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UNIDAD IV Farmacometría Farmacología I Abril 2013 1 Farmacometría La Farmacometría es una rama de la farmacología que se encarga de cuantificar la actividad biológica de los fármacos, para lo cual se desarrollan y aplican métodos estadísticos y matemáticos. Establece la relación precisa entre dosis y actividad biológica (efecto). 2 Farmacometría Cuantificación de las interacciones fármaco-receptor y la respuesta producida. 3 Número de Fármaco-Receptor Magnitud del efecto observado Farmacometría Fármaco agonista interacciona de modo reversible con su receptor. El efecto resultante es proporcional al número de receptores ocupados. Surge un efecto máximo cuando todos los receptores están ocupados. 4 Farmacometría La relación entre el efecto y la concentración del fármaco libre se describe en el siguiente modelo: D = concentración de fármaco libre KD = K2/K1 = la constante de equilibrio para el complejo FR 5 Farmacometría Efecto farmacológico (curva gradual). donde Emax se refiere al efecto máximo que puede ser obtenido y DE50 la dosis que es requerida para lograr la mitad de dicho efecto. 6 Farmacometría Interacción de agonistas con receptores Potencia y eficacia. 7 Farmacometría Potencia. Se refiere al patrón de dependencia del efecto farmacológico con respecto a la concentración del fármaco. Se describe en base a su localización de una curva dosis-respuesta a lo largo del eje X. 8 Farmacometría Eficacia Se refiere al mayor efecto que puede alcanzar un fármaco. En la figura, los fármacos B y D tienen la misma eficacia, puesto que alcanzan igual efecto máximo. 9 Relación dosis-respuesta cuantal. Generalmente, se utiliza un valor especial para resumir esta curva, que es la Dosis Efectiva 50 (DE50), o dosis a la cual 50% de los individuos alcanza el efecto estudiado. Si se trata de un efecto indeseable, el parámetro es denominado Dosis Tóxica 50 (DT50) y cuando el efecto es la muerte, se conoce como Dosis Letal 50 (DL50). 10 Farmacometría Relación dosis-respuesta cuantal. Gracias a estas curvas, se generan índices que cuantifican la seguridad. Las respuestas cuantales corresponden a valores discretos que solo pueden adoptar dos valores (todo o nada). Por ejemplo la muerte o supervivencia de un animal. 11 Farmacometría Relación dosis-respuesta cuantal. Por la naturaleza de la respuesta no se puede estudiar su magnitud, pero se analiza la frecuencia de la relación. Los animales empleados en este tipo de bioensayos deben pertenecer a la misma población. Como muchos fenómenos biológicos, la presencia de un efecto farmacológico sigue una distribución normal. 12 Farmacometría Relación dosis-respuesta cuantal. La distribución normal es una distribución continua de probabilidad. En farmacología la curva de distribución normal nos sirve para predecir la probabilidad de que un individuo presente un efecto estudiado. 13 Farmacometría Relación dosis-respuesta cuantal. Se describe en función de dos parámetros: Promedio y la desviación estándar. 14 Farmacometría Relación dosis-respuesta cuantal. La función de probabilidad acumulada es la integral de la ecuación que describe a la distribución normal. Existen dosis que no producen ningún efecto y dosis que producen el mismo efecto. Existe un rango donde el efecto es proporcional a la dosis. 15 Farmacometría Relación dosis-respuesta cuantal. A partir de estas curvas podemos obtener las DE50, DT50. El cociente de DT50/DE50 se le conoce como índice terapéutico. Otros parámetros importantes son la DL0 y la DL100. La DL0 es la dosis máxima que no mata a ningún animal. La DL100 es la dosis mínima que mata a todos los animales. 16 Farmacometría Relación dosis-respuesta cuantal. De acuerdo a la definición de DE50, es la dosis necesaria para que el 50% de la población presente un efecto. 17 En las regiones donde la curva no es lineal, las interpolaciones producen errores grandes. Para evitar estos errores se desarrollo un modelo alternativo, que se conoce como probit. Farmacometría Relación dosis-respuesta cuantal. Modelo probit: este modelo utiliza la función inversa de probabilidad acumulada, con el objetivo de transformar el % de respuesta a una unidad de probabilidad que se conoce como probit. La escala de los probits es arbitraria. 0 probit = 0.01 % 5 probit = 50 % 10 probit = 99.9% 18 Farmacometría Relación dosis-respuesta cuantal. Utilizando la función probit, las curvas sigmoides pueden transformarse a rectas. Por lo tanto, el empleo de probit, permite conocer con mayor exactitud las dosis que producen respuestas en los extremos de las cuervas. 19
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