EMBRIOLOGIA 2 CLASE

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Fuente: 1. On-line Mendelian Inheritage in Men. 2. A.
CITOGENETICA
FORMA y TAMAÑO COMPORTAMIENTO FUNCION
J. Solari, Genética Humana (2ª Edición)
Principios De Citogenética Clínica
La citogenética clínica consiste en el estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia, aplicado a la práctica de la genética médica.
Los cambios microscópicamente visibles en el número o la estructura de los cromosomas pueden producir trastornos clínicos, que –por esta razón– se denominan trastornos cromosómicos.
Trastornos Cromosómicos 
Representan una gran proporción del conjunto de problemas reproductivos, malformaciones congénitas y retraso mental, y desempeñan un importante papel en la patogenia del cáncer. 
Las anomalías cromosómicas específicas son responsables de cientos de síndromes identificables que, en conjunto, son más frecuentes que todos los trastornos monogénicos mendelianos juntos. 
Los trastornos citogenéticos están presentes en cerca del 1% de los nacidos vivos, en alrededor del 2% de las gestaciones de mujeres mayores de 35 años que se someten a diagnóstico prenatal y aproximadamente la mitad de todos los abortos espontáneos del primer trimestre de la gestación.
Para el análisis cromosómico sistemático que se lleva a cabo por motivos clínicos, las células tienen que ser capaces de crecer y dividirse rápidamente en cultivo. Las células más accesibles que cumplen estos requisitos son los leucocitos de la sangre, en especial los linfocitos T. 
Para preparar un cultivo a corto plazo de estas células que permita su análisis citogenético, se obtiene una muestra de sangre periférica, en general por venopunción, y se mezcla con heparina para impedir su coagulación.
INTRODUCCIÓN A LA CITOGENÉTICA
Después, se recogen los leucocitos, se colocan en un medio de cultivo tisular y se estimulan para que se dividan. Al cabo de unos cuantos días, las células en división se detienen en la metafase mediante la aplicación de agentes químicos que inhiben el huso mitótico; más tarde, se recogen y se tratan con una solución hipotónica para liberar los cromosomas.
Entonces se fijan los cromosomas, se extienden sobre un porta y se tiñen con una de las técnicas disponibles, según el procedimiento diagnóstico concreto que se vaya a realizar.
En este momento los cromosomas ya están listos para su análisis.
INTRODUCCIÓN A LA CITOGENÉTICA
El análisis cromosómico está indicado como un procedimiento diagnóstico sistemático para la evaluación de una serie de fenotipos que se presentan en medicina clínica. Además, existen una serie de situaciones clínicas y hallazgos inespecíficos en los que conviene efectuar un análisis citogenético:
• Problemas en el crecimiento y desarrollo tempranos. 
• Nacidos muertos y muerte neonatal. 
• Problemas de fertilidad. 
• Antecedentes familiares. 
• Tumores. 
• Embarazo en una mujer de edad avanzada. 
Indicaciones clínicas para el análisis cromosómico
Fuente: 1. On-line Mende
La mayoria de los cromosomas pueden distinguirse no solo por su longitud, sino tambien por la localizacion de su centromero. Este presenta una constricción primaria, una especie de strechamiento o pellizcamiento de las cromatidas hermanas debido a la formacion del cinetocoro. 
El centrómero es un marcador citogenetico reconocible que divide el cromosoma en dos brazos: un brazo corto denominado p (por petit) y un brazo largo o q. Los 24 tipos de cromosomas (22 autosomas, X e Y) pueden ser identificados individualmente mediante las tecnicas citogeneticas y moleculares actuales.
BANDEADO
Fuente: 1. On-line Mende
BANDEADO
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
NUMERO
ESTRUCTURA
A tener en cuenta 
ANOMALIAS CROMOSOMICAS
LUGO BALDERAS JOSE LUIS
ANOMALIAS CROMOSOMICAS
Anomalía cromosómica: cualquier cambio producido en el número/estructura del material cromosómico en un	individuo. Puede afectar a uno o más autosomas, cromosomas sexuales o ambos.
Tipo más frecuente de anomalía con repercusión clínica es la ANEUPLOIDIA.
Translocaciones frecuentes, sin efecto fenotípico.
ANOMALIAS CROMOSOMICAS
Consecuencias fenotípicas dependen de:
Naturaleza específica
Desequilibrio resultante del genoma
Genes específicos afectados
Transmisión a la siguiente generación
ANOMALIAS NUMERICAS
Euploide: Adición o deleción de grupos completos de cromosomas. Múltiplo exacto del número haploide de cromosomas.
 Poliploidía:	uno	o	más	juegos	de	cromosomas.	Triploidía, tetraploidía .
Aneuploide:	Adición	o	deleción	de	un	cromosoma.
Cualquier otro número.
 Monosomía: ausencia de un cromosoma en el par.
 Trisomía: copia adicional del cromosoma.
EUPLOIDIA
TRIPLOIDIA
69	69	69
XXX	XXY	XYY
No sobreviven mucho tiempo.
1 – 3% de fecundaciones.
Resultado de dispermia en su mayoría.
Fallo meiótico >> óvulo o espermatozoide diploide.
TRIPLOIDIA
69	69	69
XXX	XXY	XYY
Expresión	fenotípica cromosomas:
depende
del	conjunto
extra	de
Extra
paterno
Anomalías de placenta: molas hidatiformes parciales
Extra
materno
Aborto precoz durante gestación.
TRIPLOIDIA
TETRAPLOIDIA
Fallo en la finalización de una división temprana del
cigoto.
92	92
XXXX	XXYY
ANEUPLOIDIA
ANEUPLOIDIA
Trastorno más común >> trisomía >> 21. (+18, 13)
Trisomía de todo un cromosoma es incompatible.
Monosomía de todo un cromosoma es letal (excepción: Turner)
5%
21
18
13
ANEUPLOIDIA
Mecanismo más frecuente: NO DISYUNCION EN MEIOSIS I.
ANEUPLOIDIA
Tendencia a no disyunción asociado con:
frecuencia (↓)
lugar de recombinaciones (cercanas a centrómero)
No disyunción en divisiones meióticas sucesivas.
No disyunción tras cigoto → mosaicismo.
ANOMALIAS ESTRUCTURALES
Tras roturas cromosómicas seguidas de reconstitución.
1 de 375 nacidos vivos.
Espontánea o inducida por agentes externos.
En todas las células o en forma de mosaico.
EQUILIBRADAS
Complemento cromosómico normal.
DESEQUILIBRAD
AS
Pérdida o ganancia
de material.
1 centrómero funcional
2 telómeros
DESEQUILIBRADOS
REORDENAMIENTOS DESEQUILIBRADOS
Fenotipo suele ser anormal por existencia de deleciones,
duplicaciones o ambas.
Duplicación origina trisomía parcial.
Deleción origina monosomía parcial.
DUPLICACION
MARCADOR
Y ANILLO
CROMOSOMA
DICENTRICO
ISOCROMOSOMA
DELECIÓN
DELECIONES
Pérdida de un segmento cromosómico.
Simple rotura o entrecruzamiento desigual.
Consecuencias clínicas reflejan la haploinsuficiencia.
1/7,000 nacidos vivos.
Terminal: en el extremo de un cromosoma.
Intersticial: a lo largo de uno de
sus brazos.
DELECIONES
Síndrome del maullido de gato (5)
Síndrome de Prader-Willi (15 pat.)
Síndrome de Angelman (15 mat.)
5
15 pat.
15 mat.
DUPLICACIONES
Entrecruzamiento desigual o segregación anormal meiótica.
Menos peligrosas que las deleciones.
Algunas anomalías fenotípicas (trisomía parcial).
Síndrome Pallister-Killian (12p)
CROMOSOMAS MARCADORES
Cromosomas	muy	pequeños	no
identificados.
Suelen presentarse en mosaico.
Elemento extra cromosómico.
Diminutos:heterocromatina centromérica.
Grandes: material de un brazo.
Neocentrómeros:	carecen	de	ADN centromérico,	tienen actividad.
Anillos:	carecen	de	secuencias teloméricas. centrómero? estable.
ISOCROMOSOMAS
1 brazo perdido + 1 brazo duplicado.
Monosomía y trisomía parcial.
Error	de	división	del	centrómero	en
meiosis II.
Intercambio entre brazos homólogos
proximales al centrómero.
El más común es el del brazo q del cromosoma X en mujeres con síndrome de Turner.
CROMOSOMAS DICENTRICOS
2 segmentos con centrómero se fusionan y pierden sus fragmentos acéntricos.
Seudodicéntricos:	mitóticamente
estables	si
inactiva	o
un	centrómero	se
ambos	se	coordinan
durante la anafase.
Los	más relacionados sexuales.
comunes
con
son	los
cromosomas
EQUILIBRADOS
REORDENAMIENTOS EQUILIBRADOS
NO tienen efectos fenotípicos.
Riesgo de mutaciones en siguientegeneración (1 – 20 %).
Puede haber rotura de un gen >> mutación.
INVERSIONES
INSERCIONES
MOSAICISMO
TRANSLOCACIONES
INVERSIONES
Dos	roturas	>>	reconstitución	con	el	segmento	entre	las	dos
invertido.
roturas
Paracéntricas: roturas en el mismo brazo. NO incluye centrómero.
Pericéntricas: una rotura en cada brazo. Incluye centrómero.
Pericéntricas más fácil de identificar.
No afecta fenotipo.
Descendencia: gametos anormales o no viables.
Pericéntricas tienen más descendencia viable.
INVERSIONES
INVERSIONES
Portador pericéntrico: 5 – 10% descendencia anormal.
3 inversiones: cromosomas 3, 8 y 9.
La inversión más frecuente es pericéntrica en cromosoma 9.
	3: portadores n, hijos fenotipo anómalos.
 8: 6% descendencia anormal, letal con retraso y anomalías cardiacas.
		9: 1% de todos los evaluados en citogenética. No hay efectos en portador o descendencia.
TRANSLOCACIONES
Intercambio	de	segmentos	entre	dos	cromosomas	usualmente	NO
HOMOLOGOS.
Recíprocas: rotura de no homólogos con intercambio recíproco. No cambia # de cromosomas.
Robertsonianas: dos acrocéntricos se fusionan cerca de sus regiones centroméricas y pierden brazos p. Cariotipo: 45. Frecuentes 13 y 14: reordenamiento más común.
TRANSLOCACIONES
a
Dos Cromosomas
Cromosomas #14 and #21
centromero
14	21
Las extremidades se parten y los
cromosomas se unen en los centromeros
1 1
a
Los cromosomas se rompen y cambian de lugar
Translocación reciproca
Translocación robertsoniana
14	21
a
b
b
Luego se
reatan
a
21
14
MOSAICISMO
Anomalía	cromosómica	NO presente en todas las células.
Numérico	(más	común)	o
estructural.
Cariotipado convencional.
No	disyunción	en	división mitótica poscigótica.
EFECTOS ORIGINADOS A PARTIR DE LOS PROGENITORES
Impronta genómica
Con respecto a algunos trastornos, la expresión del fenotipo de la enfermedad depende de si el alelo mutante o el cromosoma anómalo ha sido heredado del padre o de la madre. 
Las diferencias en la expresión génica entre los alelos heredados de la madre y los heredados del padre son el resultado de la impronta genómica. 
La impronta genómica es un proceso normal originado por los cambios de la cromatina que tienen lugar en las células germinales de uno de los progenitores, pero no en las del otro, en localizaciones características del genoma. 
Un aspecto notable es que la impronta genómica influye en la expresión de un gen, pero no en su secuencia primaria de DNA. 
EFECTOS ORIGINADOS A PARTIR DE LOS PROGENITORES
Impronta genómica
La epigenética es un área de importancia creciente en la genética humana y médica, con una influencia significativa en la expresión génica y el fenotipo, tanto en los individuos normales como en las personas que sufren diversos trastornos, incluyendo las alteraciones citogenéticas, las anomalías hereditarias monogénicas y el cáncer.
La impronta genómica tiene lugar durante la gametogénesis, antes de la fecundación, y marca ciertos genes como procedentes de la madre o del padre. 
Tras la fecundación, la impronta genómica controla la expresión génica en la región que presenta la impronta, en todos o en algunos de los tejidos somáticos del embrión. 
La impronta persiste tras el nacimiento y hasta la vida adulta, a través de cientos de divisiones celulares, de manera que sólo se expresa la copia materna o paterna del gen.
EFECTOS ORIGINADOS A PARTIR DE LOS PROGENITORES
Impronta genómica
Síndromes de Prader-Willi y Angelman
El síndrome de Prader-Willi es un trastorno dismórfico relativamente frecuente caracterizado por obesidad, consumo excesivo e indiscriminado de alimentos, manos y pies pequeños, estatura corta, hipogonadismo y retraso mental. En proximadamente el 70% de los casos de síndrome de Prader-Willi se observa una deleción citogenética que afecta a la parte proximal del brazo largo del cromosoma 15 (15q11- q13) y que solamente se observa el cromosoma 15 heredado del padre del paciente.
En aproximadamente el 70% de los pacientes que sufren el infrecuente síndrome de Angelman, caracterizado por aspecto facial peculiar, baja estatura, retraso mental grave, espasticidad y convulsiones, se observa la deleción de aproximadamente la misma región cromosómica, pero ahora en el cromosoma 15 heredado de la madre. 
Citogenética de las molas hidatidiformes
y de los teratomas ováricos
En ocasiones, en una gestación anómala, la placenta se convierte en una masa de tejido parecida a un racimo de uvas, denominada quiste hidatidiforme. Se debe a un crecimiento anormal de las vellosidades coriónicas, en las que prolifera el epitelio y el estroma sufre cavitación quística. 
Esta anomalía se denomina mola. Una mola puede ser completa, sin feto ni placenta, o parcial, con restos de placenta y a veces un pequeño feto atrófico.
La mayoría de molas completas son diploides, con un cariotipo 46,XX. Los cromosomas son todos de origen paterno y, con raras excepciones, todos los marcadores genéticos son homocigotos. Estas molas se originan cuando un espermatozoide 23,X fecunda un óvulo sin núcleo y después se duplican los cromosomas. 
Citogenética de las molas hidatidiformes
y de los teratomas ováricos
Es aparente en los teratomas ováricos, tumores benignos que surgen de células 46,XX que sólo contienen cromosomas maternos. 
ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS
EN LA MEIOSIS HUMANA
En estudios detallados de más de 1.000 concepciones se ha demostrado una contribución diferente de la no disyunción materna y paterna a diferentes anomalías citogenéticas; por ejemplo, la no disyunción materna es responsable de más del 90% de los casos de trisomía 21 y de la totalidad de los de trisomía 16, pero sólo de la mitad de los casos de síndrome de Klinefelter (47,XXY) y del 20-30% de los de síndrome de Turner (45,X).
TRASTORNOS MENDELIANOS CON EFECTOS CITOGENÉTICOS
Además del relativamente frecuente síndrome del cromosoma X frágil, existen algunos otros síndromes monogénicos raros con una anomalía citogenética característica. En conjunto, estos trastornos autosómicos recesivos se denominan síndromes de inestabilidad cromosómica. 
La naturaleza del defecto cromosómico y, presumiblemente, el defecto molecular subyacente en la replicación o la reparación del cromosoma, es diferente en cada uno de estos trastornos. Por ejemplo, el síndrome de Bloom es causado por un defecto en una DNA helicasa que ocasiona un importante incremento de la recombinación somática e intercambio de cromátidas hermanas. 
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Citogenética clínica: trastornos de los
autosomas y de los cromosomas
sexuales
Trastornos Autosómicos
Es una de varias maneras en que un rasgo, trastorno o enfermedad se puede transmitir de padres a hijos. Un trastorno autosómico recesivo significa que deben estar presentes dos copias de un gen anormal para que se desarrolle la enfermedad o el rasgo.
Un autosoma o cromosoma somático es cualquier cromosoma que no sea sexual. En el humano, los cromosomas del par 1 al 22 son autosomas, y el par 23 corresponde a los cromosomas sexuales X e Y, también llamados heterocromosomas o gonosomas.
Trastornos Autosómicos
Hay únicamente tres trastornos cromosómicos bien definidos que no son mosaicos, que son compatibles con la supervivencia posnatal y que consisten en una trisomía de un autosoma completo: la trisomía 21 (síndrome de Down), la trisomía 18 y la trisomía 13.
De forma más general, se puede considerar que cualquier desequilibrio cromosómico, tanto de ganancia como de pérdida de genes, dará lugar a un efecto fenotípico determinado en función de la cantidad de genes incluidos en el segmento cromosómico extra o perdido.
Trastornos Autosómicos
 Síndrome de Down
El síndrome de Down o trisomía 21 es, con mucha diferencia,
el trastorno cromosómico más frecuente y mejor conocido, así como la principal causa genética de retraso mental moderado.
Alrededor de uno de cada 800 niños nace con síndrome deDown, y entre los recién nacidos o fetos de gestantes de 35 o más años de edad la incidencia es mucho mayor.
El síndrome fue descrito clínicamente por primera vez por Langdon Down en 1866. Dos características notables de su distribución poblacional: la edad materna avanzada y una distribución peculiar en las familias (concordancia en gemelos monocigóticos y discordancia casi completa en gemelos dicigóticos y otros miembros de la familia).
Trastornos Autosómicos
 Síndrome de Down
En 1959 se descubrió que Alrededor del 95% de los pacientes con síndrome de Down presenta una trisomía del cromosoma 21 que, tal como se ha señalado en el capítulo anterior, es el resultado de una no disyunción meiótica del par de cromosomas 21. 
Según se ha indicado con anterioridad, el riesgo de tener un hijo con trisomía 21 se incrementa con la edad materna, en especial después de los 30 años. El error meiótico responsable de la trisomía suele ocurrir durante la meiosis materna (alrededor del 90% de los casos), predominantemente en la meiosis I, pero también puede ocurrir en la meiosis paterna (alrededor del 10% de los casos), generalmente en la meiosis II.
Trisomia 21: Sx. De Down
Cariotipo 
47, XX, +21 o 47, XY, +21
Causa mas frecuente de aneuploidia
Supervivencia a termino
Sobrevida 10 anos
Edad materna
54
Trisomía 21: Sx. de Down
Fenotipo
Implantación baja de la nariz
Hendidura palpebrales inclinación superior
Pabellones auriculares peq y con pliegues
Aplanamiento regiones maxilares y malares
Comisuras bucales hacia abajo
Aplanamiento occipital
Cuello corto
Retraso mental mod. a severo
55
56
Trisomía 21: Sx. de Down
Malformaciones congénitas
Obstrucción duodenal
Atresia esofágica, duodenal o anal
HTTP
CIV
Morbilidad
Neumonía a repetición
Riego alto de leucemia
Sordera
Hipotiroidismo
Alteraciones oculares
Esterilidad masculina
Amenorrea
57
Trisomia 18: Sx. de Edwards
Cariotipo
47, XX, +18 o 47, XY, +18
2da causa mas frec. aneuploidia autosomica
Anomalia mas habitual en RN muertos con malformaciones
Edad materna
58
Trisomia 18: Sx. de Edwards
Fenotipo
Orejas pequeñas
Boca pequeña de apertura difícil
Puno cerrado
Esternón corto
Pie mecedora
Retraso mental severo
59
Trisomía 18: Sx. de Edwards
Malformaciones congénitas
Defectos cardiacos
Onfalocele
Hernia diafragmática
Espina bífida
Morbilidad
Neumonías
Infecciones
Apnea
Incapacidad locomoción
60
Trisomia 13: Sx. de Patau
Cariotipo
47, XX, +13 o 47, XY, +13
Edad materna
Fenotipo
Hendiduras orofaciales
Microftalmia
Polidactilia
Aplasia cutis
Defectos SNC
61
Síndromes de deleciones autosómicas
Síndrome del «maullido de gato» (cri du chat)
Uno de estos síndromes es el del «maullido de gato» (cri du chat), en el que se produce una deleción terminal o intersticial del brazo corto del cromosoma 5. 
El nombre lo recibe del llanto de los niños que sufren este trastorno, que es similar al maullido de un gato. 
La apariencia facial es característica, con microcefalia, hipertelorismo, pliegues epicánticos, orejas de implantación baja, a veces con apéndices preauriculares, y micrognatia. Otros problemas son el retraso mental grave y las malformaciones cardíacas.
Trastornos genómicos: síndromes
de microdeleciones y duplicaciones
Anomalías numéricas de
los cromosomas sexuales I
Aneuploidías más comunes (1/500)
Poco severas
Inactivación de X
Pocos genes en el Y
Consejo genético
Anomalías numéricas de los cromosomas sexuales II
Variantes
Mosaicismo 45,X/46XX o	Mosaicismo 45,X/46XY o	Mosaicismo 45,X/47XXX
Isocromosoma X → X[i(X)(q10)]
Cromosoma X en anillo
Síndrome de Turner (45,X)
X de origen materno
Muchos abortos
Fenotipo
Baja estatura
Defectos cardíacos
congénitos
No características sexuales secundaria
Leve retardo mental
Suplementos hormonales
Anomalías numéricas de los cromosomas sexuales III
47,XXX (“superhembra”)
1/1000 nacidas vivas
No disyunción en meiosis I materna (edad)
Inactivación de 2 CRM X
Fenotipo no característico
Altas, fértiles, tímidas
Variantes con cromosomas X adicionales
48,XXXX
Leve retraso, altas, anomalías esqueléticas, características sexuales secundarias.
49,XXXXX
Baja estatura, anomalías cardíacas y renales, características faciales
Anomalías numéricas de los cromosomas sexuales IV
Síndrome de Klinefelter (47,XXY)
1/600-1000 nacidos vivos
Causa más común de hipogonadismo e infertilidad en
hombres
Fenotipo
Altos, constitución de eunuco (forma de pera), ginecomastia.
Testículos pequeños
Estériles
Variantes con cromosomas X	o Y adicionales
48,XXYY
Problemas de comportamiento y psicosociales
48,XXXY
Características anormales y retraso mental más severo
49,XXXY
Bajos. Retraso mental. Tímidos, complacientes, ansiosos e irritables
50,XXXYY
•
Retraso mental. Violentos. Autismo.
Anomalías numéricas de los cromosomas sexuales V
47,XYY
1/800-1000 nacidos vivos
No disyunción en meiosis II paterna
Acné facial severo
Fenotipo: altos y delgados
Fértiles
Mayor porcentaje de hombres 47,XYY
en la cárcel que en la población general
Variantes con cromosomas Y adicionales
48,XYYY
Fenotipo no característico
Esterilidad
49,XXXXX
Características faciales. Retraso mental y del habla. Agresivos e impulsivos. Anomalías esqueléticas
•	Mosaicos
Desórdenes en el desarrollo sexual con
cromosomas sexuales “normales” I
Ambigüedad genital
→ Decisión paterna
SNS → Identidad sexual
Tipos :
Reversiones completas de sexo
Hermafroditismo verdadero
Pseudohermafroditismo
Desórdenes en el desarrollo sexual con
cromosomas sexuales “normales” II
Reversiones completas de sexo
Hombres XX
Testículos
Genitales externos , algunos ambigüedad
Deficiencia de andrógenos (parecido Síndrome Klinefelter)
Mecanismos:
Translocación de secuencias del cromosoma Y
Mutación en alguna vía de determinación testicular desconocida
Mosaicismo
Desórdenes en el desarrollo sexual con
cromosomas sexuales “normales” III
Reversiones completas
de sexo
Mujeres XY
Mutación o pérdida del gen SRY
Insensibilidad a andrógenos
Desórdenes en el desarrollo sexual con
cromosomas sexuales “normales” IV
Hermafroditismo verdadero o Tejido testicular y ovárico (ovotestis) o Genitales externos ambiguos
C. sexuales secundarias ← hormonas
Quimeras
Pseudohermafroditismo o Tejido gonadal de un solo sexo o Genitales externos ambiguos
46,XX → hiperplasia adrenal congénita
46,XY → insensibilidad parcial a andrógenos
Variación Genética En Los Individuos
Y Las Poblaciones: Mutación
Y Polimorfismo
Variación Genética En Los Individuos
Y Las Poblaciones: Mutación
Y Polimorfismo
La secuencia del DNA nuclear de dos seres humanos es idéntica en casi el 99,9%. Sin embargo, es precisamente esa pequeña fracción diferente de la secuencia del DNA la responsable de la variabilidad determinada genéticamente entre las personas. 
Algunas de las diferencias en la secuencia del DNA tienen poco o ningún efecto sobre el fenotipo, mientras que otras son responsables directas de enfermedades. 
Uno de los conceptos importantes de la genética humana y de sus aspectos clínicos es que la enfermedad genética es solo una de las manifestaciones mas evidentes y, a menudo, mas notables de las diferencias genéticas, el extremo de un continuo de variaciones que abarca desde variantes raras que causan enfermedades y variantes mas comunes que pueden aumentar la predisposición a estas, hasta las variaciones mas frecuentes en la población, sin relevancia conocida con respecto a las enfermedades.
MUTACIÓN
Categorías de las mutaciones humanas
Una mutación se define como cualquier cambio en la secuencia de un nucleótido o en la organización del DNA. 
Las mutaciones pueden clasificarse en tres categorías: 
Mutaciones Genómicas: Que afectan el numero de cromosomas en la célula.
Mutaciones Cromosómicas: Que alteran la estructura de un cromosoma en concreto. 
Mutaciones Génicas:Que alteran genes concretos. 
MUTACIÓN
Categorías de las mutaciones humanas
Las mutaciones genómicas son alteraciones del numero de cromosomas intactos (denominadas aneuploidías), que se originan de errores en la segregacion de los cromosomas durante la mitosis o la meiosis. 
Las mutaciones cromosómicas son cambios que implican solo una parte de un cromosoma, como las duplicaciones o triplicaciones parciales, las deleciones, las inversiones y las translocaciones, que pueden ocurrir de manera espontanea o ser el resultado de una segregación anómala de un cromosoma translocado durante la meiosis.
Las mutaciones génicas son cambios en la secuencia del DNA de los genomas del núcleo o la mitocondria, que van desde una modificación tan pequeña como la de un solo nucleótido hasta cambios que pueden afectar a muchos millones de pares de bases.
TIPOS DE MUTACIONES
Y SUS CONSECUENCIAS
Sustituciones de nucleótidos
Mutaciones de cambio de sentido
La sustitucion de un unico nucleotido (o mutación puntual) en una secuencia de DNA puede alterar el código en un triplete de bases y causar la sustitucion de un aminoácido por otro en el producto génico. Esas mutaciones se denominan mutaciones de cambio de sentido («missense» en ingles) porque alteran el ≪signifi cado≫ de la cadena codifi cante del gen, al especificar un aminoácido diferente. hemoglobinopatías
TIPOS DE MUTACIONES
Y SUS CONSECUENCIAS
Sustituciones de nucleótidos
Mutaciones que generan una terminación prematura de la traducción
Las mutaciones puntuales en una secuencia de DNA que causan la sustitución del codón normal por un aminoácido en uno de los tres codones de terminacion se denominan mutaciones sin sentido («nonsense» en ingles). 
Como la traducción del mRNA cesa al alcanzar un codón de terminación, una mutación que convierte una secuencia codificante presente en un exon en un codón de terminación ocasiona que la traducción se detenga a medio camino de la secuencia codificante del mRNA. L
as consecuencias de las mutaciones que causan una terminación prematura son dos. En primer lugar, el mRNA portador de una mutación prematura es a menudo inestable (degradación del mRNA por mutación sin sentido), y eso imposibilita la traducción.
TIPOS DE MUTACIONES
Y SUS CONSECUENCIAS
Mutaciones del procesamiento del RNA
Se han descrito dos tipos generales de mutaciones de sitios de corte y empalme. Las mutaciones que afectan a esas bases necesarias, tanto en el sitio donante como en el aceptante, interfieren y, a veces, impiden totalmente el proceso de corte y empalme normal del RNA en ese
sitio. Un segundo tipo de mutaciones que afectan al proceso de corte y empalme implica una sustitución de bases del intron que no afecta a la secuencia misma de los sitios donantes o aceptantes. Esa variedad de mutaciones crea sitios donantes o aceptantes alternativos, que compiten con los sitios normales durante el procesamiento del RNA. 
TIPOS DE MUTACIONES
Y SUS CONSECUENCIAS
«Puntos críticos» de mutación
Los cambios de nucleotidos que envuelven la sustitución de una purina por la otra (A por G, o G por A) o de una pirimidina por la otra (C por T, o T por C) se denominan transiciones.
Por otra parte, la sustitucion de una purina por una pirimidina, o viceversa, se llama transversión. Si las sustituciones de nucleotidos se produjesen al azar, habria el doble de transversiones que de transiciones, porque cada base puede sufrir dos transversiones pero solo una transicion. Sin embargo, diferentes procesos mutagénicos causan preferentemente uno u otro tipo de sustitución. Por ejemplo, las transiciones se encuentran sobrerrepresentadas en las sustituciones de un solo par de bases que originan enfermedades génicas. La explicación para ese fenómeno es probablemente que la principal forma de modificación del DNA en el genoma humano implica la metilación de los residuos de citosina. 
TIPOS DE MUTACIONES
Y SUS CONSECUENCIAS
Las mutaciones también pueden producirse por inserción, inversión, fusión y delación de las secuencias de DNA.
TIPOS DE MUTACIONES
Y SUS CONSECUENCIAS
Mutación Dinámica 
En esas enfermedades, una simple repetición de un trinucleotido situada en la region codifi cante (en el caso de la enfermedad de Huntington) o en una region transcrita, pero no traducida de un gen (en el caso del sindrome del X fragil), puede expandirse durante la gametogenesis, lo que se denomina mutación dinámica, e interfiere con la expresión normal del gen. 
La repeticion en la region codifi cante ocasionara un producto proteico anormal, mientras que la expansión de la repeticion en las regiones transcritas de un gen, pero no traducidas, puede interferir con la transcripcion, el procesamiento del mRNA o la traduccion. No se comprende del todo como se producen las mutaciones dinamicas.
DIVERSIDAD GENÉTICA HUMANA
La mayoria de las estimaciones de tasas de mutación descritas implican la detección de mutaciones perjudiciales con evidentes efectos sobre el fenotipo. Sin embargo, muchas mutaciones no son perjudiciales, sino que se piensa que son selectivamente neutrales; algunas pueden ser incluso benefi ciosas. A lo largo de la evolución, el infl ujo constante de nuevas variaciones de nucleotidos ha asegurado un alto grado de diversidad genetica e individualidad. 
Esa cuestion abarca todos los campos de la genética medica y humana. La diversidad genética puede manifestarse como cambios en el patrón de tinción de los cromosomas, como variación en el numero de copias de segmentos de megabases del DNA, como cambios en los nucleótidos del DNA, como alteraciones en las proteinas o como una enfermedad.
DIVERSIDAD GENÉTICA HUMANA
Concepto del polimorfismo genético.
Cuando una variante es tan comun que se encuentra en mas del 1% de los cromosomas en la poblacion general, constituye lo que se conoce como polimorfi smo genético. En cambio, los alelos con frecuencias inferiores al 1% son, por convencion, variantes raras.
Existen muchos tipos de polimorfi smo. Algunos se producen por variantes de centenares a millones de pares de bases de DNA, debidas a deleciones, duplicaciones, triplicaciones, etc., y no se asocian con ningun fenotipo conocido de enfermedad.
VARIACIÓN HEREDADA Y POLIMORFISMO
EN EL DNA
Polimorfismos de un único nucleótido (SNP)
Los polimorfi smos mas sencillos y mas frecuentes de todos son los polimorfismos de un único nucleótido (SNP; del ingles single nucleotide polymorphisms). En general, tienen solo dos alelos que corresponden a dos bases distintas que ocupan un determinado sitio en el genoma. 
Al parecer, el efecto de los SNP frecuentes es una modificación sutil de la susceptibilidad a la enfermedad, más que la causa directa de una enfermedad grave.
VARIACIÓN HEREDADA Y POLIMORFISMO
EN EL DNA
Polimorfismos de inserción-deleción
La siguiente clase de polimorfismos comprende los resultantes de las variaciones producidas por la inserción o la deleción (indels) de entre 2 y 100 nucleotidos.
Aproximadamente la mitad se denominan simples, porque solo tienen dos alelos, es decir, la presencia o ausencia del segmento insertado o delecionado. La otra mitad son multialélicos, pues poseen un numero variable de un segmento de DNA que se repite en tandem en una determinada localizacion. Los indels multialelicos se subdividen en polimorfi smos microsatélites y minisatélites.
VARIACIÓN HEREDADA Y POLIMORFISMO
EN EL DNA
Polimorfismos del número de copias
Los últimos polimorfismos que han sido descubiertos son los polimofismos del número de copias (CNP; del ingles copy number polymorphisms). Consisten en variaciones en el numero de copias de segmentos largos del genoma,
VARIACIÓN HEREDADA Y
POLIMORFISMOS EN LAS PROTEÍNAS
Las variaciones en las proteinas codificadas por los respectivos alelos, en vez de examinar las diferencias en las secuencias de DNA de los propios alelos. 
Al comparar individuos de diferentes grupos étnicos, se ha encontrado que un porcentaje todavía mas elevado de proteínas exhibe un polimorfismo detectable.
Portanto, en la especie humana existe un notable grado de individualidad bioquimica en la fabricación de enzimas y otros productos génicos.
VARIACIÓN HEREDADA Y
POLIMORFISMOS EN LAS PROTEÍNAS
Polimorfismos de los grupos sanguíneos
Los primeros ejemplos de variaciones de proteinas genéticamente determinadas fueron detectados en los antigenos encontrados en la sangre, llamados antígenos de los grupos sanguíneos.
Se conoce la existencia de numerosos polimorfismos en los componentes de la sangre humana, sobre todo en los antigenos ABO y Rh de los eritrocitos. Los sistemas ABO y Rh tienen una importancia especial en las transfusiones sanguineas, los trasplantes de tejidos y órganos y la enfermedad hemolitica del recién nacido.
VARIACIÓN HEREDADA Y
POLIMORFISMOS EN LAS PROTEÍNAS
Polimorfismos de los grupos sanguíneos
Sistema ABO
Podemos clasificar la sangre humana en cuatro tipos, de acuerdo con la presencia de dos antigenos, A y B, en la superficie de los eritrocitos, y en la presencia de los dos anticuerpos correspondientes, anti-A y anti-B, en el plasma. 
Existen cuatro fenotipos principales: O, A, B y AB. Las personas tipo A tienen el antigeno A en los eritrocitos, las tipo B tienen el antigeno B, las tipo AB tienen tanto el antigeno A como el B, y las tipo O no tienen ninguno de los dos. La reaccion de los hematies de cada tipo con los antisueros anti-A y anti-B
VARIACIÓN HEREDADA Y
POLIMORFISMOS EN LAS PROTEÍNAS
Polimorfismos de los grupos sanguíneos
Sistema Rh
El sistema Rh es parejo al sistema ABO en cuanto a su importancia clinica, debido a su papel en la enfermedad hemolítica del recien nacido y en las incompatibilidades en las transfusiones. 
La denominacion Rh proviene de los monos Rhesus que fueron usados en los experimentos que condujeron al descubrimiento del sistema. En pocas palabras, la poblacion se divide en individuos Rh-positivos, que expresan en los eritrocitos el antigeno Rh D, un polipeptido codificado por un gen (RHD) en el cromosoma 1, y individuos Rh-negativos, que no expresan este antigeno. La frecuencia de individuos Rh-negativos presenta gran variacion en los diferentes grupos etnicos. Por ejemplo, el 17% de los blancos y el 7% de los afroamericanos son Rh-negativos, mientras que la frecuencia entre los japoneses es del 0,5%.
VARIACIÓN HEREDADA Y
POLIMORFISMOS EN LAS PROTEÍNAS
Complejo mayor de histocompatibilidad
El MHC (del ingles major histocompatibility complex) se compone de un gran grupo de genes situados en el brazo corto del cromosoma 6. Basandose en diferencias estructurales, esos genes se distribuyen en tres clases. 
Dos de ellas, los genes I y II, corresponden a los genes del antígeno leucocitario humano (HLA), descubiertos por su importancia en los trasplantes entre individuos no emparentados. Los genes de clase I y II codifican proteinas de la superficie celular que tienen un importante papel en el desencadenamiento de la respuesta inmunitaria y, mas especificamente, en la ≪presentación ≫ del antigeno a los linfocitos, que no pueden reconocer y responder a un antigeno, a menos que este haya formado un complejo con una molecula del HLA en la superfi cie de una celula presentadora de antigeno.
FACTORES QUE ALTERAN EL EQUILIBRIO
DE HARDY-WEINBERG