariz (no lo pueden hacer por la boca) así que se debe considerar que cualquier daño en las narinas o cornetes puede ser grave (de consideración para la intubación nasal). La glotis es pequeña y a menudo está cubierta por la lengua. La intubación no es una maniobra sencilla, debido al escaso tamaño de la glotis y la lengua larga. La cavidad torácica es muy pequeña en comparación con el abdomen del animal. La frecuencia respiratoria es de 30 a 60 respiraciones por minuto. Los conejos en reposo respiran principalmente realizando contracciones musculares del diafragma y no usan sus músculos intercostales. Estas características deben tenerse en cuenta cuando se realizan maniobras de inmovilización, como en la anestesia, ya que si se coloca al individuo en decúbito dorsal, la presión de las vísceras sobre el diafragma, complicará la respiración en el animal. SISTEMA DIGESTIVO Durante mucho tiempo se llegó a pensar, erróneamente, que los conejos eran rumiantes debido a la observación de su comportamiento, que pasa largas horas removiendo las mandíbulas de derecha a izquierda. En realidad, estos movimientos no se explican por la rumia sino por la alimentación en dos tiempos. En efecto, el conejo practica la cecotrofia, es decir el hábito de ingerir sus “heces”, para volverlas a redigerir. Sin embargo, estas no son heces verdaderas, sino cecotrofos, que poseen características más blandas que aquellas, son de color verde oliva y brillantes. En cambio, los excrementos finales del conejo son de un marrón oscuro, más gruesos y duros. La apertura de la boca es pequeña y diseñada para poder mordisquear. El labio superior tiene una hendidura media, philtrum o surco subnasal, que se curva a derecha e izquierda alrededor de la nariz (de allí el término "labio leporino"). Como todos los lagomorfos, los conejos tienen tres pares de incisivos: dos superiores y uno inferior. Los segundos incisivos superiores son rudimentarios y se sitúan justo detrás de los incisivos superiores. No poseen caninos y los premolares conjuntamente con los molares funcionan como una única unidad y a menudo se hace referencia a todos ellos como muelas. El esófago tiene tres capas de músculo estriado que, a diferencia de lo que ocurre en perros y humanos, se prolonga hasta el cardias del estómago. El cardias tiene un esfínter bien desarrollado y está ubicado de forma que el conejo no puede vomitar. El estómago tiene forma de letra "J", con paredes delgadas y se localiza en el lado izquierdo. El estómago normalmente contiene una mezcla de alimento, pelo (debido a sus hábitos de acicalamiento) y fluido, incluso 24 horas después de alimentarse. El bajo pH (1,0 a 2,0) del conejo adulto hace que el estómago y el intestino delgado sean casi estériles. En el neonato, el estómago posee un pH de 5,0 a 6,5. Esto lo convertiría en un medio de cultivo ideal para las bacterias de no ser por el hecho de que, en las tres primeras semanas de vida, está acidificado por la producción de un "aceite lácteo", compuesto de ácidos grasos decanoico y octanoico producidos por la reacción de las enzimas digestivas contenidas en la leche materna. Los conejos alimentados artificialmente 5 no tienen este factor antimicrobiano protector, lo que les hace más susceptibles a las infecciones. Alrededor de las 2 semanas de edad, los gazapos comienzan a adquirir flora intestinal comiendo los cecotrofos de la madre. Hacia las 4 a 6 semanas, la producción de aceite lácteo cesa y, para entonces, algunos microorganismos habrán conseguido colonizar el ciego para producir la fermentación en la última porción del intestino. En el destete, el pH gástrico se acidifica (pH 1,0 a 2,0), lo que mantiene el estómago libre de microorganismos. El intestino delgado es relativamente corto y constituye sólo el 12% del volumen gastrointestinal. La motilina es secretada por las células endocrinas del duodeno y el yeyuno y ayuda a estimular la motilidad en el intestino delgado, colon y recto (pero no en el ciego). La porción final de íleon termina en una dilatación denominada saco redondo (sacculus rutundus), que se abre en la unión entre el íleon, colon y ciego (figura 2). Una válvula fina, la válvula ileocecal, permite al quimo pasar en una sola dirección hacia el ciego. El conejo tiene una gran porción de intestino grueso, particularmente el ciego, donde realizan la fermentación de los nutrientes, en forma similar a la de un equino. Sin embargo, a diferencia de los caballos que mantienen la fibra en su intestino hasta 3 días, los conejos la excretan rápidamente y, de esta forma, no necesitan transportarla en grandes cantidades. Figura 2: Sistema digestivo del conejo (O´Malley, 2007). El ciego del conejo es el más grande de todos los animales, en relación a su tamaño. Tiene 10 veces la capacidad del estómago y alberga el 40% del contenido intestinal. A diferencia de muchos otros herbívoros, los microorganismos cecales principales en el conejo no son los Lactobacillus sino Bacteroides spp., protozoos ciliados, levaduras y un pequeño número de Escherichia coli y clostridios. El ciego actúa como un gran depósito de fermentación donde la flora microbiana disgrega la celulosa y las proteínas en ácidos grasos volátiles (AGVs) que son directamente absorbidos hacia el torrente sanguíneo. A diferencia de los rumiantes, el AGV predominante en el conejo es el acetato, sin importar el tipo de dieta, seguido por el butirato y propionato. Este hecho se debe a la dominancia en el ciego de Bacteroides spp. Aunque anatómicamente el colon tiene unas porciones ascendente, transversa y descendente, funcionalmente se divide en parte proximal (aproximadamente 50 cm) y en parte distal más larga (aproximadamente 90 cm). El colon proximal posee unas saculaciones (ausentes en el colon distal) 6 delimitadas por tres bandas musculares longitudinales y el giro cólico (fucus coli). Esta última, es una estructura única que poseen los lagomorfos; posee abundantes células ganglionares y se encuentra bajo la influencia de la aldosterona y las prostaglandinas. Actúa como un marcapasos, regulando el paso de la ingesta hacia el colon distal, controlando diferentes tipos de motilidad cólica que producen las heces duras y blandas. La motilidad cólica y la cecotrofia están reguladas por el sistema nervioso autónomo y la aldosterona. Estoindica que cualquier tipo de estrés, como una cirugía o cambios en la dieta, aumenta la adrenalina, que puede inhibir la motilidad gastrointestinal y conllevar una estasis cecal y formación de cecotrofos anormales. Aunque el vómito no es posible y la diarrea raramente se presenta en los conejos adultos, un descenso en la absorción de agua y electrolitos desde el colon, con hipomotilidad intestinal, conduce rápidamente a la deshidratación. Como consecuencia, la fluidoterapia es esencial para los conejos con enfermedades gastrointestinales. SISTEMA URINARIO Los conejos son animales con grandes necesidades de agua. La ingesta media es de 120 ml/kg, así que un conejo de 2 kg beberá el mismo volumen de agua que un perro de 10 kg. La cantidad de agua se verá influenciada por la temperatura ambiente y la composición y cantidad de alimento. En ayunas aumentan la ingesta de agua, alcanzando hasta el 65 % de la ingesta normal del fluido el tercer día de ayuno, lo que puede producir una depleción de los niveles de sodio. El riñón del conejo es relativamente simple en comparación con el de otros mamíferos. Los riñones son unipapilares, lo que significa que la papila y el cáliz confluyen en el uréter. Una característica del riñón del conejo es que, como ocurre en los mamíferos neonatos, no todos los glomérulos están activos al mismo tiempo. Esto significa que un conejo bien hidratado puede activar los glomérulos inactivos e incrementar la diuresis sin tener que aumentar el flujo de plasma renal y la tasa de filtración glomerular. La reabsorción de bicarbonato por los túbulos renales no es tan eficiente como en otros mamíferos debido a la ausencia de anhidrasa carbónica. Este enzima cataliza la conversión de dióxido de carbono a bicarbonato, y viceversa, acidificando el fluido luminal en los tubos colectores. Como el conejo también produce altos niveles de bicarbonato procedente de la fermentación bacteriana, fácilmente alcanza un exceso del mismo y una alcalosis metabólica. Como consecuencia, los conejos excretan una orina mucho más alcalina que la de otros animales, como las ratas. Los conejos también son más vulnerables a la ingesta de ácidos porque carecen del sistema de amortiguación con amonio renal, normal en los mamíferos. En muchos de éstos, la acidosis metabólica aumenta la tasa de amoniaco, que se combina con los iones hidrógeno y se excreta como ion amonio. Este proceso, en el conejo, sólo tiene lugar en respuesta a los bajos niveles de bicarbonato, haciéndolo muy susceptible a los desequilibrios acido-básicos. Los conejos tienen una menor capacidad para concentrar su orina y, por tanto, emiten cantidades copiosas. El volumen de orina varía mucho con el medio ambiente y el animal, alcanzando volúmenes de entre 20 y 350 ml/kg por día, con una media de alrededor 130 ml/kg. La densidad específica de la orina está entre 1,003 y 1,036 (media 1,015) y su pH es alcalino con valores de 7,6 - 8,8 (más bajo en conejos en ayunas). 7 La orina es la mayor vía de excreción de magnesio y calcio. Normalmente, es de color crema debido a los altos niveles de carbonato cálcico pero puede variar de amarillo a rojo. Los pigmentos vegetales producen, de forma común, una orina de color rojo brillante, que se puede confundir con una hemorragia. A diferencia de la mayoría de los mamíferos, la principal ruta de excreción de calcio es la orina. Los conejos, normalmente tienen altos niveles de calcio sérico, que están en proporción directa con los niveles de calcio en la dieta; la absorción de calcio de la dieta es independiente de la vitamina D. Los conejos excretan una proporción de calcio muy elevada con respecto a otros mamíferos. DISPOSICIÓN DE FÁRMACOS EN EL CONEJO Es paradójico que, siendo el conejo uno de los animales donde se realizan los ensayos farmacológicos para la aprobación de medicamentos en personas, muy pocos productos se encuentren autorizados para su empleo en esta especie. Esto conlleva a un uso no contemplado (fuera de prospecto o extra label), de medicamentos en conejos (particularmente alto en aquellos que son mascotas y algo menos en los de producción), debiéndose emplear aquellos aprobados para otras especies animales. Sin embargo, considerando las diferencias anatómicas y fisiológicas del conejo, respecto a otros animales, es cuestionable pensar en que las extrapolaciones de pautas posológicas entre especies e incluso dentro de una misma especie, sean fáciles de realizar. Las mayores diferencias estarían radicadas a nivel farmacocinético, es decir influenciadas en la absorción, distribución, metabolismo y excreción. La cecotrofia, es una de las características que indudablemente hace diferencia en la biodisponibilidad de fármacos, respecto a otras especies animales. Influye fundamentalmente en la absorción y eliminación. La cecotrofia le otorga al fármaco la posibilidad de pasar dos veces por el sistema digestivo del conejo, aumentando la probabilidad de absorción. El estrés es una alteración frecuente en el conejo, por tratarse de una especie de presa. Es importante que el manejo de los animales sea el adecuado para no desencadenar estrés, que condicionará, no sólo la administración del medicamento (por ejemplo a través de la ración o el agua de bebida, un conejo estresado tiende a no comer ni beber) sino a la disposición del fármaco. El ciego del conejo puede constituir un reservorio y colaborar en el incremento del tiempo de permanencia de un fármaco en el organismo, y por ende en su biodisponibilidad. Si bien esto es cierto, este mecanismo de reservorio es menos eficiente en comparación con el ciego de los equinos o el rumen en los bovinos. Otros factores a considerar y que influyen en la biodisponibilidad, es el pH de los diferentes espacios corporales, y sus variaciones con el estado de salud / enfermedad, edad, etc., considerando que el pH condiciona la proporción de fármaco ionizado / no ionizado. Cobra particular importancia el pH gástrico, cecal y urinario. En cuanto al metabolismo, es conocido que es uno de los factores más importantes que explica las diferencias entre especies y dentro de la misma especie, en la disposición de un fármaco. Existen variaciones cuantitativas entre especies en las reacciones de fase I y cualitativas en el metabolismo de fase II. Dentro las fases metabólicas de fase I, las reacciones de hidrólisis mediadas por esterasas, han sido estudiadas en conejos. El primer descubrimiento de estas reacciones fue en 1852 cuando un médico austríaco administró belladona a un lote de conejos y descubrió que el 60% de ellos no mostraban ningún signo de enfermedad. Esto condujo al descubrimiento de la atropinesterasa, enzima hepática del conejo que hidroliza la atropina, reduciendo su efecto en esta especie. Otra esterasa, aunque sérica en este caso, es la enzima que hidroliza la procaína. Al igual que en medicina humana, en veterinaria se la utiliza como anestésico local, aunque tiene un mayor uso como sal procaínica 8 junto al betalactámico bencilpenicilina. Los efectos adversos de la procaína están relacionados a su mecanismo de acción y se manifiestan con signos neurotóxcios y cardiotóxicos conllevando a la muerte. La esterasa de procaína impide que los conejos sufran de esta intoxicación aunque, al igual que con la atropina, no todos los conejos poseen buena actividad enzimática. Aproximadamente 70 % de los conejos presentan la enzima con muy buena actividad, demostrando la variabilidad presente en la especie. También se ha hallado la arilesterasa (paraoxonasa) en conejos, que es capaz de hidrolizar e inactivar a los metabolitos neurotóxicos organofosforados. Los conejos tienen una elevada actividad paraoxonasa en comparación con otras especies y se han utilizado como modelo para estudios de toxicidad de organofosforados (insecticida y gas nervioso). Por otra parte, en relación a la fase II,la glucuronidación representa una de las principales reacciones en el metabolismo de los fármacos. Entre los animales domésticos, los conejos (al igual que los cerdos y los caballos) muestran la capacidad máxima de glucuronidación hacia sustratos fenólicos. También en la fase II se halla la acetilación que, al igual que la glucuronidación, difiere en cualitativamente entre las especies animales. Esto se observa en los conejos y los cerdos que poseen alta capacidad de acetilación, mientras que los pollos y los caballos son acetiladores pobres. Ejemplo de ello se puede observar en la acetilación de las sulfonamidas, mediante N-acetiltransferasa, donde los conejos las metabolizan con gran eficiencia. En lo relativo a la excreción de fármacos, se debe contemplar que la vía fecal no necesariamente es una vía de eliminación, sino como se mencionó inicialmente, puede constituir una vía de reabsorción, cuando se ingieren los cecótrofos. La vía urinaria es una de las más importantes, como en la mayoría de las especies. Sin embargo se debe considerar las características del sistema urinario del conejo (pH, excreción de iones, etc) que modifican la excreción de fármacos. En particular, se debe considerar el volumen diario de orina que eliminan, pues junto a ella se eliminará una elevada proporción de fármacos. La lactancia también debe considerarse, pues los gazapos no sólo podrán consumir el fármaco (o sus metabolitos) a través de la leche materna, sino que también por consumir los cecotrofos de la madre, a partir de los 15 días de edad. Respecto a los animales con destino a consumo humano, se debe prestar especial atención en la administración de medicamentos, pues pueden quedar residuos que resulten perjudiciales para el consumidor y al medioambiente. Así como no están disponibles en cantidad y variedad formulaciones comerciales para conejos, lógicamente tampoco está indicado el tiempo que se debe respetar desde la última administración del fármaco hasta que el animal sea sacrificado. Todo redunda en el correcto conocimiento farmacológico por el veterinario interviniente, para poder adoptar, en forma extra-indicada, un período de resguardo racional. EFECTOS ADVERSOS POR QUIMIOTERÁPICOS EN CONEJOS Como se ha descrito, el conejo es un fermentador del intestino grueso y el ciego y el colon son sitios importantes de la digestión microbiana de alimento. Esto hace que los conejos sean particularmente propensos a la enterocolitis inducida por fármacos antimicrobianos, secundaria a la alteración de su microflora normal que conduce a un crecimiento excesivo de microorganismos patógenos como Clostridium ssp. Por esta razón, los antibióticos administrados por vía oral, de baja biodisponibilidad y excretados extensamente en la bilis (como la oxitetraciclina) o por eflujo de enterocitos (doxiciclina) después de la administración parenteral, no deben utilizarse o deben usarse con precaución en los conejos. 9 De importancia en la enterocolitis, que puede resultar mortal en conejos y otros animales fermentadores del intestino posterior, se destacan a la lincomicina, clindamicina, eritromicina, penicilinas (amoxicilina, ampicilina), ácido clavulánico y algunas cefalosporinas (ceftiofur), independientemente de la vía de administración. La ampicilina no debe administrarse a los conejos, ya que puede producir colitis clostridial por C. spiroforme. De la misma forma, concentraciones tan bajas como 8 ppm de lincosamidas accidentalmente agregadas a la ración han sido seguidas por cecocolitis severa y fatal en conejos. La diarrea generalmente aparece dentro de las 24 a 48 horas siguientes a la administración antimicrobiana y la mayoría de los casos son fatales. Las condiciones patogénicas y las alteraciones repentinas en la dieta también pueden predisponer al animal a disbiosis, e incluso los antimicrobianos que se consideran seguros pueden a veces causar problemas. Como antimicrobianos seguros y eficaces en conejos, puede emplearse el enrofloxacino y otras fluoroquinolonas. Una de las razones por las que éstas son populares para el tratamiento en pequeños mamíferos, es la potente actividad contra patógenos Gram-negativos que afectan a estos animales y la excelente absorción oral, sin originar reacciones adversas intestinales, como los antimicrobianos antes descritos. La mayor precaución que se debe tener con las fluoroquinolonas, tanto en conejos como en otras especies, es su empleo en animales en crecimiento, ya que deteriora el cartílago epifisario. Por último, en lo que respecta a antiparasitarios, se debe considerar el uso de fipronil en conejos, teniendo en cuenta que la ectoparasitosis es frecuente en estos animales. El fipronil es un derivado fenilpirazólico, con muy buena acción contra pulgas y garrapatas. Actúa como antagonista del GABA, inhibiendo el normal ingreso de aniones cloruro a célula nerviosa, con la consiguiente muerte del parásito por hiperexcitación. Tras la exposición dérmica de fipronil en conejos (o por ingestión oral, debida al hábito de acicalamiento) se pueden observar alteraciones en el comportamiento como anorexia, letargo, convulsiones e incluso puede conllevar a la muerte. La edad del conejo es un factor influyente, aumentando la probabilidad de neurotoxicidad y muertes en gazapos. Pese a ello, es recomendable no usar fipronil en los conejos, independientemente de la edad. CONSIDERACIONES FINALES Las diferencias entre las especies y dentro de las especies en la respuesta a los fármacos pueden explicarse bien por las variaciones en la farmacocinética o en la farmacodinamia. Para ello es fundamental conocer los aspectos básicos de la fisiología y anatomía de cada especie en particular. Se ha mencionado que el conejo es una especie que tiene un gran empleo como animal de compañía y fundamentalmente como animal de producción. También se ha citado en varias oportunidades, los escasos productos medicamentosos aprobados para su uso en conejos, debido a la falta de ensayos de farmacocinética, eficacia y seguridad para su empleo en esta especie; el empleo racional de fármacos, por lo tanto, es un gran desafío en los conejos. El veterinario que los utilice debe disponer de los últimos conocimientos que estén a su alcance, para garantizar tanto el bienestar del animal, como también para la protección de la salud pública debido al consumo humano de productos de origen animal, y la salvaguarda medioambiental, considerando los residuos de medicamentos que pueden excretarse desde el animal. BIBLIOGRAFÍA • Cunningham F, Elliott J, Lees P (Eds.). (2010). Comparative and veterinary pharmacology. Springer Science. Heildelberg, Alemania. Pp. 348. 10 • Giguère S, Prescott J, Dowling P (Eds). (2013). Antimicrobial therapy in veterinary medicine. 5ª ed. John Wiley & Sons. Iowa, USA. Pp. 704. • O´Malley B. (2007). Anatomía y fisiología clínica de animales exóticos. Servet. Zaragoza, España. Pp. 247. • Riviere J, Papich M (Eds). (2013). Veterinary pharmacology and therapeutics. 9ª ed. John Wiley & Sons. Iowa, USA. Pp. 1544.