APOPTOSIS ANATOMIA

Vista previa del material en texto

ANATOMIA PATOLÓGICA
Apoptosis
APOPTOSIS
La apoptosis es una vía de muerte celular inducida mediante un programa de suicido regulado de forma muy estrecha en el que las células destinadas a morir activan una serie de enzimas responsables de degradar el ADN nuclear y las proteínas nucleares y citoplasmáticas propias.
Las células apoptósicas se rompen en fragmentos, llamados cuerpos apoptósicos, que contienen parte del citoplasma y el núcleo.
La membrana plasmática de las células y los cuerpos apoptósicos queda intacta, pero su estructura sufre alteraciones tales que se convierte en una diana «apetecible» para los fagocitos.
CAUSAS DE LA APOPTOSIS
La apoptosis suele producirse durante el desarrollo y toda la edad adulta, y permite eliminar las células no deseadas, envejecidas o potencialmente dañinas. Se trata de un acontecimiento patológico cuando las células enfermas sufren lesiones no susceptibles de ser reparadas y se eliminan.
Apoptosis en situaciones fisiológicas
La muerte por apoptosis es un fenómeno normal que permite eliminar las células que ya no se necesitan y mantener un número estable de diversas poblaciones en los tejido. 
La destrucción celular programada durante la embriogenias.
La involución de tejidos dependientes de hormonas cuando seproduce una falta de las mismas
La pérdida celular en poblaciones celulares en proliferación
La eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos
La muerte de células del anfi trión que han cumplido su misión
Apoptosis en situaciones patológicas
La apoptosis elimina las células dañadas sin posibilidades de reparación sin inducir una reacción en el anfi trión, con el fi n de limitar los daños colaterales en los tejidos.
Lesiones del ADN. La radiación, los fármacos antineoplásicos citotóxicos y la hipoxia pueden causar lesiones en el ADN
Acumulación de proteínas mal plegadas.
Muerte celular en algunas infecciones, sobre todo de tipo viral
Atrofi a patológica de órganos parenquimatosos tras la obstrucción de un conducto
Morfología.
Retracción celular. La célula tiene un tamaño menor; el citoplasma es denso
Condensación de la cromatina. Se trata de la característica más típica de la apoptosis. La cromatina se agrega en la periferia, por debajo de la membrana nuclear, en masas densas de diversas formas y tamaños
Formación de bullas citoplasmáticas y cuerpos apoptósicos. La célula apoptósica muestra en primer lugar una amplia formación de ampollas en la superfi cie, que posteriormente se fragmentan en cuerpos apoptósicos rodeados de membrana constituidos por citoplasma y orgánulos densamente agregados, asociados o no a fragmentos nucleares
Fagocitosis de las células o cuerpos apoptósicos, en general por los macrófagos. Los cuerpos apoptósicos son rápidamente ingeridos por los fagocitos y se degradan por las enzimas lisosómicas de los mismos.
El estudio histológico de los tejidos teñidos con hematoxilina y eosina muestra la células apoptósicas como masas redondeadas u ovales de citoplasma eosinófilo teñido de forma muy intensa con fragmentos de cromatina nuclear densa
Características bioquímicas de la apoptosis
Las células apoptósicas suelen mostrar una serie de alteraciones bioquímicas características, que son la base de los cambios estructurales descritos antes.
Activación de las caspasas. Una característica especial de la apoptosis es la activación de varios miembros de una familiade proteasa de serina llamadas caspasas.
Degradación de ADN y proteínas. Las células apoptósicas muestran una rotura característica del ADN en grandes fragmentos de 50 a 300 kilobases.
Características bioquímicas de la apoptosis
Alteraciones de la membrana y reconocimiento por los fagocitos.
La membrana plasmática de los cuerpos apoptósicos cambia de forma que se induce el reconocimiento de las células muertas por los fagocitos. Uno de estos cambios es el desplazamiento de algunos fosfolípidos (sobre todo la fosfatidilserina) desde la hoja interna de la membrana a la externa, donde son reconocidos por los receptores de los fagocitos. Estos lípidos también se pueden detectar mediante la unión de una proteína llamada anexina V; por tanto, la tinción con anexina V se emplea mucho para identificar las células apoptósicas.
MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
La vía intrínseca (mitocondrial) de la apoptosis
La vía mitocondrial es el principal mecanismo de la apoptosis en todas las células de los mamíferos, y su papel en diversos procesos fisiológicos y patológicos está bien establecido. Esta vía de la apoptosis es consecuencia del aumento de la permeabilidad mitocondrial con liberación de moléculas proapoptósicas (inductores de muerte) en el citoplasma Cuando las células se quedan sin señales de supervivencia o sufren lesiones en el ADN y cuando las proteínas mal plegadas inducen estrés en el RE, se activan los sensores de lesión o estrés. Estos sensores son también miembros de la familia Bcl e incluyen las proteínas llamadas Bim, Bid y Bad Los sensores activan a su vez dos efectores fundamentales (proapoptósicos), Bax y Bak, que forman oligómeros que se insertan en la membrana mitocondrial y crean canales que permiten a las proteínas de la membrana mitocondrial interna salir hacia el citoplasma liberación hacia el citoplasma de varias proteínas mitocondriales que pueden activar la cascada de las caspasas . Una de estas proteínas es el citocromo c, bien conocido por su participación en la respiración mitocondria bien conocido por su participación en la respiración mitocondrial. Cuando se libera hacia el citosol, el citocromo c se liga a una proteína llamada Apaf-1 (factor 1 activador de la apoptosis, homólogo al Ced-4 de C. elegans ), que forma un hexámero parecido a una rueda que se ha denominado apoptosoma. 44 Este complejo se puede ligar a la caspasa 9, la caspasa iniciadora clave de la vía mitocondrial, y la enzima separa las moléculas de caspasa 9 adyacentes, de forma que pone en marcha un proceso de autoamplificación
La vía extrínseca (iniciada por los receptores de muerte) de la apoptosis
Esta vía se inicia por la unión de receptores de muerte en la membrana plasmática de diversas células. Los receptores de muerte son miembros de la familia de receptores del TNF que contienen un dominio citoplasmático implicado en las interacciones entre las proteínas y que se denomina dominio de muerte porque es esencial para la transmisión de señales apoptósicas Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptor de TNF de tipo 1 (TNFR1) y una proteína relacionada que se llama Fas (CD95) Cuando el FasL se liga a Fas, se produce la unión de tres moléculas de Fas o más y sus dominios de muerte citoplasmática forman un sitio de unión para una proteína adaptadora que también contiene un dominio de muerte y que se llama FADD (del inglés, F as- a ssociated d eath d omain ). FADD, unido a los receptores de muerte, se liga a su vez a una forma inactiva de la caspasa 8 (y en humanos de la caspasa 10), de nuevo a través de un dominio de muerte
La fase de ejecución de la apoptosis
Las dos vías iniciadoras convergen en una cascada de activación de las caspasas, que son las responsables de la fase final de la apoptosis. Cuando la caspasa iniciadora se escinde para generar su forma activa, se pone en marcha el programa de muerte enzimática mediante una activación secuencial rápida de las caspasas ejecutoras. Las caspasas ejecutoras, como las caspasas 3 y 6, actúan sobre muchos componentes celulares. Por ejemplo, una vez activadas estas caspasas, escinden un inhibidor de la ADNasa citoplasmática, de forma que la ADNasa pasa a tener actividad enzimática. Esta enzima es la responsable de la característica rotura del ADN en fragmentos del tamaño de un nucleosoma, como se ha descrito antes.
Eliminación de las células muertas
La formación de los cuerpos apoptósicos condiciona que las células queden convertidas en fragmentos «comestibles», que los fagocitos pueden engullir. En las células sanas existe fosfatidilserina en la membrana interna de la membranaplasmática, pero en las células apoptósicas este fosfolípido se «evierte» y se expresa en la capa externa de la membrana, donde se reconoce por varios receptores de los macrófagos Algunos cuerpos apoptósicos expresan trombospondina, una glucoproteína adhesiva que se reconoce por los fagocitos, y los propios macrófagos pueden producir proteínas que se ligan a las células apoptósicas