Fundamentos de Endocrinologia Ginecológica Barón (em esp.) (1)

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FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGÍA Y 
GINECOLOGÍA
Dr. Germán Barón Castañeda, M.D.
 
FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA
FUNDAMENTOS 
DE ENDOCRINOLOGÍA 
GINECOLÓGICA
 
Esta obra se la dedico a mi esposa Lilia 
y a mis hijos Juliana y Andrés
quienes han tenido la paciencia
de tolerar las múltiples hora de trabajo.
A la memoria de mi padre
quien fue mi gran maestro de medicina
 
GERMÁN BARÓN CASTAÑEDA, M.D.
TABLA DE CONTENIDO
TABLA DE 
CONTENIDO
 
 
PROLOGO 
INTRODUCCION
 
PRIMERA PARTE : Fundamentos de Fisiología
CAPÍTULO I: Mecanismo de Acción Hormonal 
CAPÍTULO II: Neuroendocrinología 
CAPÍTULO III: Fisiología del Ciclo Menstrual 
CAPÍTULO IV: Efectos de las Hormonas Sobre el Utero 
 
SEGUNDA PARTE: Trastornos Ovulatorios. 
CAPÍTULO V: Anovulación Crónica
CAPÍTULO VI: Amenorrea 
CAPÍTULO VII: Hemorragia Uterina Disfuncional 
CAPÍTULO VIII: Hirsutismo 
CAPÍTULO IX: Hiperprolactinemia 
CAPÍTULO X: Alteraciones Tiroideas y Reproducción 
 
TABLA DE CONTENIDO
TERCERA PARTE: Las Hormonas a lo Largo de la 
Vida.
CAPÍTULO XI: Endocrinología del Embarazo 
CAPÍTULO XII: El Climaterio 
 
Prólogo
PRÓLOGO
Fue a mediados del siglo XIX cuando Claude Bernard enunció el concepto 
de secreción interna para sustancias que sintetizadas en algunas células y 
vertidas en la circulación producían efectos fisiológicos a distancia sobre 
diferentes órganos. En 1848 Berthold indujo experimentalmente involución 
de los caracteres sexuales practicando la exéresis de las gónadas en 
animales. En 1989 Brown - Sequard describió los andrógenos y en 1898 
Prenant atribuyo al ovario funciones como órgano de secreción interna.
Al culminar el siglo, Knauer en 1890, demostró la naturaleza endocrina del 
ovario. Bayliss y Starling en 1905 acuñaron el término hormonas para 
designar las sustancias descritas por Claude Bernard; Glynn en 1911 
encontró relación entre las hormonas suprarrenales y la patología del sexo 
y en 1912 Adler, inyectando extractos ováricos produjo estro en animales. 
Deisy en 1923 aisló los estrógenos en el ovario y Browne en 1930 en la 
placenta. En el año 1927 Asheim y Zondek descubrieron la gonadotropina 
coriónica y en 1929 Corner y Allen aislaron la progesterona que más tarde, 
en 1934, Butenandt cuantificó. En 1932 Riddle había descubierto la 
prolactina.
A partir de entonces muchos han sido los avances en el conocimiento de 
las hormonas, su biosíntesis, regulación y desintegración. También de la 
patología comprometida en su acción sobre los efectores y de la 
enfermedad de los órganos blanco. Factores liberadores, hormonas 
secretadas por órganos diferentes a las glándulas endocrinas consideradas 
clásicas, tal como ocurre con el endotelio, antagonistas hormonales y 
procedimientos de detección y cuantificación han enriquecido el bagaje 
investigativo y han hecho posible la instauración de procedimientos 
terapéuticos basados en evidencias objetivas: gamagrafías, tomografías, 
resonancia magnética, radioinmunoanálisis, métodos enzimáticos y aun la 
endoscopia ginecológica han sustituido o complementado los exámenes 
tradicionales.
En la primera mitad de la presente centuria Tomás Quintero Gómez, 
Francisco Gnecco Mozo, Clímaco Alberto Vargas y Alfredo Laverde, entre 
otros, introdujeron en Colombia la endocrinología como una disciplina 
médica innovadora y especial sustentada en conocimientos adquiridos 
Prólogo
principalmente en Francia y en España. Era su práctica eminentemente 
clínica puesto que las ayudas diagnósticas estaban limitadas casi 
exclusivamente a algunas pruebas biológicas de valor incierto y al 
metabolismo basal. El examen prolijo y la perspicacia clínicas fueron el 
soporte para el correcto diagnóstico.
Al traspasar el medio siglo, Mario Sánchez Medina, Antonio Ucrós, Jaime 
Cortázar, Bernardo Reyes, Alberto Jamiz, Eduardo Bernal, Efrain Otero y 
unos más acrecentaron en el país el número de cultores de la ciencia 
endocrinológica.
Era para la época la Ginecología una especialidad eminentemente 
quirúrgica separada de la Obstetricia. Fue entonces sobresaliente el papel 
desempeñado por Guillermo López Escobar, cuya formación académica 
había sido complementada en Norteamérica al incorporar los aspectos 
médicos a la práctica ginecológica y en ellos la patología endocrina. 
Coincidía cronológicamente el momento con el interés mundial por la 
limitación de la natalidad y, desde luego, con la administración de los 
contraceptivos hormonales que impuso el conocimiento en detalle de sus 
compuestos: bioquímica, farmacodinamia, efectos y contraindicaciones. 
Soporte importante en la acción fue Hernán Mendoza Hoyos.
Héctor Enrique Bernal y Francisco García Conti en Bogotá, Pedro Nel y 
Fernando Cardona en Medellín y Fernando del Corral y Matilde Bernal en 
Cali se interesaban por la endocrinología ginecológica e impulsaban su 
conocimiento a través de la cátedra.
Hito importante de la historia de la ginecología nacional constituyó el 
Simposio que sobre esteroides sexuales se realizó en la ciudad de Bogotá 
en el año 1968 organizado por la Fundación para Investigaciones 
Hormonales creada por docentes de la Facultad de Medicina de la 
Universidad Nacional con el apoyo de la casa Schering de Berlín, evento 
que contó con la participación de eminentes endocrinólogos procedentes de 
Europa, E.E.U.U. y Latinoamérica. Sus memorias, junto con la publicación 
en 1990 de "Endocrinología Ginecológica" a cargo de los especialistas del 
Instituto Materno Infantil de Bogotá, hacen parte valiosa del material 
bibliográfico colombiano al cual se une hoy "FUNDAMENTOS DE 
ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA" del Dr. Germán Barón Castañeda.
Prólogo
Es su autor, Coordinador de la Unidad de Investigación Clínica en 
Reproducción Humana del Hospital "Lorencita Villegas de Santos"; 
representante de las generaciones nuevas de ginecólogos que pugnan por 
la autenticidad y el enriquecimiento del patrimonio de la medicina del país. 
Acertada capacidad de síntesis sustentada en conceptos muy precisos y 
claros, permite al autor hacer fácil lo complejo para comprensión de los 
capítulos tratados, fruto de su corto pero brillante discurrir docente. La 
metodología en el trato de los temas y el exhaustivo respaldo bibliográfico 
confieren especial seriedad al compendio que Barón Castañeda entrega a 
los profesionales de la medicina que encontrarán en él, seguramente, 
valiosa ayuda y fuente de consulta autorizada. En sus líneas hallarán el 
cauce que los conduzca con sencillez al conocimiento y actualización del 
fascinante mundo de las hormonas, su origen, la fisiopatología de sus 
trastornos y su adecuado manejo.
A su trayectoria vital, que ha oscilado entre la ciencia y el arte con impronta 
inconfundible en el pentagrama en el cual ha plasmado las hondas 
emociones de su inspiración prolífica, el autor aporta a la literatura científica 
nacional el trabajo que orgullosamente presentamos.
Bienvenido "FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA" a 
nombre de los médicos generales, los especialistas y los estudiantes. 
Llenará con solvencia un espacio de especial trascendencia para su 
práctica profesional y académica. 
JESÚS ALBERTO GÓMEZ PALACINO, M.D.
 
Introducción
INTRODUCCIÓN
Desde tiempos remotos la humanidad ha tenido muchos interrogantes con 
respecto al proceso reproductivo sin lograr hasta el momento la explicación 
total de este enigma. Por muchos siglos se trató de interpretar con teorías 
algo mágicas, como los "homúnculos" de los griegos. Ya hace parte de la 
historia moderna la magistral descripción anatómica que De Graaf hace del 
folículo ovárico. Gracias a los avances tecnológicos del presente siglo la 
ciencia ha podido progresar de una manera vertiginosa. Parece mentira que 
cosas que hoy nos parecen muy obvias tengan pocos añosde haber sido 
descubiertas. El área de la endocrinología ginecológica no escapa a este 
avance; se describen las primeras hormonas, se reconocen factores 
liberadores hipotalámicos, se asilan receptores; el auge del 
radioinmunoanálisis en la década de los setenta permite correlacionar las 
alteraciones patológicas con los hallazgos bioquímicos.
El conocimiento cada vez más profundo de las hormonas llevó a sintetizar 
nuevos compuestos que nos han permitido manipular el proceso 
reproductivo. Así en menos de cuarenta años hemos visto la evolución de 
los anticonceptivos hormonales, desde las primeras píldoras con gran 
cantidad de efectos secundarios hasta las nuevas casi libres de ellos; es 
innegable el impacto que este descubrimiento ha tenido sobre la 
demografía mundial. En forma casi paralela el conocimiento cada vez más 
profundo del ciclo ovárico ha permitido el avance de nuevas tecnologías en 
reproducción asistida llegando hasta extremos tan absurdos como la tan 
discutida clonación de seres humanos.
Todos estos cambios hacen que cada día se produzcan toneladas de 
información nueva que hacen imposible que un médico, así tuviese la 
oportunidad de leer 24 horas diarias, pueda abarca todo el conocimiento.
Desde hace ya varios años cuando asumí la dirección de la Unidad de 
Investigación Clínica en Reproducción Humana del Hospital Infantil 
"Lorencita Villegas de Santos" me enfrenté a un problema: no encontré 
texto alguno que llenara totalmente mis expectativas como docente. La 
mayoría de libros de endocrinología ginecológica son dirigidos a 
subespecialistas o tienen enfoques diagnósticos y terapéuticos que por sus 
costos elevados no son aplicables en nuestro medio.
Introducción
De ello surgió la idea de escribir este texto. Su objetivo principal es aportar 
una serie de conocimientos básicos sobre endocrinología que puedan ser 
aplicados en dos medios: el más importante, para los residentes de 
ginecología y obstetricia quienes encontrarán los fundamentos teóricos 
para el diagnóstico de las principales entidades nosológicas; en segunda 
instancia los estudiantes de pregrado encontrarán las bases que requieren 
como médicos generales. Seguramente quien busque en este libro un 
tratado extenso sobre la materia, con los últimos descubrimientos en 
biología molecular y bioquímica, quedará frustrado ya que no es el fin que 
he pretendido.
El esquema que he seguido ha sido el de partir de algo que he considerado 
fundamental: la fisiología. Quien no logre entender el alcance de la primera 
parte, seguro tendrá vacíos para entender los capítulos relacionados con la 
clínica. En la parte de Trastornos ovulatorios se dan pautas generales para 
la comprensión fisiopatológica de las diversas entidades, así como algún 
enfoque diagnóstico y terapéutico, de forma que sea fácilmente aplicable en 
nuestro medio, con el menor costo posible y con los recursos tecnológicos 
disponibles; a todo esto se suma algo de experiencia personal. La última 
parte del libro hace un viraje partiendo de la endocrinología del embarazo, 
capítulo fundamental para la integración entre la ginecología y la obstetricia. 
Termina con el enfoque endocrinológico actual del climaterio, considerado 
en todo el mundo como uno de los principales problemas de salud pública.
Son muchas las personas que han contribuido en la elaboración de este 
libro. En primer lugar, los residentes de nuestro departamento quienes se 
han encargado de mantener viva la llama de lectura y actualización y a 
quienes va dirigido especialmente este texto. En segundo lugar, pero por 
ello no menos importante, el profesor Jesús Alberto Gómez Palacino, 
pionero de la ginecobstetricia en Colombia, quien no sólo me ha apoyado 
como docente y amigo, sino quien tuvo a su cargo la corrección de mis 
escritos. Al doctor Leon Speroff a quien sin haber tenido la oportunidad de 
conocer personalmente, lo he considerado como un maestro; los 
conocimientos que he adquirido en su libro han sido fundamento de mi 
práctica diaria, de ahí que muchos de los enfoques sean similares a los 
planteados por él. Y por último, siendo las más importantes, a todas mis 
pacientes quienes me han brindado la oportunidad y paciencia de aprender 
Introducción
y adquirir experiencia de sus problemas.
GERMÁN BARÓN CASTAÑEDA, M.D.
 
PRIMERA PARTE
PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE 
FISIOLOGÍA
 
CAPÍTULO I
MECANISMO DE ACCION HORMONAL
La definición clásica de hormona es la de una sustancia producida por un 
tejido especializado, que viaja a través del torrente circulatorio hacia una 
célula distante donde ejerce sus efectos característicos.
El término paracrino hace referencia a la comunicación intercelular que 
comprende la difusión de sustancias de una célula a las contiguas. 
Autocrino se refiere a la acción que ejercen sustancias producidas por una 
célula sobre receptores en su propia superficie, mientras que la 
comunicación intracrina ocurre cuando sustancias que no son secretadas 
se unen a receptores intracelulares.
Todas las hormonas esteroideas tienen una estructura básica similar, la 
molécula del ciclopentanoperhidrofenantreno. Se dividen en tres grupos 
principales, según el número de átomos de carbono que poseen:
l La serie de 21 carbonos incluye los corticoides y progestágenos y su 
núcleo es el pregnano.
l La serie de 19 carbonos incluye los andrógenos y su núcleo es el 
androstano.
l Los de 18 carbonos son los estrógenos y su núcleo es el estrano.
El precursor básico para la síntesis de esteroides es el colesterol; este 
puede ser producido a partir del acetato por todos los órganos con 
capacidad esteroidogénica, excepto por la placenta, que a pesar de poseer 
la capacidad enzimática para su síntesis tiene como principal fuente el 
torrente circulatorio donde es transportado por lipoproteínas de baja 
densidad (LDL); ingresa a la célula gracias a la acción de un receptor de 
membrana.
PRIMERA PARTE
 
ESTEROIDOGÉNESIS
El ovario tiene capacidad para producir estrógenos, andrógenos y 
progestágenos. Se diferencia de la glándula suprarrenal en que es 
deficiente en 21-hidroxilasa y 11-hidroxilasa, por lo cual no puede sintetizar 
corticoides. 
Inicialmente se creyó que para la esteroidogénesis se requería de múltiples 
enzimas, muchas de ellas diferentes en los diversos tejidos; hoy se sabe 
que son miembros de la familia de oxidasas del grupo del citocromo P450. 
Las siguientes son enzimas que intervienen en este proceso: P450scc es la 
enzima de clivaje de la cadena lateral de colesterol; P450c11 media la 11-
hidroxilasa, 18-hidroxilasa y 19-metiloxidasa; el P450c17 media 17-
hidroxilasa y 17,20-liasa; P450c21 media la 21-hidroxilasa y P450arom la 
aromatización de andrógenos a estrógenos.
El paso inicial en la síntesis de esteroides es la conversión de colesterol a 
pregnenolona a través de la hidroxilación en las posiciones 20 y 22 y clivaje 
de la cadena lateral; en estas reacciones interviene el P450scc. Este paso 
ocurre en las mitocondrias y es un factor limitante en la síntesis de 
esteroides; es uno de los principales efectos de las hormonas tróficas. Esta 
estimulación está marcada por la acumulación de RNA mensajero para 
factores de crecimiento, especialmente el similar a la insulina. La reacción 
inicial no solo ocurre en el ovario, testículo, suprarrenal y placenta; algunas 
células del sistema nervioso central pueden llevarla a cabo.
Una vez formada la pregnenolona, la síntesis en el ovario puede seguir dos 
vías: 
1. La 5-3- hidroxiesteroide que lleva a la producción de 
Dehidroepiandrosterona (DHEA). 
2. La 4-3 -cetona que a lleva progesterona y 17- a -hidroxiprogesterona 
(17-OHP).
PRIMERA PARTE
La conversión de pregnenolona a progesterona requiere de dos pasos 
enzimáticos, la 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y la 4-5 isomerasa.La 
progesterona es hidroxilada para producir 17-OHP, que es el precursor 
directo de la serie de 19 carbonos. Por reacciones de peroxidación y 
epoxidación se forma la androstendiona; ésta puede ser reducida por la 17-
hidroxiesteroide deshidrogenasa para formar testosterona. Estos dos 
últimos esteroides C-19 son rápidamente convertidos a los estrógenos 
estrona y estradiol a través de la aromatización.
Como una alternativa la pregnenolona puede ser convertida directamente a 
DHEA por la vía - 5 a través de 17-hidroxilación; este compuesto es 
convertido a androstendiona.
Las reacciones necesarias para la conversión de pregnenolona y 
progesterona a sus productos hidroxilados son mediadas por la enzima 
P450c17 ligada al retículo endoplásmico liso.
La aromatización está mediada por la P450arom localizada en el retículo 
endoplásmico. La transcripción de la aromatasa está regulada por varios 
sitios promotores que responden a citoquinas, nucleótidos cíclicos, 
gonadotropinas, glucocorticoides y factores de crecimiento.
PRIMERA PARTE
Figura 1.1 Síntesis de los esteroides sexuales
 
TRANSPORTE SANGUÍNEO DE ESTEROIDES
En la circulación general los principales esteroides sexuales se encuentran 
unidos a una globulina llamada Globulina transportadora de esteroides 
sexuales (SHBG). Entre el 10 y el 40% se hallan unidos a la albúmina, 
dejando solo 1% como hormona libre.
Hay varias situaciones en las cuales se puede encontrar alterado el nivel 
circulante de SHBG: el hipertiroidismo, el embarazo y la administración de 
estrógenos la aumentan, mientras que disminuye con el aumento de peso, 
corticoides, andrógenos, progestágenos y resistencia periférica a la insulina.
Durante el embarazo una fracción importante de los estrógenos se 
encuentra unida a la Alfa-feto-proteína; esto ha llevado a sugerir que puede 
tener un efecto protector sobre el feto.
 
METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES SEXUALES
El estriol es el metabolito periférico de la estrona y el estradiol y no es 
producto de secreción del ovario. En la mujer normal no embarazada el 
estradiol producido es de 100 a 300 mg/día. Alrededor de 20 o 30% de la 
PRIMERA PARTE
estrona producida es derivada de la conversión periférica de 
androstendiona.
A diferencia de los estrógenos, no hay conversión periférica de otros 
precursores hacia progesterona. Su rata de producción depende de la 
secreción ovárica y suprarrenal. Hay varios productos derivados del 
metabolismo de la progesterona; 10 a 20% es excretada como 
pregnanediol. El pregnanetriol es el principal metabolito urinario de la 17-
hidroxiprogesterona y tiene importancia clínica en el síndrome 
adrenogenital.
Los principales productos androgénicos del ovario son la 
dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstendiona, secretados 
principalmente por el componente estromal de las células tecales. La 
cantidad de testosterona producida en condiciones normales es muy baja; 
se puede encontrar aumentada ante la presencia de tumores o por aumento 
en la cantidad de tejido del estroma. La mayoría de los andrógenos se 
excretan en la orina como 17-cetosteroides.
La capacidad de la testosterona para unirse a su globulina transportadora 
está disminuida por la presencia de andrógenos. Los efectos androgénicos 
dependen de la cantidad de hormona libre.
El derivado 5-a de la testosterona es un potente andrógeno, la 
dihidrotestosterona (DHT) que en las mujeres es derivada principalmente de 
la androstendiona y en poca cantidad de la DHEA. La DHT es reducida a 
androstendiol que es relativamente inactivo; este es convertido a 3-
androstenediol glucorónido. 
Los metabolitos de los esteroides activos son excretados como compuestos 
sulfo- y glucuro- conjugados, lo cual elimina su actividad. Esta conjugación 
se realiza en la mucosa intestinal y a nivel hepático y su excreción a través 
de bilis y orina. En el hígado estos compuestos se forman gracias a la 
acción de las enzimas sulfotransferasa y glucurosiltransferasa.
 
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS
PRIMERA PARTE
La especificidad de la reacción de los tejidos a las hormonas esteroideas es 
debida a la presencia de receptores proteicos intracelulares. El mecanismo 
incluye: 1. difusión a través de la membrana celular, 2. transferencia por la 
membrana nuclear hacia el núcleo y unión a la proteína receptor, 3. 
interacción del complejo hormona-receptor con DNA nuclear, 4. síntesis de 
RNA mensajero, 5. transporte del RNA a los ribosomas y, 6. síntesis 
proteica en el citoplasma que lleva a una acción celular específica. Si bien 
es cierto que las hormonas esteroideas entran a la mayoría de las células 
por difusión, en algunos casos puede existir transporte activo.
La función del receptor es reconocer un ligando; después de unirse a él 
transmite una señal que resulta en una respuesta biológica. Debe poseer 
afinidad y especificidad. La afinidad está dada por la unión no covalente, en 
forma primaria como interacciones hidrofóbicas y en segundo lugar 
electrostáticas.
Las hormonas esteroideas son transportadas rápidamente a través de la 
membrana celular por difusión simple. Se desconocen los factores 
responsables de esta transferencia pero se cree que depende de la 
concentración plasmática de la hormona. Una vez en la célula la hormona 
se une a su receptor individual, localizado bien sea en el citoplasma o 
fracciones nucleares; esto implica transformación o activación del receptor. 
El término de transformación hace referencia a un cambio en la 
conformación del complejo hormona-receptor que produce o revela un sitio 
de unión necesario para ligarse a la cromatina. En otros casos el receptor 
se encuentra unido a proteínas del shock por calor; al unirse la hormona se 
disocia este complejo, lo cual se conoce como activación del receptor.
Figura 1.2 Mecanismo de acción de hormonas esteroideas
PRIMERA PARTE
La unión de la hormona al receptor es un proceso saturable. En la mayoría 
de los casos la máxima respuesta biológica se observa con concentraciones 
de hormona menores a aquellas necesarias para ocupar la totalidad de los 
receptores.
La actividad biológica se mantiene mientras que el sitio nuclear se 
encuentre ocupado por el complejo hormona-receptor. En parte la actividad 
depende del tiempo de exposición más que de la dosis. En los estrógenos 
el complejo hormona-receptor tiene una vida media prolongada, a diferencia 
de la progesterona que debe circular en mayor cantidad porque su complejo 
se disocia rápidamente.
Una acción importante de los estrógenos es la capacidad de afectar la 
concentración de receptores, por lo cual puede modificar no solo su 
actividad sino la de otros esteroides.
 
La Superfamilia de Receptores
Los receptores de hormonas esteroideas tienen una estructura bioquímica 
similar a la de los receptores de hormona tiroidea, 1,25- dihidroxi vitamina 
D3 y ácido retinóico; estos receptores reciben el nombre de superfamilia. 
Cada receptor tiene dominios característicos que son similares e 
intercambiables. Esta superfamilia tiene dos dominios y una región 
"bisagra".
1. El dominio regulador y fijador de los esteroides: se encuentra en el 
terminal aminoácido. Tiene varios sitios de fosforilación y está 
comprometido en la activación del complejo hormona-receptor.
2. El dominio de unión a DNA: se encuentra en la parte media y es 
esencial para la activación de la transcripción. Esta porción es la 
responsable de controlar cuál gene será regulado por el receptor.
3. La región bisagra: se encuentra entre los dos anteriores dominios; 
contiene un área de señal importante para el movimiento del receptor hacia 
el núcleo después de su síntesis en el citoplasma. Es una región hidrofílica 
PRIMERA PARTE
variable en los diferentes receptores.
La similitud en la secuencia de aminoácidos en el dominiode unión a DNA 
indica la conservación de segmentos homólogos a lo largo de la evolución. 
Un patrón importante en la conformación es la presencia de unidades con 
repetición de cisteína, ligadas por iones de zinc, llamados dedos de zinc. 
Estos dedos son diferentes en los distintos receptores hormonales.
Las principales características de esta superfamilia de receptores son:
1. 1. Un sitio estructuralmente separado que une a la hormona.
2. La presencia de un sitio de unión con alta afinidad por DNA, diferente 
del sitio de unión de la hormona.
3. Tendencia a agregarse formando dímeros y tetrámeros.
4. Afinidad exaltada por el núcleo cuando se encuentra unido a la 
hormona.
Son múltiples las regiones del receptor que intervienen en la activación de 
la transcripción. Los receptores de estrógenos, progesterona y 
glucocorticoides tienen dos áreas específicas conocidas como TAF-1 y TAF-
2 que permiten la operación de la transcripción inducida por promotores.
Existen genes promotores, indispensables para iniciar la transcripción y 
síntesis de RNAm. Los genes aumentadores son secuencias cortas de 
DNA; actúan como potentes estimuladores de la transcripción, sirven como 
sitios fijadores del DNA para los complejos hormona-receptor activado y se 
denominan elementos de respuesta a los esteroides (SRE). En contraste 
hay genes silenciadores que tienen acción opuesta a los aumentadores. 
Existen también los aumentadores independientes de hormonas (SIE) que 
pueden estar localizados dentro de la región reguladora; su función es 
incrementar la acción de los SRE.
La región de DNA necesaria para la formación del complejo de iniciación 
con la RNA polimerasa es llamada la región promotora-aumentadora. En las 
células eucariotas el principal promotor está localizado antes del sitio de 
transcripción; consta de siete pares de bases con secuencia rica en adenina-
timina, llamada la caja TATA. Los elementos aumentadores son secuencias 
cortas que llevan a un incremento en la tasa de transcripción de genes 
PRIMERA PARTE
adyacentes. Los elementos silenciadores actúan en forma opuesta. 
La especificidad de la unión del receptor depende de la región de los dedos 
de zinc, especialmente el primer dedo. 
La activación del receptor incluye una serie de eventos complejos: 
separación del receptor de proteínas inhibitorias, cambio estructural y 
fosforilación. Esta última puede ser regulada por receptores de membrana y 
unión de ligandos. En el receptor de estrógenos la activación implica una 
mayor afinidad por la hormona, siendo superior para estradiol y menor para 
estriol, efecto llamado cooperatividad.
 
El receptor de progesterona
Este receptor es inducido por los estrógenos a nivel de transcripción y 
disminuido por los progestágenos tanto a nivel de transcripción como de 
traducción.
El gene del receptor de progesterona codifica un grupo de RNA mensajeros 
que dirigen la síntesis de una serie de proteínas estructurales relacionadas 
con el receptor; tienen dos formas mayores denominadas receptores A y B. 
Cada una de estas formas está asociada con una respuesta distinta a los 
estrógenos.
 
El receptor de andrógenos
Los andrógenos pueden actuar a nivel intracelular de tres formas diferentes: 
por conversión de testosterona a DHT, por acción de la propia testosterona 
o por aromatización a estradiol. Los tejidos que responden a la testosterona 
son derivados del conducto de Wolff, mientras que el folículo piloso y 
derivados del seno urogenital son sensibles a la DHT. El hipotálamo 
aromatiza los andrógenos, lo cual puede ser necesario para los 
mecanismos de retroalimentación.
PRIMERA PARTE
La secuencia de aminoácidos en su dominio de unión a DNA es similar a la 
de otros receptores, pero especialmente al de progesterona; esto explica el 
por qué, tanto andrógenos como progestágenos pueden interactuar con el 
mismo receptor. Los progestágenos también compiten por la utilización de 
la 5 a-reductasa. La expresión de los genes que responden a andrógenos 
puede ser modificada por los estrógenos.
A nivel de la transcripción de genes, la regulación hormonal puede actuar a 
través de alguno de los siguientes puntos:
1. Activación estructural de genes
2. Iniciación de la transcripción
3. Procesamiento de RNAm precursor y transporte al citoplasma
4. Traducción de RNAm
5. Degradación de RNAm y proteína.
 
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS
Las hormonas tróficas incluyen las hormonas liberadoras producidas en el 
hipotálamo y una variedad de péptidos y glicoproteínas liberadas en la 
hipófisis anterior. La especificidad de estas hormonas depende de la 
presencia de un receptor de membrana en la célula blanco; no ingresan a la 
célula sino interactúan con este receptor de membrana.
Metabolismo
El hígado y los riñones desempeñan un papel fundamental en la depuración 
y excreción de estas hormonas, pero poco se sabe acerca del proceso 
detallado de su metabolismo. La vida media de la prolactina es de 12 
minutos; la de la LH y FSH es cercana a la hora, mientras que la HCG tiene 
una vida media de varias horas. Si el contenido de ácido siálico es mayor, 
más prolongada es la supervivencia de la hormona en la circulación.
Interacción con receptores de membrana
La interacción con el receptor de membrana es rápida y reversible. Debe 
existir alta afinidad y especificidad ya que las hormonas se encuentran en 
muy baja concentración a nivel sanguíneo. Con la unión de la hormona al 
receptor y activación del segundo mensajero se producen señales 
intracelulares que son específicas para cada receptor; son amplificadas y 
generan una variedad de efectos secundarios y terciarios que modifican la 
función celular.
Los receptores de membrana en general tienen dominios específicos que: 
1. se unen al ligando; 2. interactúan con sistemas efectores ya sea en 
forma indirecta a través de la proteína G o directa por los canales del calcio; 
3. poseen actividad enzimática inherente; 4. determinan la localización en la 
membrana e internalización.
La síntesis de los receptores se inicia en el retículo endoplásmico rugoso. 
El receptor inmaduro pasa por el complejo de Golgi donde es modificado 
por glicosilación, acilación, formación de puentes disulfuro y ruptura en 
subunidades. Los receptores así formados son insertados en la membrana 
celular.
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS
La acción celular de las hormonas peptídicas se traduce en cambios 
metabólicos. Esta acción puede resumirse en fosforilación-defosforilación 
de residuos aminoácidos, especialmente de la serina. Aunque el 
mecanismo no es claro, se sabe que de alguna manera también afectan la 
expresión de genes.
Figura 1.3 Mecanismo de acción de 
hormonas peptídicas
Este tipo de receptores son proteínas integradas a la membrana; la 
atraviesan completamente. Se distinguen tres grupos o familias principales:
1. Incluye los receptores adrenérgicos, muscarínicos, además de los 
específicos para vasopresina, angiotensina II, serotonina, sustancia P, LH, 
FSH, HCG, TSH y factor activador de plaquetas. Se caracterizan por tener 
siete dominios transmembrana. Utilizan como segundo mensajero el AMPc 
y la proteína G.
2. Este grupo contiene un solo dominio transmembrana. Su cola 
citoplasmática tiene actividad de tirosina quinasa. Incluye los receptores 
para insulina, IGF-I, factor derivado de plaquetas, factor de crecimiento 
epidérmico y factor de crecimiento fibroblástico.
3. Se caracteriza por tener un solo dominio transmembrana pero, el 
mecanismo que utiliza para la transmisión de señales es desconocido. 
Incluye los receptores para hormona de crecimiento, prolactina, IGF-II e 
interleuquinas.
La proteína receptora en la membrana celular puede actuar como un 
MECANISMO DE ACCION DE LASHORMONAS TROFICAS
agente activo y después de unirse, operar como canal de iones o funcionar 
como una enzima. En forma alternativa, la proteína puede unirse a un 
mensajero intracelular, de los cuales los principales son AMP cíclico, 
inositol, 1,4,5-trifosfato, 1,2-diacilglicerol, calcio y GMP cíclico.
Los receptores de esta familia también pueden encontrarse en las 
membranas de los lisosomas, el retículo endoplásmico, el complejo de 
Golgi y el núcleo.
El mecanismo del AMP cíclico
El AMPc es el mensajero intracelular para FSH, LH, HCG, TSH y ACTH. La 
unión de la hormona con su receptor activa la adenil-ciclasa, que lleva a la 
conversión intracelular de ATP a AMPc. La célula es capaz de actuar con 
pequeñas cantidades de hormona ya que contiene un gran número de 
receptores. Una vez liberado el AMPc se une a una proteína citoplasmática 
específica y este complejo activa la protein-quinasa.
Se cree que la protein-quinasa existe en forma inactiva como un tetrámero 
que contiene dos subunidades reguladoras y dos catalíticas. La unión con 
el AMPc libera las subunidades catalíticas, las cuales van a actuar sobre 
proteínas celulares tales como enzimas y proteínas mitocondriales, 
microsomales y cromatina. El AMPc es degradado por la fosfodiesterasa a 
un compuesto inactivo, el 5'-AMP.
El DNA contiene elementos respondedores que unen proteínas fosforiladas 
por las unidades catalíticas, lo cual lleva a transcripción de genes.
Las prostaglandinas y el GMPc pueden participar en el mecanismo de 
retroalimentación negativa intracelular que comanda la dirección o cantidad 
de actividad de la célula.
El sistema del calcio
La concentración intracelular de calcio regula tanto los niveles de AMPc 
como de GMPc. La activación del receptor de membrana puede abrir un 
canal en la membrana celular que permite la entrada de iones de calcio a la 
célula o su liberación de depósitos intracelulares.
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS
Este sistema está ligado a la función del receptor hormonal a través de una 
enzima específica, la fosfolipasa C que catalisa la hidrólisis de los 
polifosfatidilinositoles, fosfolípidos específicos en la membrana celular. La 
unión de la hormona a su receptor lleva a la liberación de dos mensajeros 
intracelulares, el trifosfato de inositol y el diacilglicerol, que inician la función 
de las dos partes del sistema del calcio; la primera incluye la activación de 
la protein-quinasa responsable de respuestas celulares sostenidas y la 
segunda, compromete la calmodulina, regulador responsable de respuestas 
agudas.
Los receptores quinasa
Los receptores de membrana para insulina, IGF-I, factor de crecimiento 
epidérmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de 
crecimiento fibroblástico son tirosina-quinasas. Todos ellos tienen una 
estructura similar: un dominio extracelular para unir ligandos, un dominio 
transmembrana único y un dominio citoplasmático. La secuencia de 
aminoácidos determina una conformación tridimensional que le da 
especificidad al receptor. La respuesta observada cuando se une la 
hormona al receptor es cambio estructural y autofosforilación.
Es posible que hormonas como la insulina y factores de crecimiento puedan 
controlar la síntesis de segundos mensajeros que median la acción de otras 
hormonas. Algunos de estos mediadores pertenecen a la familia del 
fosfoinositol.
Receptores e intercambio de fosfoinositol
Una variedad de hormonas utiliza como segundo mensajero iones de calcio 
y diacilglicerol (DAG). A su vez, estos mensajeros modulan la actividad de 
protein-quinasas a través de la calmodulina. Estas enzimas fosforilan 
proteínas intracelulares específicas. Ejemplos clásicos de hormonas que 
utilizan este sistema son la GnRH, TRH y oxitocina.
En general activan proteínas G, que a su vez se asocian a la actividad de la 
fosfolipasa C. Esta enzima convierte el 4,5 bifosfato de fosfatidilinositol en 
1,4,5 trifosfato de inositol (IP3). Este último actúa a nivel de un 
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS
compartimiento intracelular, ocasionando la liberación de calcio.
Regulación de factores autocrinos y paracrinos
Los factores de crecimiento son producidos por expresión local de genes. 
Operan por unión a receptores en la membrana celular. Los receptores 
generalmente contienen un componente intracelular con tirosina-quinasa. 
Otros factores actúan a través de segundos mensajeros, tales como el 
AMPc y el fosfoinositol.
Los factores de crecimiento requieren condiciones especiales para actuar; 
para inducir la mitogénesis se requiere la exposición secuencial a varios de 
ellos, con limitantes importantes en cantidad y tiempo de exposición. 
Pueden actuar en forma sinérgica con hormonas; por ejemplo el IGF-I en 
presencia de FSH induce receptores para LH.
 
REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS
REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS
La regulación de estas hormonas incluye tres partes importantes: 1. 
heterogeneidad de la hormona, 2. regulación hacia arriba y hacia abajo de 
los receptores y 3. regulación de la adenil-ciclasa.
Heterogeneidad
Las glicoproteínas tales como FSH y LH no son proteínas únicas sino una 
familia de formas heterogéneas (isoformas) con diversa actividad biológica 
e inmunológica. Las isoformas tienen variación en la vida media y peso 
molecular.
Esta familia de glicopéptidos incluye la FSH, LH, TSH y HCG. Todas son 
dímeros compuestos de dos subunidades polipeptídicas glicosiladas, las 
subunidades a y b. Todas comparten la subunidad a que es idéntica, 
conformada por 92 aminoácidos. Las cadenas b difieren tanto en los 
aminoácidos como en el contenido de carbohidratos, lo cual les confiere 
especificidad.
El factor limitante en la producción hormonal está dado por la disponibilidad 
de cadenas b, ya que las a se encuentran en cantidad suficiente a nivel 
tisular y sanguíneo.
Las glicoproteínas pueden variar en su contenido de carbohidratos. La 
remoción de residuos de la FSH lleva a la producción de compuestos 
capaces de unirse al receptor pero no de desencadenar acciones 
biológicas. 
La prolactina consta de 197 a 199 aminoácidos; tiene también variaciones 
estructurales que incluyen glicosilación, fosforilación y cambios en unión y 
carga eléctrica. Se encuentran varios tamaños que han llevado a utilizar 
términos como pequeña, grande y gran-gran prolactina.
Todas estas modificaciones e isoformas llevan a que el inmunoanálisis no 
siempre pueda reflejar la situación biológica.
Regulación hacia arriba y hacia abajo
REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS
La modulación positiva o negativa de los receptores por hormonas 
homólogas es conocida como regulación hacia arriba y hacia abajo.
Poco se conoce sobre la regulación hacia arriba, pero se sabe que 
hormonas como la prolactina y la GnRH pueden aumentar la concentración 
de sus propios receptores en la membrana.
La principal forma biológica como las hormonas peptídicas controlan el 
número de receptores y por ende, la actividad biológica, es a través del 
proceso de internalización. Esto explica el por qué de la secreción pulsátil 
de las gonadotropinas para evitar la regulación hacia abajo.
Cuando hay concentraciones elevadas de hormona en la circulación, el 
complejo hormona-receptor se mueve hacia una región especial en la 
membrana, el "hueco revestido" ("coated pit"). A medida que esta región 
se va llenando sufre el proceso de endocitosis mediada por receptores. 
Esta región de la membrana celular es una vesícula lipídica que está 
sostenida por una canasta de proteínas específicas llamadas clatrinas.
Cuando está completamente ocupada la vesícula es invaginada, se separa 
e ingresa a la célula como una vesícula cubierta, llamada también 
receptosoma. Es transportada a los lisosomas donde sufre el proceso de 
degradación. El receptor liberadopuede ser reciclado y reinsertado en la 
membrana celular; a su vez, tanto el receptor como la hormona pueden ser 
degradados disminuyendo la actividad biológica.
Este proceso de internalización no solo es utilizado para el control de la 
actividad biológica sino para transporte intracelular de sustancias como 
hierro y vitaminas.
Los receptores de membrana han sido divididos en dos clases. Los de 
clase I son utilizados para modificar el comportamiento celular por 
regulación hacia abajo; son ocupados por FSH, LH, HCG, GnRH, TSH, 
TRH e insulina. Los receptores de clase II son utilizados para ingreso de 
sustancias indispensables para la célula y para remover noxas; por ejemplo 
son usados por la LDL para el transporte de colesterol a las células 
esteroidogénicas.
REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS
Regulación de la adenil-ciclasa
La adenil ciclasa está compuesta por tres unidades proteicas: el receptor, 
una unidad reguladora y una unidad catalítica. La unidad reguladora es 
controlada por el GTP; por lo tanto es llamada la proteína de unión a GTP o 
proteína G. La unidad catalítica es la enzima encargada de convertir el 
ATP a AMPc. Después de la unión de la hormona, el complejo hormona-
receptor se liga a su unidad reguladora y ejerce la acción; el GTP 
rápidamente es convertido a GDP, con lo cual la enzima regresa a su 
estado inactivo.
Se sabe que a medida que aumenta la concentración hormonal hay 
desensibilización de la adenil-ciclasa, independiente del proceso de 
internalización de receptores. Esto incluye la fosforilación del receptor, lo 
cual lleva a separación de las unidades reguladora y catalítica de la adenil-
ciclasa.
 
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CAPITULO II
PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE 
FISIOLOGÍA
 
CAPITULO II
NEUROENDOCRINOLOGIA
La relación entre el hipotálamo y la hipófisis ha atraído a los científicos 
desde hace muchos años. Galeno proponía que "impurezas del cerebro 
drenan a la nasofaringe a través de la hipófisis". Este concepto permaneció 
vigente hasta el siglo XVII cuando Schneider y Lower hablan de sustancias 
que son destiladas de la hipófisis a la circulación.
Hace varias décadas surgió el interrogante de la posible participación del 
sistema nervioso central dentro del fenómeno reproductivo en la especie 
humana. En 1932 Hohlewg y Junkmann sugieren la posibilidad de un 
"centro sexual" dentro del cerebro, capaz de regular la función 
reproductora, pero posiblemente Stieve en 1913 es el primero en conducir 
una investigación científica al demostrar que las gallinas en presencia de un 
zorro dejan de poner huevos. Inicialmente se creyó que la hipófisis era la 
"glándula maestra", siendo luego el hipotálamo el centro de principal 
atracción. En forma repetitiva en las dos guerras mundiales pudo 
observarse cómo mujeres inducidas al estrés presentaban trastornos del 
ciclo e incluso amenorrea.
Se le atribuye a Ashner en 1912 ser el primero en demostrar la relación 
funcional entre el hipotálamo y las glándulas de secreción interna al inducir 
la atrofia ovárica en perros luego de inyectar parafina en la región 
hipotalámica. Green y Harris en 1937 se convierten en pioneros en este 
campo, al lograr inducir la ovulación en animales a través de la estimulación 
eléctrica de la eminencia media del hipotálamo. En el mismo año Westman 
y Jacobsohn logran demostrar que la sección del tallo pituitario bloquea la 
ovulación. En 1946 Markee y colaboradores observan que la estimulación 
eléctrica de la hipófisis no produce los mismos resultados, lo cual lleva a 
pensar en la existencia de sustancias producidas por el hipotálamo 
CAPITULO II
transportadas a través del sistema porta hipofisiario, que actúan sobre las 
células hipofisiarias y regulan los eventos reproductivos. 
Muchos experimentos posteriores, conducidos especialmente por Schally y 
Guillemin, demuestran la relación directa entre hipotálamo e hipófisis; poco 
a poco se identifican factores estimuladores e inhibidores de la función 
hipofisiaria. En 1971 y 1972 los grupos de Matsuo y Burgos logran aislar y 
analizar la estructura de la Hormona liberadora de Gonadotropinas 
(GnRH).
A diferencia de la hipófisis anterior o adenohipófisis, controlada por factores 
producidos en el hipotálamo, la hipófisis posterior es una prolongación del 
hipotálamo donde residen las neuronas de los núcleos paraventricular y 
supraóptico que secretan oxitocina, vasopresina y neurofisinas.
Las hormonas producidas en la hipófisis son secretadas en forma 
episódica, algunas en relación con el ritmo circadiano, otras con la ingesta 
de alimentos y otras con el ciclo de luz y oscuridad.
 
EL SISTEMA HIPOTALAMO - HIPOFISIARIO
El hipotálamo está localizado en la base del cerebro por encima de la unión 
de los nervios ópticos. La eminencia media del hipotálamo es la vía final de 
comunicación con la hipófisis anterior. Recibe neuronas del tracto túbero-
infundibular. Los factores producidos en él, neurohormonas, son 
transportados por los capilares portales hacia la hipófisis, donde actúan a 
través de receptores específicos. La circulación en este sistema porta es 
del cerebro hacia la hipófisis, aunque existe también un flujo retrógrado que 
permite el transporte de hormonas hipofisiarias hacia el hipotálamo.
La influencia que ejerce el hipotálamo sobre la hipófisis es mediada por una 
serie de agentes neuroendocrinos que tienen efecto estimulador sobre la 
hormona de crecimiento, la TSH, la ACTH y las gonadotropinas; 
representan las neurohormonas individuales del hipotálamo. La 
neurohormona que controla la secreción de prolactina, llamada por algunos 
hormona inhibitoria de la prolactina, probablemente es la dopamina.
CAPITULO II
Además de sus acciones en la hipófisis se ha demostrado que varias 
neurohormonas influyen sobre el comportamiento. Por ejemplo la TRH 
antagoniza el efecto sedante de varias drogas y tiene un efecto 
antidepresivo en humanos. La GnRH induce la conducta del apareamiento.
Inicialmente las investigaciones de fisiología reproductiva trataron de 
encontrar dos factores hipotalámicos para el control de la secreción de FSH 
y LH, pero en la actualidad se acepta que es solo uno, la GnRH. La 
secreción de GnRH se realiza en forma pulsátil, similar a lo que ocurre con 
las gonadotropinas. La liberación de FSH y LH depende de la frecuencia y 
amplitud de los pulsos de GnRH, siendo fisiológicos entre 60 y 90 minutos. 
Esos pulsos tienen características diferentes durante el ciclo ovárico, 
siendo de baja amplitud y alta frecuencia durante la fase folicular, mientras 
que en la fase lútea son de alta amplitud y baja frecuencia. Si la frecuencia 
es menor se produce anovulación y si es mayor o continua se frena la 
liberación de gonadotropinas. Otra función primordial de la GnRH es el 
control de la producción de cadenas a y b de la LH, de la subunidad b de la 
FSH y la unión de las dos cadenas. Estudios realizados en las últimas 
décadas han sugerido que la GnRH no solo influye en la síntesis sino 
también en la bioactividad de las gonadotropinas. De acuerdo con la 
frecuencia y amplitud de los pulsos interviene en la síntesis de cadenas b, 
de manera que a mayor amplitud y frecuencia es mayor la producción de 
LH.
Los neurotransmisores clásicos son secretados en la terminal nerviosa. Los 
péptidos cerebrales requieren que dentro del cuerpo neuronal existan los 
fenómenos de transcripción, traducción y procesamiento post-traducción; el 
producto final es transportado a través del axón para su secreción. Las 
moléculas así producidas sirven como precursores para varios péptidos 
activos.
 
SECRECION DE PROLACTINA
La expresión de los genes de prolactina ocurre en los lactotropos de la 
hipófisis, en el endometrio decidualizado y en el miometrio.
CAPITULO II
La secreción de prolactina está principalmente bajo el control de la 
dopamina, acción mediada por receptores que inhiben la adenilciclasa. 
Aumenta la actividad biológica de los lisosomas, lo cual dificulta la 
secreciónde los gránulos que contienen prolactina. Además bloquea la 
síntesis de fosfoinositol, el recambio de fosfolípidos y la liberación de ácido 
araquidónico, acciones que frenan la secreción de prolactina.
Hay varios factores que aumentan su secreción, entre los cuales se pueden 
nombrar el estrés, la succión, la TRH, la vasopresina, la oxitocina y los 
ritmos circadianos. El efecto del estrés puede estar mediado a través del 
péptido intestinal vasoactivo, mientras que la TRH tiene su propio receptor 
en la superficie del lactotropo.
Los estrógenos aumentan en forma importante la secreción de prolactina, 
efecto que puede ser el reflejo de una acción hipotalámica por freno de la 
dopamina y otra a nivel hipofisiario, interviniendo directamente en el 
mecanismo lisosómico.
La prolactina, actuando a través de un sistema de retroalimentación 
negativa, no solo bloquea su propia producción sino la de GnRH.
 
SECRECION DE GnRH
Dentro del hipotálamo hay células nerviosas peptidérgicas que secretan las 
hormonas liberadoras e inhibitorias. Estas células comparten características 
de neuronas y de células endocrinas. Responden tanto a señales del 
torrente circulatorio como a neurotransmisores.
Las células productoras de GnRH se originan en el área olfatoria. Durante 
la embriogénesis migran hacia su principal localización en el núcleo 
arcuado del hipotálamo. Las neuronas aparecen en la placa olfatoria y 
entran al cerebro con las terminaciones de un nervio craneal que se 
proyecta de la nariz al núcleo septal-preóptico.
Las neuronas productoras de GnRH no están agrupadas en núcleos 
CAPITULO II
separados sino formando redes laxas diseminadas en el hipotálamo, 
especialmente en el núcleo paraventricular posterior, el hipotálamo medio 
basal y el área preóptica; la mayoría están localizadas en el núcleo 
arcuado. Sus axones se proyectan hacia muchas áreas en el cerebro, pero 
especialmente hacia la eminencia media, a través del tracto túbero-
infundibular.
La GnRH es un decapéptido derivado de la transcripción de una molécula 
precursora, la pre-pro-GnRH. El precursor consta de 92 aminoácidos; 23 
iniciales que actúan como secuencia de señal y una secuencia de Gly-Lis-
Arg indispensable para el procesamiento de la molécula de GnRH. El 
residuo de 56 aminoácidos es conocido como péptido asociado con la 
GnRH (GAP), molécula que posiblemente interviene en la inhibición de la 
prolactina. Este péptido es codificado por un solo gen localizado en el brazo 
corto del cromosoma 8.
La vida media de la GnRH es solo de 2 a 4 minutos y su ingreso a la 
circulación general es muy bajo; por lo tanto se requiere de la secreción 
continua para el control del ciclo reproductivo. A su vez, esta función 
depende de la interacción con otras sustancias por mecanismos de 
retroalimentación. El asa larga de retroalimentación hace referencia al 
efecto ejercido por las hormonas producidas en la célula blanco; ocurre 
tanto a nivel hipofisiario como hipotalámico. El asa corta indica la 
retroalimentación negativa que ejercen las hormonas hipofisiarias sobre su 
propia secreción, inhibiendo posiblemente la secreción de hormonas 
liberadoras en el hipotálamo. La retroalimentación ultracorta es la 
inhibición que en el hipotálamo ejerce la hormona liberadora sobre su 
propia síntesis.
El tracto dopaminérgico
Neuronas productoras de dopamina se encuentran en los núcleos arcuado 
y paraventricular. El tracto dopaminérgico túbero-infundibular se extiende 
desde el hipotálamo medio basal hacia la eminencia media. A diferencia de 
las otras neuronas dopaminérgicas, las túbero-infundibulares no tienen 
receptores para dopamina pero sí para prolactina.
Se cree que la dopamina puede inhibir directamente la actividad de GnRH 
CAPITULO II
en el núcleo arcuado y al ser transportada por la circulación portal inhibe la 
prolactina a nivel hipofisiario.
Aparentemente la GnRH puede tener un efecto directo de estimulación 
sobre la secreción de prolactina, acción que representa una interacción 
paracrina entre los gonadotropos y los lactotropos en la hipófisis.
El tracto noradrenérgico
Las neuronas que sintetizan norepinefrina están localizadas en el 
mesencéfalo y parte baja del tallo cerebral, sintetizan también serotonina. 
Sus axones terminan en varias estructuras incluyendo el hipotálamo.
Las catecolaminas modulan la liberación pulsátil de GnRH. Se cree que la 
noradrenalina tiene efecto estimulador, mientras que la serotonina y la 
dopamina son inhibidores.
 
SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS
SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS
El gene para la subunidad a de la gonadotropina es expresado tanto en la 
hipófisis como en la placenta. La subunidad b de la HCG es expresada en 
la placenta pero no en la hipófisis y la subunidad b de la LH se encuentra 
en la hipófisis pero no en la placenta.
Ambas gonadotropinas son secretadas en la misma célula, el gonadotropo, 
localizada especialmente en las porciones laterales de la glándula hipófisis. 
La población de gonadotropos a nivel hipofisiario es heterogénea, teniendo 
unos producción de FSH, otros de LH y otros de ambas gonadotropinas.
La GnRH actúa sobre receptores específicos en los gonadotropos 
hipofisiarios. Inicialmente los receptores están distribuidos en forma regular 
sobre la superficie celular. La unión de la GnRH con su receptor induce la 
formación de nuevos receptores que luego son "internalizados". El complejo 
hormona-receptor es degradado en el interior de la célula y gran número de 
receptores regresa a la superficie celular. Este fenómeno es conocido como 
regulación hacia arriba. Si la exposición a la GnRH es continua, los 
receptores "internalizados" no retornan a la superficie, produciendo la 
regulación hacia abajo. Los receptores de GnRH son regulados por 
muchas sustancias, entre ellas incluidas la misma GnRH, la inhibina, la 
activina y los esteroides sexuales.
La acción de la GnRH sobre los gonadotropos está mediada por 
mecanismos dependientes de calcio/calmodulina. Se requiere de la acción 
de un péptido extracelular, la proteína G, que permite el intercambio de 
GDP a GTP. La proteína G al unirse al GTP activa la enzima fosfolipasa C, 
generando la producción de dos segundos mensajeros, el bifosfato de 
fosfoinositol y el 1,2-diacilglicerol. El primero de ellos aumenta el calcio 
intracelular y desencadena la liberación de las gonadotropinas preformadas 
por exocitosis. El diacilglicerol activa la protein-quinasa C, lo cual induce los 
genes que regulan la síntesis de gonadotropinas.
La acción de la GnRH sobre sus receptores activa múltiples mensajeros, 
produciendo inicialmente la liberación de gonadotropinas previamente 
almacenadas. Por el fenómeno de "auto-cebamiento" se sintetizan nuevos 
receptores que permiten que la célula responda a cantidades menores de 
SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS
GnRH, evento importante para la aparición del pico de LH previo a la 
ovulación; este fenómeno es mayor en la fase folicular avanzada, lo cual 
permite inferir que es potenciado por los estrógenos. El factor limitante en la 
síntesis de gonadotropinas es la disponibilidad de subunidades b.
Péptidos cerebrales
Diversas clases de péptidos se encuentran en el sistema nervioso, algunos 
de ellos diseminados por todo el organismo. Hasta ahora se empiezan a 
dilucidar las posibles acciones que tienen en la regulación cerebral sobre la 
hipófisis.
l Neurotensina: Es un vasodilatador. Altera la liberación de hormonas 
hipofisiarias y disminuye la temperatura corporal.
l Colecistoquinina: puede estar comprometida en la regulación del 
comportamiento, saciedad e ingesta de líquidos.
l Péptido intestinal vasoactivo (VIP): produce vasodilatación, 
conversión de glucógeno a glucosa, lipólisis y secreción de insulina. 
En la hipófisis es sintetizado enlos lactotropos y aumenta la 
secreción de prolactina.
l Angiotensina II: Receptores para ella se encuentran en varios tipos 
de células hipofisiarias. A nivel hipotalámico parece influir en los 
efectos de la noradrenalina y la dopamina sobre las hormonas 
liberadoras.
l Endotelina: Puede inducir la liberación de vasopresina de la hipófisis 
posterior y de gonadotropinas de la anterior. Inhibe la respuesta de 
prolactina.
l Somatostatina: Inhibe la liberación de hormona de crecimiento, 
prolactina, ACTH y TSH en la hipófisis. Está localizada en neuronas 
sensoriales y puede actuar como transmisor del dolor.
l Neuropéptido Y: Su secreción en el hipotálamo es regulada por 
SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS
esteroides sexuales. Estimula la liberación pulsátil de GnRH y 
potencia la respuesta hipofisiaria a GnRH. En ausencia de 
estrógenos bloquea la secreción de hormona liberadora.
l Factores de crecimiento: Modulan la producción y secreción de 
hormonas hipofisiarias.
l Activina e inhibina: La inhibina inhibe de forma selectiva la 
secreción de FSH pero no de LH. La activina aumenta la secreción 
de FSH e inhibe la prolactina y la hormona de crecimiento.
l Folistatina: Es secretada por una variedad de células hipofisiarias, 
incluyendo los gonadotropos. Su principal acción es inhibir la síntesis 
y secreción de FSH, además de su respuesta a GnRH.
l Galanina: Es producida en los lactotropos y liberada a la circulación 
portal en forma pulsátil. Estimula la secreción de LH. Su secreción es 
inhibida por la dopamina y somatostatina y estimulada por TRH y 
estrógenos.
l Opioides endógenos: La producción de opioides está regulada por 
la síntesis de péptidos precursores, de los cuales existen 3: 
Proopiomelanocortina, fuente de endorfinas, Proencefalina A y B, 
fuente de encefalinas y Prodinorfina, fuente de las dinorfinas.
De la proopiomelanocortina se derivan el precursor de ACTH y la b-
lipotropina; esta última se rompe en varios fragmentos, hormona 
estimulante de los melanocitos, encefalina y endorfinas a, b y g. De estas, 
la que se encuentra en mayor cantidad en el hipotálamo es la b-endorfina.
La b-endorfina regula varias funciones hipotalámicas incluyendo la 
reproducción, temperatura, función cardiovascular y respiratoria y otras 
centrales tales como la percepción del dolor y el ánimo. La expresión del 
gene de la proopiomelanocortina a nivel hipofisiario es controlada por la 
hormona liberadora de corticotropina (CRH) y afectada por la 
retroalimentación negativa de glucocorticoides. En el hipotálamo es 
regulada por la presencia de esteroides sexuales.
SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS
Los opioides tienen variación a lo largo del ciclo menstrual, siendo sus 
niveles más bajos en la época menstrual y aumentando progresivamente 
hasta la fase lútea. Una reducción en la frecuencia de los pulsos de LH está 
asociada con aumento en la secreción de endorfina. Por lo tanto, los 
opioides endógenos inhiben la secreción de gonadotropinas al suprimir la 
liberación hipotalámica de GnRH. Los esteroides sexuales actúan por 
retroalimentación sobre los opioides, frenando de esta manera la liberación 
de gonadotropinas. Tanto los estrógenos como la progesterona en forma 
aislada aumentan los opioides endógenos, pero los estrógenos facilitan la 
acción de la progesterona, lo cual explica la máxima supresión de GnRH 
durante la fase lútea.
La acción de la encefalina está relacionada con la modulación de la vía de 
las catecolaminas, especialmente de norepinefrina. No intervienen 
receptores para dopamina, acetilcolina o a-adrenérgicos. Posiblemente la 
endorfina puede afectar directamente la liberación de GnRH.
Catecolestrógenos
Son derivados de los estrógenos gracias a la acción de la enzima 2-
hidroxilasa. Tienen dos caras, una catecol y otra estrógeno, por lo cual 
tienen la capacidad de actuar con receptores para ambas sustancias. 
Posiblemente afectan la secreción de GnRH, función que aún es 
especulativa.
Figura 2.1 Control hipotálamo-hipofisiario
SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS
Tanicitos
Son células ependimarias especializadas cuyos cuerpos ciliados tapizan el 
tercer ventrículo. Pueden transportar sustancias desde el líquido 
céfaloraquideo al sistema porta hipofisiario. Los tanicitos cambian de 
morfología en respuesta a esteroides y durante el ciclo ovárico.
 
EL SISTEMA DE CRH - ACTH
Actualmente se conoce la estructura bioquímica de la Hormona liberadora 
de corticotropina (CRH), compuesta por 41 aminoácidos y codificada por 
un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 8.
La vía de la CRH que controla la secreción hipofisiaria de ACTH se 
encuentra en el núcleo paraventricular y termina en la eminencia media. 
Este núcleo se encuentra densamente inervado por fibras adrenérgicas y 
noradrenérgicas medulares y contiene receptores adrenérgicos. Existen 
también neuronas en el área preóptica del hipotálamo que pueden actuar 
como neurotransmisores excitadores. Se ha encontrado esta hormona en la 
médula suprarrenal y la placenta.
La liberación de CRH y por ende de ACTH está regulada por los niveles de 
cortisol plasmático. En condiciones de estrés llegan estímulos adrenérgicos 
al núcleo paraventricular a través de vías ascendentes del tronco del 
encéfalo. La interleuquina-1 puede actuar como intermediario entre el 
sistema inmune y la liberación de CRH.
Otras vías que intervienen en el control de la CRH incluyen:
l La proopiomelanocortina: los opioides suprimen la liberación de 
CRH.
l La vía angiotensinérgica
l La vía del neuropéptido Y que actúa como estimuladora 
independiente de las interacciones catecolaminérgicas.
SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS
La acción de la CRH en la hipófisis implica la unión a receptores 
específicos que utilizan el AMPc como segundo mensajero. Se ha 
demostrado la presencia de receptores en el área preóptica y en el núcleo 
periventricular del hipotálamo; de esta manera puede llegar a las 
terminaciones de la GnRH y hormona de crecimiento y afectar su 
secreción.
La secreción de CRH tiene importancia en la reproducción, ya pues en 
situaciones de estrés puede bloquear la liberación de GnRH.
 
SISTEMA GHRH - HORMONA DE CRECIMIENTO
La secreción de hormona de crecimiento se encuentra bajo la influencia de 
múltiples estímulos externos como el ejercicio, el estrés, las comidas ricas 
en proteínas, la hipoglicemia y el sueño. Su producción se caracteriza por 
la liberación episódica; aumenta en frecuencia y amplitud durante la 
pubertad. Su secreción es estimulada por los estrógenos, testosterona y 
hormona tiroidea e inhibida por los niveles elevados de glucocorticoides.
El control hipotalámico es ejercido a través de dos péptidos: la 
somatostatina y el factor liberador de hormona de crecimiento (GHRH). Las 
neuronas productores de GHRH se encuentran localizadas principalmente 
en el núcleo periventricular posterior y sus terminaciones se proyectan 
hacia la eminencia media. A nivel periférico juega papel importante en la 
regulación del factor de crecimiento similar a la insulina I.
La vía de la somatostatina que controla la hormona de crecimiento se 
encuentra en los núcleos periventriculares y paraventriculares. Su 
secreción ejerce una potente inhibición sobre la producción de hormona de 
crecimiento. Tiene algún efecto fisiológico bloqueando la liberación de TSH. 
La somatostatina no solo está en el sistema nervioso; se encuentra también 
en el tracto gastrointestinal, el páncreas y la placenta. Actúa sobre el flujo 
sanguíneo y la motilidad intestinal y posiblemente tiene un efecto supresor 
sobre el sistema inmune.
El mecanismo de acción de la GHRH en la hipófisis se ejerce a través del 
SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS
AMPc. La somatostatinaactúa por medio de una proteína G inhibitoria que 
bloquea los canales del calcio y la subunidad catalítica de la adenil-ciclasa. 
La respuesta hipofisiaria a la GHRH depende de la edad, siendo casi nula 
en mayores de 40 años.
 
SISTEMA TRH/
SISTEMA TRH/TSH
El control hipotalámico de la producción de TSH está regulado por la acción 
estimuladora de la TRH y la inhibitoria de la somatostatina. Las neuronas 
productoras de TRH se encuentran localizadas en el núcleo paraventricular 
y sus axones anidan en la eminencia media.
La acción de la TRH sobre la hipófisis es bloqueada por la exposición a 
hormonas tiroideas. Además de la liberación de TSH, en la hipófisis la TRH 
es un potente liberador de prolactina.
Las hormonas tiroideas ejercen un efecto de retroalimentación negativa 
sobre la producción de TRH. En la hipófisis esta hormona liberadora actúa 
por un mecanismo similar al de la GnRH, activando el fosfoinositol; su 
acción la ejerce sobre la membrana sin requerir la "internalización". La 
secreción de TSH también puede ser modificada por otras hormonas como 
los estrógenos, los glucocorticoides y la hormona de crecimiento. Se ha 
observado aumento en la secreción de TSH con somatostatina y 
disminución con opioides endógenos.
 
EL SISTEMA NEUROHIPOFISIARIO
La actividad neurosecretora de los núcleos supraóptico y paraventricular 
lleva a la producción de oxitocina y vasopresina, cada una de las cuales 
está unida a una proteína transportadora, la neurofisina. Estas dos 
hormonas y sus proteínas transportadoras son derivadas de precursores 
glicoprotéicos, pro-presofisina para la vasopresina y pro-oxifisina para la 
oxitocina. Las neurofisinas son péptidos grandes, cuya única función 
conocida hasta el momento es el transporte axonal de las hormonas en 
mención. Existen dos tipos de neurofisinas, una estimulada por estrógenos 
o neurofisina I y otra estimulada por nicotina o neurofisina II. En la 
neurohipófisis también se encuentran pequeños núcleos neuronales 
productores de TRH, CRH, VIP y neurotensina.
La transcripción de los genes que sintetizan oxitocina y vasopresina se 
encuentra regulada por factores endocrinos tales como los esteroides 
SISTEMA TRH/
sexuales y las hormonas tiroideas.
Se ha demostrado que la oxitocina es capaz de inhibir la producción de 
progesterona. Induce la liberación de prostaglandina F2a uterina, lo cual 
puede contribuir a la contracción de la trompa de Falopio y a la luteolisis.
El control central de la liberación de estas hormonas incluye 
neurotransmisores colinérgicos y adrenérgicos, además de una gama de 
neuropéptidos.
La acetilcolina estimula la secreción tanto de oxitocina como de 
vasopresina, a través de receptores nicotínicos. La influencia 
noradrenérgica parece actuar a través de dos vías, una a estimuladora y 
otra b inhibitoria. Los opioides endógenos también intervienen en estas vías 
a través de receptores que inhiben la liberación de oxitocina y aumentan la 
de vasopresina. En el núcleo del fascículo solitario se encuentra activina, 
sustancia que aumenta la liberación de oxitocina.
Las células productoras de oxitocina contienen receptores para estrógenos, 
los cuales inducen un aumento en la sensibilidad para oxitocina. Influyen en 
el procesamiento del precursor de la oxitocina.
La angiotensina II juega un papel importante en la regulación de 
vasopresina. Induce su secreción y por ende la retención de agua. La 
liberación de vasopresina se encuentra estimulada por la colecistoquinina y 
por la TRH.
 
LA GLANDULA PINEAL
Aunque hasta el momento no hay un papel definido en los humanos, es 
posible que el cerebro controle la función reproductiva a través de la 
glándula pineal. Esta glándula tiene inervación simpática y responde a 
estímulos ópticos y hormonales y exhibe ritmo circadiano.
La pineal posee una enzima esencial para la síntesis de melatonina, la 
hidroxindol-o-metiltransferasa, controlada por la norepinefrina.
SISTEMA TRH/
La asociación de tumores pineales hiperplásicos con disminución en la 
función gonadal y tumores destructivos con pubertad precoz hacen pensar 
que esta glándula posee sustancias que inhiben las gónadas. Posiblemente 
su acción está mediada por el ingreso de melatonina al hipotálamo que 
inhibe la secreción pulsátil de GnRH.
La pineal contiene receptores para hormonas sexuales tales como estradiol, 
testosterona, dihidrotestosterona, progesterona y prolactina. Tiene la 
capacidad de aromatizar andrógenos a estrógenos. El receptor de 
norepinefrina estimula la síntesis de receptores para andrógenos y 
estrógenos.
Una posible acción de la glándula pineal puede estar relacionada con la 
sincronización de los ciclos observada en mujeres que comparten 
habitación, en amigas cercanas y en compañeras de trabajo.
Las sustancias biológicamente activas producidas por la pineal incluyen 
norepinefrina, serotonina, histamina y melatonina.
 
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