PARKINSON GRUPO M2

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UNIVERSIDAD CRISTIANA DE BOLIVIA
 CARRERA DE MEDICINA
TRABAJO DE INVESTIGACIÓN FORMATIVA
“ENFERMEDAD DE PARKINSON”
ASIGNATURA: HISTOLOGIA I
ESTUDIANTES: GRUPO M2
DOCENTE: DR. MIGUEL JUSTINIANO
SANTA CRUZ – BOLÍVIA
2019
Dedicatória
Dedicamos este trabajo de investigación a Dios y a nuestros padres. A Dios porque ha estado con nosotros a cada paso que damos, cuidándonos y dándonos fuerza para continuar, a nuestros padres, quienes a lo largo de nuestra vida han velado por nuestro bienestar y educación siendo nuestro apoyo en todo momento. Depositando su entera confianza sin dudar ni un solo momento de nuestra capacidad e inteligencia.
Agradecimientos
Agradecemos a Dios por la inteligencia, la salud, la paciencia y la fe para perseverar por los caminos difíciles.
	A Nuestras familias por la fuerza, apoyo irrestricto, amor, y por la oportunidad proporcionada.
 A la Universidad, por dar soporte y acceso al amplio conocimiento.
	Nuestro agradecimiento más profundo al gran Dr. Miguel Justiniano por su colaboración y por compartir su conocimiento.
	Nuestra admiración a todos los Docentes de la Universidad Cristiana de Bolivia por su brillante trabajo a la comunidad académica.
RESUMEN
La enfermedad de Parkinson es la segunda causa de enfermedad neurodegenerativa crónica progresiva, tiene una alta prevalencia e incidencia, genera un alto impacto en la calidad de vida de los pacientes e importantes costos en su atención. La enfermedad de Parkinson se desarrolla por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra pars compacta, lo que se manifiesta en la aparición de síntomas motores como la bradicinesia, temblor de reposo, rigidez e inestabilidad postural; así como también de síntomas no motores como alteraciones gastrointestinales, del sueño, autonómicas, cognitivas, entre otras, que reflejan el compromiso de diferentes vías no dopaminérgicas. El diagnóstico se apoya en sus manifestaciones clínicas más características y excluye otras causas de parkinsonismo.
Sumário
INTRODUCCIÓN	6
Objetivos generales	7
Objetivos Específicos	8
MARCO TEÓRICO	9
Epidemiología	9
Anatomía patológica	9
Neuroquímica	9
manifestaciones clínicas	10
Formas clínicas	12
Clasificación por estadios de Hoehn y Yahr	13
Parkinsonismo inducido por fármacos	13
1. Tratamiento no farmacológico	14
2. Tratamiento farmacológico	14
CUESTIONÁRIO	17
ANEXOS	24
REFERÉNCIAS BIBLIOGRÁFICAS	25
INTRODUCCIÓN
El párkinson es una enfermedad producida por un proceso neurodegenerativo multisistémico que afecta al sistema nervioso central lo que provoca la aparición de síntomas motores y no motores. Es crónica y afecta de diferente manera a cada persona que la padece, la evolución puede ser muy lenta en algunos pacientes y en otros puede evolucionar más rápidamente. No es una enfermedad fatal, lo que significa que el afectado no va a fallecer a causa del párkinson.
Los síntomas motores más frecuentes son el temblor, la rigidez, la lentitud de movimientos y la inestabilidad postural, entre otros. Además de la alteración motora, otras regiones del sistema nervioso y otros neurotransmisores diferentes a la dopamina están también involucrados en la enfermedad, añadiendo otros síntomas diversos a los síntomas motores típicos, conocidos como síntomas no motores. Con frecuencia aparecen años antes que los síntomas motores, se los conoce como “síntomas premotores”. Los más conocidos son: depresión, reducción del olfato, estreñimiento y trastorno de conducta del sueño REM (ensoñaciones muy vívidas).
A pesar de todos los avances de la neurología, hoy en día se desconoce la etiología o causa de la enfermedad de Parkinson, por lo que también se desconoce cómo prevenirla. Afecta tanto a hombres como a mujeres, y más del 70 por ciento de las personas diagnosticadas de párkinson supera los 65 años de edad. Sin embargo, no es una enfermedad exclusivamente de personas de edad avanzada ya que el 30 por ciento de los diagnosticados es menor de 65 años.
Objetivos generales
	Comprender conceptos básicos del sistema nervioso, donde se desarrolla la enfermedad de Parkinson, para obtener un marco teórico para la comprensión de la enfermedad como un todo junto con su impacto en la sociedad.
Objetivos Específicos
	Analizar los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad de Parkinson, así como todos sus síntomas, su impacto en el sistema neuromuscular, así como los tipos de tratamiento y farmacos que colaboran para mejorar la calidad de vida de las personas afectadas por esta enfermedad
MARCO TEÓRICO
En 1817, James Parkinson describió esta entidad, hoy en día considerada la segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente, después de la enfermedad de Alzheimer. La edad es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de la enfermedad de Parkinson (EP), que representa el parkinsonismo idiopático más frecuente, por lo que, teniendo en cuenta el envejecimiento progresivo de la población, su prevalencia continuará aumentando en los próximos años. La EP aumenta la mortalidad de dos a cinco veces y conlleva un deterioro de la calidad de vida de los pacientes que la padecen, además de suponer un importante coste socioeconómico. Se produce como consecuencia de la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra (SN), lo que conlleva a un déficit de dopamina (DA) y la consiguiente aparición de los signos cardinales de la enfermedad; es decir, el temblor de reposo, la bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural. El diagnóstico es eminentemente clínico y el principal tratamiento son los fármacos dopaminérgicos, la rehabilitación y el tratamiento quirúrgico.
Epidemiología
La prevalencia de la EP en países industrializados se estima del 0,3% de la población general y del 3% al 10% de los mayores de 65 y 80 años, respectivamente. La incidencia anual se estima alrededor de 13 casos/100.000 habitantes. La edad de inicio de los síntomas suele ser entre los 40 y 70 años. Puede afectar a personas de todos los orígenes étnicos y los varones son ligeramente más propensos (1,5 veces).
Anatomía patológica
Consiste en la existencia de cambios degenerativos en las neuronas de la pars compacta de la SN, asociada a una gliosis reactiva moderada y a una disminución de neuronas del locus ceruleus y del núcleo dorsal del vago, con afectación variable del núcleo basal de Meynert y de otros núcleos subcorticales. Macroscópicamente se objetiva una depigmentación de la SN.
En esta enfermedad existe una selectividad lesional típica que la diferencia de otras entidades degenerativas, del envejecimiento y del efecto de los agentes tóxicos que, en general, lesionan más difusamente la SN (4). El marcador histopatológico característico son los llamados cuerpos de Lewy (CL), que son inclusiones intracitoplasmáticas neuronales de causa desconocida de vital importancia para poder diagnosticar esta enfermedad, aunque no son patognomónicas, ya que también aparecen en otras patologías como en la enfermedad de Alzheimer, necropsias de sujetos ancianos sanos, demencia por cuerpos de Lewy, etc.
La lesión anatómica de estructuras extranígricas se relaciona con la sintomatología no motora de esta enfermedad. 
Neuroquímica
La alteración más notable es la marcada depleción de DA en el neoestriado (más de un 80% de su contenido normal) consecuencia directa de la degeneración y pérdida neuronal en la SN (más del 50%) momento en el cual el síndrome rigidoacinético se hace manifiesto.
Otros sistemas neuronales no dopaminérgicos están también afectados y, probablemente, sean responsables de los trastornos de la marcha, demencia y otros síntomas doparresistentes.
Etiología
La EP se considera el producto de la conjunción de múltiples factores que actúan a la vez, como el envejecimiento, la vulnerabilidad genética y las exposiciones ambientales.
Papel del envejecimiento Anatomopatológicamente, el envejecimientose asocia a una disminución de las neuronas pigmentadas de la SN, un aumento de la detección de CL (hasta en un 16% de las necropsias de ancianos sanos), una disminución de la captación de F-DOPA (F-fluoro-L-Dopa) evidenciada en algunos estudios de PET (tomografía con emisión de protones) y una reducción de los transportadores de DA del estriado objetivada en estudios con SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography). A pesar de lo anterior y aunque la incidencia de EP aumenta con la edad, se acepta que ésta no constituye simplemente una aceleración del envejecimiento. 
Papel de la predisposición genética
La mayoría de los enfermos de EP no tienen antecedentes familiares. Un 15% de los pacientes con EP tiene un familiar de primer grado afectado. Se han identificado nueve loci genéticos asociados a un parkinsonismo autonómico dominante o recesivo. En ciertos casos familiares se han encontrado mutaciones en alguno de los genes que codifican la α sinucleína (principal componente de los CL), la parkina o la ubiquitina terminal C hidrolasa terminal L1. Sin embargo, la vulnerabilidad genética desempeña un papel más importante en la enfermedad de inicio juvenil que en la de inicio tardío.
manifestaciones clínicas
 El temblor de reposo es la manifestación menos invalidante, tiene una frecuencia de 3-5 Hz y clásicamente se describe como un movimiento de «contar monedas». Es el primer síntoma en el 50-70% de los casos, de predominio asimétrico y distal en las extremidades superiores. Se agrava con la ansiedad, estrés, cansancio, la de ambulación, la actividad motora contralateral o la realización de una tarea mental. Los pacientes con temblor son diagnosticados más precozmente, aunque a menudo suelen ser erróneamente etiquetados de temblor esencial u otro tipo de temblor. Este síntoma responde mal al tratamiento con levodopa (LD) y mejora con técnicas quirúrgicas.
 		La rigidez predomina en los músculos flexores y se manifiesta como una hipertonía plástica o en rueda dentada cuando se superpone el temblor. Aumenta con el estrés y puede exaltarse al solicitar al paciente que realice movimientos voluntarios repetitivos o mantenidos con el músculo contralateral al que estamos explorando (maniobra de Froment). Puede ser molesta o incluso dolorosa y es extremadamente sensible al tratamiento con LD.
 La bradicinesia es el síntoma más discapacitante. Es la lentitud del movimiento que impide o dificulta los movimientos sucesivos o simultáneos. Clínicamente se manifiesta por una pobreza en todo tipo de movimientos, pérdida de movimientos automáticos, retraso en su inicio a la orden y reducción de la amplitud de los movimientos voluntarios. Al principio se manifiesta como dificultad a la hora de realizar tareas motoras finas, como abrocharse los botones, escribir, etc. Puede explorarse pidiendo al paciente que realice actos como levantarse, sentarse, caminar, dar giros, observando el golpeteo con los dedos, la pronosupinación alternada del antebrazo, el taconeo del pie y el cierre y apertura del puño. Estas alteraciones pueden desaparecer bruscamente durante las cinesias paradójicas. La acinesia puede afectar a diferentes zonas corporales.
La inestabilidad postural es la aparición gradual y tardía en la evolución de una dificultad del equilibrio. Es un síntoma muy incapacitante y es el que peor responde al tratamiento. Puede explorarse tirando del paciente hacia atrás para comprobar la recuperación del equilibrio (prueba del empujón). La alteración en la marcha que presentan estospacientes consiste en un inicio difícil, lentitud, arrastre de los pies, giro inestable o en bloque, freezing en estadios avanzados y postura en flexión, con un mayor riesgo de caídas. La «congelación parkinsoniana o freezing» se caracteriza por una imposibilidad súbita para iniciar la marcha o por un notable titubeo en el giro o ante un obstáculo real o percibido (por ej., al pasar por zonas estrechas, puertas...).
La inestabilidad postural es inespecífica y a menudo no aparece al inicio de la enfermedad, especialmente en los pacientes jóvenes.
 Otros síntomas motores: la distonía es más frecuente en los casos de inicio precoz y aparece en los casos tratados con LD durante las fluctuaciones motoras en la fase off de la mañana.
La acatisia y el síndrome de las piernas inquietas pueden aparecer en un 25-45% de los tratados con LD, y rara vez al inicio de la enfermedad antes del tratamiento.
Dentro de las manifestaciones no motoras cabe
reseñar las siguientes:
— La disfunción del sistema nervioso autónomo (SNA) es muy frecuente en la evolución, apareciendo hasta en un 90% de los casos y afectándose prácticamente todos sus aspectos. La alteración más relevante es la hipotensión ortostática que es generalmente asintomática, pero también se incluyen en este apartado el estreñimiento, la sialorrea, las alteraciones de la deglución, seborrea, la urgencia e incontinencia urinaria. La disminución de la libido es la disfunción sexual más frecuente y la impotencia en varones es un trastorno tardío asociado generalmente a la depresión.
— Los trastornos sensitivos afectan al 30-50% de los pacientes y consisten en dolor, entumecimiento, frialdad y hormigueo en la región corporal más afectada pudiendo preceder a la aparición del resto del cuadro parkinsoniano. La optimización de la medicación antiparkinsoniana es el tratamiento más eficaz.
— La demencia afecta casi a un 40% de estos pacientes en estudios transversales con una prevalencia acumulada de hasta un 80%. El fenotipo clínico se caracteriza por enlentecimiento cognitivo, déficit de atención y deterioro ejecutivo, visuoespacial y de la memoria, y presenta muchas similitudes clínicas y anatomopatológicas con la demencia de cuerpos de Lewy.
Son factores de riesgo para su desarrollo: las formas de EP de inicio tardío y aquellas que cursan con síntomas extrapiramidales severos y depresión. La combinación de demencia y fármacos dopaminérgicos puede dar lugar a la aparición de alucinaciones y de una conducta psicótica en algunos individuos.
— La depresión es la alteración neuropsiquiátrica más frecuente, afectando a un 20-30% de los pacientes. A menudo, puede preceder al desarrollo de la sintomatología motora. Su presencia no se relaciona con la edad, grado de incapacidad ni tampoco con la duración de la enfermedad, y es más frecuente en las formas clínicas de EP en las que predomina la acinesia y las alteraciones de la marcha.
— Los trastornos de ansiedad generalizada son los segundos en frecuencia entre los trastornos psiquiátricos asociados con EP. La ansiedad puede aparecer en los estados off y aumenta conforme empeora la demencia.
— La alteración del sueño es frecuente y tiene muchas causas distintas. Incluye la somnolencia diurna y las crisis de sueño, los despertares nocturnos atribuibles a la rigidez durante la noche y a la bradicinesia, los sueños vívidos y las pesadillas, el trastorno de comportamiento de sueño REM y las piernas inquietas o los movimientos periódicos de las extremidades.
Los trastornos del sueño suelen preceder a la aparición de las alucinaciones.
— Las alucinaciones y psicosis: al principio, las alucinaciones suelen ser visuales y son, por lo general, inducidas por fármacos, secundarias a los tratamientos dopaminérgicos. Se estima que el 20% de los pacientes con EP desarrollarán alucinaciones en algún momento de la enfermedad. Son típicamente nocturnas y de tipo visual. La psicosis forma parte de las complicaciones psiquiátricas de esta enfermedad y afecta a un 30% de los pacientes. Es muy infrecuente en la EP no tratada y se cree en su mayor parte inducida por fármacos. La edad avanzada, los trastornos del sueño y la presencia de demencia son factores de riesgo comunes para la aparición de alucinaciones y desarrollo de una psicosis.
Formas clínicas
Existen diferentes formas clínicas según la edad de inicio o síntoma predominante:
— Tremórica: predomina el temblor de gran amplitud, el resto de los signos parkinsonianos son sutiles y responden mal al tratamiento farmacológico.Son buenos candidatos a la talamotomía estereotáxica.
— Rigidoacinética: más incapacitante que la anterior. Se asocia con mayor prevalencia de depresión, demencia y alteraciones del sueño.
— Juvenil: en menores de 50 años (4-9% de los casos). De curso más agresivo. Desarrollan más fluctuaciones y discinesias y menos demencia o psicosis.
— De inicio tardío: inicio 70-90 años. Es simétrica desde el principio. El temblor es poco acentuado y la alteración de la marcha y del equilibrio es precoz y de evolución más rápida. Existe una mayor incidencia de disfunción frontal y demencia. Son más frecuentes la hipotensión ortostática, el deterioro de la función vesical y la disfagia, síntomas todos ellos que responden mal a la LD.
Clasificación por estadios de Hoehn y Yahr
0. No hay signos de enfermedad.
1. Afectación exclusivamente unilateral.
1,5. Afectación unilateral y axial.
2. Afectación bilateral, sin alteración del equilibrio.
2,5. Afectación bilateral leve, con recuperación en la prueba del empujón.
3. Afectación de leve a moderada; cierta inestabilidad postural, pero físicamente independiente.
4. Incapacidad grave, aún capaz de caminar o de permanecer en pie sin ayuda.
5. Permanece en silla de ruedas o encamado si no tiene ayuda.
Parkinsonismo inducido por fármacos
Es más frecuente en los ancianos. La lista de fármacos que pueden producir un cuadro clínico indistinguible de la EP es muy amplia, de los cuales los más frecuentemente implicados son los neurolépticos y la cinaricina-flunaricina (tabla 4). Habitualmente, los síntomas son simétricos y suelen resolverse, a veces en semanas o meses, cuando se suspende la administración del fármaco, aunque en muchos casos (particularmente en ancianos) puede no ser totalmente reversible.
Enfermedad de Steel-Richardson-Olszewski o parálisis supranuclear progresiva (PSP)
Es el parkinsonismo plus más frecuente. En esta enfermedad predomina la alteración oculomotora, las dificultades del habla y de la deglución, la pérdida de equilibrio con caídas y la demencia frontal. Los pacientes presentan un inicio simétrico del parkinsonismo, inestabilidad postural temprana, rigidez axial grave, ausencia de temblor y una mala respuesta a LD. La parálisis de la mirada supranuclear, especialmente de la mirada hacia abajo, es la característica definitoria. El blefaroespasmo y la apraxia de apertura ocular son también manifestaciones características.
Degeneración corticobasal
Se manifiesta por un parkinsonismo asimétrico pronunciado y signos corticales. Puede haber una distonía asimétrica, apraxia de extremidades y signos de tractos corticoespinales, además de anomalías palpebrales y oculomotoras tempranas. Respoden mal a LD.
Atrofia de múltiples sistemas
Agrupa diferentes entidades: atrofia olivopontocerebelosa, síndrome de Shy-Drager y degeneración estriatonígrica. Se manifiesta por parkinsonismo, disfunción cerebelosa, piramidal y del sistema nervioso autónomo (hipotensión postural, disfunción vesical e intestinal, desregulación de la temperatura) en diversas combinaciones.
La atrofia de sistemas P (anteriormente denominada degeneración estriatonígrica) se caracteriza por un parkinsonismo simétrico con temblor y una inestabilidad postural precoz. La atrofia de sistemas múltiples C (anteriormente denominada atrofia olivopontocerebelosa) se manifiesta por signos cerebelosos y parkinsonismo.
Los signos de tractos corticoespinales y el estridor respiratorio pueden darse en todas estas entidades.
Demencia con cuerpos de Lewy
Se suele iniciar a los 70-80 años y se caracteriza por un parkinsonismo progresivo y una demencia precoz.
El temblor de reposo es escaso o nulo. Se observan manifestaciones cognitivas y psiquiátricas tempranas consistentes en deterioro cognitivo de comienzo subagudo con afectación predominante de funciones frontales y de carácter fluctuante y alucinaciones visuales, alteraciones de comportamiento del sueño REM y psicosis, incluso antes del tratamiento dopaminérgico, siendo característica la mala tolerancia a los neurolépticos con incluso reacciones graves. Los síntomas motores no mejoran y las manifestaciones psiquiátricas empeoran con dosis pequeñas de estos fármacos. La función cognitiva puede mejorar con inhibidores de la acetilcolinesterasa. El diagnóstico es clínico, la neuroimagen es inespecífica, la PET y la SPECT muestran hipoperfusión en las áreas temporooccipitales, y el diagnóstico de certeza es post mórtem (CL en neuronas corticales, lóbulo límbico, parahipocampo, ínsula, cíngulo y amígdala).
Parkinsonismo vascular e hidrocefalia a presión normal (HPN)
Este cuadro es atribuible a múltiples infartos en los ganglios basales y en la sustancia blanca subcortical.
La alteración de la marcha es una forma de presentación característica y consiste en un aumento de la base de sustentación y arrastre de los pies al caminar. Generalmente no hay temblor. Las exploraciones de neuroimagen muestran una afectación de pequeños vasos extensa. También se asocian con frecuencia la demencia, afectación pseudobulbar, incontinencia urinaria y los signos piramidales. No hay respuesta al tratamiento dopaminérgico. La HPN produce un cuadro similar.
1. Tratamiento no farmacológico
La fisioterapia basada en ejercicios de estiramiento, fortalecimiento de los músculos extensores y la rehabilitación de la marcha, así como también las técnicas de relajación de la musculatura son terapias útiles que mejoran la actividad y preservan la movilidad. La logoterapia mejora y preserva el lenguaje y la deglución.
En cuanto a la nutrición, se deben evitar comidas grasas que interfieren con la absorción de la medicación y distribuir las proteínas a lo largo del día cuando existen fluctuaciones en la EP avanzada.
2. Tratamiento farmacológico
Es necesario recordar la vía de formación y metabolismo de DA para comprender dónde actúan los distintos fármacos antiparkinsonianos.
a) Neuroprotector
El objetivo consistiría en el enlentecimiento o detención de la pérdida neuronal en la SN. En este apartado se incluyen dos tipos de fármacos:
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
Selegilina es un inhibidor selectivo de la IMAOb.
Tiene un hipotético efecto como neuroprotector por su capacidad para inhibir la formación de radicales libres procedentes del metabolismo de la DA y, además, un leve efecto sintomático. Es de poca utilidad en los ancianos dado que produce confusión y nerviosismo. Nunca debe administrarse junto a inhibidores de la recaptación de serotonina (IRSS) porque puede desencadenar crisis hipertensivas.
Se está estudiando otro IMAO, la rasagilina, como adyuvante en casos de EP avanzada para el tratamiento de la sintomatología motora.
Agonistas dopaminérgicos (AD)
b) De los síntomas motores
Levodopa (LD)
Es el tratamiento sintomático más eficaz de esta enfermedad, disminuye la morbilidad y aumenta la esperanza de vida de estos pacientes.
Es el fármaco de elección para el tratamiento inicial de la EP en ancianos y pacientes frágiles, dado el mejor perfil de efectos secundarios comparado con el de los AD.
Actúa como precursor de la DA y, a diferencia de ésta, es capaz de atravesar la BHE (barrera hematoencefálica) y transformarse en DA en las terminales dopaminérgicas mediante la Dopa descarboxilasa. La asociación de LD y de un inhibidor de la Dopa descarboxilasa periférica (carbidopa o benseracida) garantiza que el 80% de este precursor alcance el SNC. La dosis inicial debe ser menor y la titulación más lenta en los pacientes con deterioro cognitivo por la alta frecuencia de aparición de efectos secundarios psiquiátricos. Suele comenzarse el tratamiento con LD estándar y, posteriormente, se puede pasar a utilizar LD retard (equivalente a un 30% más de la dosis de LD estándar), aunque ambas formas son igualmente eficaces para el control sintomático de la enfermedad a largo plazo.
La respuesta inicial es excelente y se mantiene durante unos años. Casi todos los pacientes y durante todo el curso de la enfermedad obtienen un beneficio sustancial. Con el tiempo, aparecen algunos síntomassupuestamente secundarios a la degeneración de sistemas no dopaminérgicos y, por tanto, doparresistentes (disartria, inestabilidad postural, temblor, disautonomía, síntomas sensoriales y alteraciones cognitivas).
Los efectos secundarios más frecuentes de LD son:
— A corto plazo: hipotensión ortostática, náuseas, vómitos, alteraciones del sueño y, en raras ocasiones, arritmias (extrasístoles ventriculares).
— A largo plazo: tras tres-cinco años de iniciada la levodopaterapia, más del 60% de los pacientes (superior al 90% en la EP de inicio juvenil) presentarán el «síndrome de la levodopaterapia crónica» (SDLC), consistente en fluctuaciones de la movilidad y presencia de discinesias. Además, los trastornos psiquiátricos también son habituales en la EP avanzada. Ambos problemas están en relación, por una parte, con el avance de la enfermedad y la consiguiente degeneración nigroestriatal progresiva y, por otra, con la administración crónica y pulsátil de LD. Como ya se describía más arriba, el SDLC consta de:
— Fluctuaciones motoras: inicialmente, los efectos de una dosis de LD se desvanecen antes y reaparecen una mayor lentitud y temblor, es decir, son fluctuaciones predecibles de final de dosis o wearing off, que, según avanza la enfermedad, se pueden hacer impredecibles, con cambios súbitos de movilidad a inmovilidad (fenómenos on-off). La causa principal de las fluctuaciones motoras es la semivida breve de la LD y el tratamiento se centra en intentar mejorar la absorción (distribuyendo la ingestión de las proteínas a lo largo del día), modificar los momentos de tomas de las dosis y prolongar el efecto de cada dosis (10).
La prolongación de los efectos de cada dosis de LD puede conseguirse de dos formas con:
— El uso de LD retard, aunque la absorción será entonces más impredecible.
— La asociación al tratamiento de LD de ICOMT (inhibidores de la catecol-O-metil transferasa),
AD o de ambos, pero en contrapartida pueden aumentar las discinesias. Muchas veces las fluctuaciones no son exclusivas del estado motor y pueden observarse cambios en el estado de ánimo, fenómenos sensitivos, acatisia, alucinaciones, etc.
— Discinesias: pueden clasificarse en discinesias de beneficio de dosis (habitualmente de naturaleza coreica, aparecen coincidiendo con el período de mejor movilidad y con el pico del efecto de la dosis de LD), discinesias bifásicas (suelen adoptar la forma de movimientos rítmicos alternantes de las extremidades inferiores y aparecen al inicio y/o al final de la acción de LD) y distonía en off (es una postura distónica, a veces dolorosa, que aparece en el pie coincidiendo con el fin del efecto de la dosis de LD o a primera hora de la mañana cuando no hay LD). Empeoran con cualquier estrategia utilizada para tratar las fluctuaciones motoras. El dete rioro puede mejorar al disminuir la dosis de LD, pero esta medida aumenta los síntomas parkinsonianos. A veces, la situación se contrarresta con la asociación de un AD.
CUESTIONÁRIO
1 -Escriba sobre la fisiopatologia de Parkinson?
El origen del proceso de degeneración que sufren las neuronas dopaminérgicas podría estar en la disfunción mitocondrial, agregación de α-sinucleina, alteración de la autofagia, estrés del retículo endoplasmático (RE) o la desregulación de la homeostasis intracelular de calcio. La disfunción mitocondrial se ha evidenciado en la disminución de la actividad del complejo I de la cadena transportadora de electrones , un mecanismo similar al mediado por el MPTP que es una toxina ambiental que causa parkinsonismo y muerte de neuronas dopaminérgicas de la SN pars compacta; además, las mutaciones de genes asociados a EP como la parkina y PINK1 generan propensión al daño por estrés oxidativo y deterioran la homeostasis mitocondrial . La α-sinucleina está involucrada en el tráfico, exocitosis de las vesículas sinápticas y liberación de neurotransmisores; las mutaciones en el gen SNCA que codifica la proteína α-sinucleina producen un mal plegamiento y agregación de esta proteína con la consecuente formación de fibrillas similares a amiloides, conocidos como cuerpos de Lewy, que se acumulan y podrían tener un efecto neurotóxico. Las alteraciones en la autofagia también justificarían las inclusiones intracelulares de proteínas como la α-sinucleina; además, la sobreexpresión de la α-sinucleina inhibe el mecanismo de autofagia al inhibir la Rab1a, proteína esencial para la formación del autofagosoma y hace que se bloquee su propia degradación. Por último, la desregulación de la homeostasis del calcio origina la activación de enzimas que desencadenan una cascada apoptótica en las neuronas.
Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra (SN) pars compacta hacen parte de la vía nigraestriatal que se proyecta hacia los ganglios basales, en donde regulan la actividad de neuronas estriatales cuyas eferencias modulan la actividad del tálamo de forma directa o indirecta. La vía indirecta normalmente es inhibida por la liberación de dopamina en los receptores D2 de las neuronas estriatales (núcleo caudado y putamen), esta inhibición se pierde en la EP por la deficiencia de dopamina, haciendo que se desinhiban las neuronas estriatales, las cuales a su vez inhiben el globo pálido externo (GPe) que normalmente inhibe el núcleo subtalámico (NST), dando como resultado la desinhibición de este último. EL NST envía proyecciones glutamatérgicas hacia la SN pars reticulata y al globo pálido interno (GPi), desde donde se inhibe los núcleos talámicos que se proyectan hacia la corteza cerebral, lo que en últimas resulta en una disminución de la actividad locomotora y la consiguiente bradicinesia. Por otra parte, la vía directa normalmente es excitada por la liberación de dopamina sobre los receptores D1 de las neuronas estriatales, esta excitación se pierde en la EP dando lugar a la inhibición de las neuronas estriatales, las cuales a su vez inhiben el GPi y la SN pars reticulata que normalmente inhiben la actividad del tálamo, por lo que éste último queda libre para enviar impulsos excitatorios a la corteza motora y generando así la actividad motora en forma de temblor.
2 – Cuáles son las manifestaciones clínicas del Enfermedad de Parkinson EP?
signos cardinales: bradicinesia-acinesia, temblor en reposo, rigidez e inestabilidad postural
La bradicinesia es la característica más frecuente en la EP. Esta se refiere a la lentificación progresiva de los movimientos y abarca las dificultades en la planeación, iniciación y ejecución de tareas que requieran movimientos secuenciales y simultáneos. Inicialmente el paciente percibe mayor lentitud en sus reacciones o al realizar tareas de la vida diaria, en especial aquellas en las que se vea involucrada la motricidad fina. Es posible distinguirla de otras condiciones con lentificación de los movimientos como la depresión, espasticidad o la paresia, haciendo pruebas que impliquen algún movimiento repetitivo que se haga lo más rápido y amplio que el paciente sea capaz (abrir y cerrar la mano, golpear el índice con el pulgar o marcar el paso con el pie en el piso), las cuales en el paciente con EP mostrarán una lentificación o disminución de la amplitud progresiva hasta llegar a detenerse por completo. La bradicinesia también se manifiesta en disartria con monofonía e hipofonía, hipomimia (poca expresión facial, conocida como facies de jugador de poker), sialorrea por dificultad para tragar, pérdida de movimientos espontáneos, micrografía, disminución del parpadeo y del braceo durante la marcha.
El temblor en reposo de los pacientes con EP suele ser inicialmente unilateral, con una frecuencia de 3-6 Hz, amplitud variable, cesa al realizar movimientos voluntarios o durante el sueño, y afecta generalmente la parte distal de la extremidad (signo del contador de monedas, movimiento repetitivo de frotamiento del pulgar sobre el índice), aunque otras partes del cuerpo como los labios, la barbilla, la mandíbula y las piernas también pueden afectarse, sin llegar a comprometer el cuello, la cabeza o la voz.En algunos pacientes es posible encontrar temblor postural, conocido como temblor reemergente, el cual aparece poco después de que el paciente extiende la mano.
La rigidez se evidencia en el aumento de la resistencia durante los diferentes movimientos pasivos de la extremidad (flexión, extensión o rotación alrededor de una articulación), conocida como signo de la rueda dentada y puede ser reforzada mediante la maniobra de Froment (movimiento de la extremidad contralateral a la examinada). La rigidez puede aparecer tanto proximal como distal y está asociada con dolor, especialmente de hombro. La rigidez de cuello y tronco lleva a una posición flexionada que cuando es extrema se conoce como camptocormia.
La inestabilidad postural aparece tardíamente en la EP, es causada por la pérdida de los reflejos posturales y contribuye en gran parte al riesgo de caídas en los pacientes con EP67 . Ésta se evalúa con una prueba en la cual el paciente con EP toma más de dos pasos hacia atrás o adelante, o no responde adecuadamente con el tono postural luego de hacerle una tracción rápida de los hombros hacia atrás o adelante.
Un grupo de síntomas en la EP no son motores, estos se han tratado de explicar a través de la disfunción de neuronas no dopaminérgicas que conlleva a la degeneración del bulbo olfatorio, alteraciones del centro del sueño en el tronco cerebral y de los núcleos medulares que controlan las funciones autonómicas, acumulación de cuerpos de Lewy en las estructuras límbicas y la neocorteza. Estas alteraciones pueden aparecer incluso antes que los síntomas motores, ocasionando con más frecuencia manifestaciones como la constipación, hiposmia/anosmia, trastorno de la conducta durante el sueño REM y depresión, aunque también se ha asociado en menor medida el síndrome de piernas inquietas, apatía, fatiga y ansiedad. Otros trastornos del sueño incluyen el insomnio, somnolencia diurna excesiva y alteración del ciclo vigília-sueño. La disfunción autonómica se refleja en alteraciones de la micción, sudoración, hipotensión ortostática, disfunción sexual y xerostomía. Los síntomas gastrointestinales abarcan la ageusia, disfagia, reflujo, vómitos e incontinencia. Los síntomas neuropsiquiátrios incluyen anhedonia, alucinaciones, ideas delirantes, conducta obsesiva, confusión, delirio y ataques de pánico. Algunos pacientes pueden presentar manifestaciones sensitivas como dolor y parestesias.
En el paciente con síntomas parkinsonianos se debe buscar otras causas diferentes a la EP cuando hay historia de accidente cerebrovascular a repetición, daño cerebral repetido, uso de drogas antipsicóticas o antidopaminérgicas, encefalitis o crisis oculógiras no tratadas, tumor cerebral o hidrocefalia demostradas por neuroimagen, exposición a una neurotoxina conocida, cuando hay más de un miembro de la familia afectado, si ha habido remisión clínica prolongada, respuesta negativa a dosis elevada de levodopa, afectación estrictamente unilateral después de tres años del comienzo de la clínica, u otros síntomas neurológicos como: parálisis supranuclear de la mirada, signos cerebelosos, deterioro autonómico severo en fases tempranas, signo de Babinski, demencia o trastornos del lenguaje y memoria severos en fases tempranas.
Luego de diagnosticar la EP el siguiente paso es clasificar a los pacientes según la escala de Hoehn and Yahr, la cual valora la progresión, gravedad de la enfermedad y puede ser usada para evaluar la mejoría con el tratamiento, aunque solo tiene en cuenta los síntomas motores.
3 – Cuáles son los tratamientos para Enfermedad de Parkinson?
Existen diferentes opciones farmacológicas disponibles para el tratamiento inicial de la EP, las cuales dependen del compromiso funcional del paciente en las actividades laborales o cotidianas y la percepción de éste frente a su enfermedad. En pacientes sin compromiso funcional se puede considerar los inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B (iMAO-B), amantadina o anticolinérgicos. En los pacientes con compromiso funcional se debe tener en cuenta la edad y estado cognitivo: en aquellos de mayor edad (≥ 65 años) y con deterioro cognitivo se recomienda iniciar con levodopa, vigilando la aparición de alucinaciones y trastornos de la conducta; en los pacientes de mayor edad sin deterioro cognitivo se puede emplear levodopa asociada a otros fármacos antiparkinsonianos; y en los pacientes jóvenes (< 65 años) se debe evitar la levodopa como terapia inicial o usarse a dosis bajas, prefiriendo los agonistas dopaminérgicos. A pesar de un buen manejo y del control de los síntomas de la EP durante los primeros años de iniciado el tratamiento farmacológico, muchos pacientes desarrollan complicaciones a largo plazo y es por esta razón que el tratamiento de las fases tardías de la EP requiere de diferentes estrategias para el manejo de los síntomas motores y no motores.
Levodopa
La levodopa es el fármaco más importante utilizado en el tratamiento de la EP, es un precursor de la dopamina que no sufre la rápida degradación de ésta en el tracto gastrointestinal pero que sí se degrada en la circulación sistémica, por lo cual se prescribe junto a inhibidores de la descarboxilasa (carbidopa o benserazida), logrando disminuir las dosis necesarias y los efectos secundarios al permitir una mayor distribución en el sistema nervioso central . Se inicia con una dosis baja usando tabletas de 100 mg levodopa y 25 mg carbidopa, se indica la mitad de la tableta dos o tres veces al día acompañada de las comidas, luego de lo cual se puede titular durante varias semanas hasta alcanzar la tableta completa tres veces al día, a esta dosis una gran parte de los pacientes mostrarán una buena respuesta con una dosis diaria de 300-600 mg dividida tres o cuatro veces al día. Las dosis altas deben ser evitadas porque aumentan el riesgo de discinesias, teniendo en cuenta que la ausencia de respuesta a altas dosis obliga a descartar otras causas de parkinsonismo. Los efectos secundarios más comunes son las náuseas, vómitos, cefalea y en pacientes de mayor edad puede aparecer delirio, agitación, alucinaciones o psicosis.
Más de la mitad de los pacientes con EP desarrollan complicaciones asociadas al tratamiento con levodopa luego de 5-10 años de iniciado el tratamiento. Estas complicaciones incluyen: fluctuaciones motoras (fenómeno de desgaste o “wearing-off”), discinesias y otras complicaciones motoras , las cuales pueden ser causados por la alteración de las variaciones fisiológicas de los niveles plasmáticos de dopamina ocasionada por la EP o también pueden ser atribuidas al estrés oxidativo y neurodegeneración generados por la levodopa, aunque esto último aún no ha sido demostrada in vivo.
Agonistas dopaminérgicos
Este grupo de medicamentos genera una estimulación directa sobre los receptores de dopamina, destacándose entre ellos el ropinirol, pramipexol y rotigotina. Los agonistas de la dopamina están asociados a menos fluctuaciones motoras y discinesias en comparación con levodopa y se los considera ahorradores de levodopa porque retrasan la necesidad de emplear este medicamento y por lo tanto la aparición de discinesias asociadas al tratamiento. En la EP temprana los agonistas de la dopamina tienen una eficacia comparable a levodopa, pero en las fases más avanzadas esta eficacia disminuye, por lo cual solo se usan en monoterapia en los pacientes más jóvenes que no tienen compromiso cognitivo o en los pacientes mayores sin compromiso cognitivo, y es necesario asociarlos a levodopa cuando ya no logren un buen control de los síntomas , evitando emplearlos en los pacientes con deterioro cognitivo quienes podrían ser más propensos a las alucinaciones u otros de los efectos adversos de los agonistas de la dopamina: somnolencia excesiva, hipotensión ortostática, edema y trastornos del control de los impulsos (juego patológico, compras, uso de internet, hipersexualidad). Las dosis iniciales deben ser bajas y aumentarse progresivamente, pramipexole se inicia con 0,125 mg tres veces al día hasta llegara 1,5-4.5 mg/día; la rotigotina se inicia en parches de 2 mg para 24 horas hasta 16 mg en 24 horas; mientras que el ropinirol se empieza con 0,25 mg tres veces al día hasta llegar a 3 mg .
Inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B (iMAO-B)
La selegilina y rasagilina inhiben de manera irreversible la MAO-B, mientras que la safinamida es un inhibidor selectivo y reversible de la MAO-B, ambos mecanismos evitan la degradación de la dopamina. Estos medicamentos han sido usados en el tratamiento sintomático inicial de la EP, pero la mejoría en los síntomas solo es leve por lo que termina siendo necesario asociarlos a otros medicamentos. Los iMAO-B generan pocos efectos adversos, pueden mejorar la calidad de vida, retrasan la necesidad de levodopa y, en el caso de la rasagilina, podrían estar asociados a un efecto neuroprotector. Las dosis recomendadas son: selegilina 5 mg/día en terapia asociada a levodopa, rasagilina 1 mg/día en monoterapia o 0,5-1 mg/día en terapia con levodopa y safinamida 50-100 mg asociada a levodopa. Los efectos adversos incluyen náuseas, cefalea, mareo, hipotensión ortostática, confusión y alucinaciones.
Amantadina
Este medicamento con propiedades antivirales bloquea los receptorees NMDA (N-metil-D-aspartato) de glutamato, tiene acción anticolinérgica y aumenta las concentraciones de dopamina. La amantadina logra efectos leves y transitorios en los síntomas de la EP por lo que anteriormente se usaba como monoterapia por periodos cortos, pero actualmente se suele asociar al tratamiento con levodopa cuando han aparecido fluctuaciones motoras o discinesias. La dosis diaria es de 300 mg/día dividida en tres dosis. Los efectos adversos son cefalea, náuseas, livedo reticulares, insomnio, edema de tobillos, confusión y alucinaciones.
Anticolinérgicos
A este grupo pertenecen el trihexifenidilo, la benztropina y el biperideno que están indicados en los pacientes con temblor que no responde a levodopa o agonistas dopaminérgicos, y en pacientes jóvenes sin compromiso cognitivo que presentan temblor incapacitante con poca bradicinesia y rigidez. Se deben empezar a dosis bajas y aumentar progresivamente para evitar los efectos adversos que son comunes en estos medicamentos (xerostomía, visión borrosa, midriasis, fotofobia, confusión y alucinaciones) principalmente en pacientes de mayor edad. La dosis inicial de trihexifenidilo es de 1 mg/día hasta alcanzar 6 mg/día dividido en tres dosis; la benztropina se inicia con 0,5-1 mg/día hasta 3-6 mg/día dividido en tres dosis; y el biperideno que es el único de estos medicamentos disponible en nuestro medio se inicia con 2 mg dos a tres veces al día hasta 16 mg/día.
Inhibidores de la Catecol-O-metiltransferasa (i-COMT)
La tolcapona y entacapona evitan el metabolismo de L-dopa a 3-O-metildopa, con lo cual aumentan la vida media plasmática de la levodopa cuando se dan simultáneamente con ésta109 . Estos medicamentos se usan principalmente en el tratamiento de las fluctuaciones motoras asociadas al tratamiento con levodopa, aunque su inicio conjunto con levodopa no retrasa la aparición o disminuye la frecuencia de discinesias. La dosis inicial de tolcapona es 100 mg tres veces al día, aunque no está disponible en nuestro medio; la dosis de entacapona es de 200 mg con cada tableta de levodopa, hasta un máximo de ocho dosis por día. Los efectos adversos más frecuentes son las discinesias, alucinaciones, confusión, náuseas y coloración de la orina.
Tratamiento de los síntomas no motores
Al igual que con los síntomas motores, los síntomas no motores tienen diferentes opciones de tratamiento, las cuales dependen de las comorbilidades del paciente, la gravedad de los síntomas, los medicamentos usados para tratar los síntomas motores y la aparición de complicaciones o efectos adversos derivados de éstos
Tratamiento quirúrgico
Actualmente, la estimulación cerebral profunda (ECP) es la terapia más extendida para el tratamiento quirúrgico de la EP, aunque antes de esto la talamotomía, palidotomía y subtalamotomía eran las únicas opciones que tenían los pacientes con EP avanzada, pero fueron reemplazadas por la ECP al mostrar menos complicaciones y necesidad de repetición, posibilidad de terapia bilateral y mejorías en las funciones motoras y no motoras iguales o mayores. Sin embargo, las intervenciones neuroablativas podrían ser consideradas en pacientes que no responden a la ECP o han tenido complicaciones por ésta, teniendo en cuenta que son menos costosas y no necesitan el seguimiento estricto de la ECP.
La ECP es una técnica de neuromodulación cerebral que se ha empleado en pacientes con EP así como para tratar la distonia, temblor esencial, depresión mayor, trastorno obsesivo compulsivo, entre otras. La ECP ha demostrado su efectividad en los pacientes con EP en quienes los síntomas han progresado y perdido la respuesta a la terapia farmacológica, en aquellos que no toleran sus efectos adversos o cuyos síntomas como el temblor son refractarios. En esta terapia de estimulación eléctrica se implanta uno o más electrodos en regiones cerebrales específicas, los cuales se conectan a un marcapaso subcutáneo implantado en el pecho desde donde se modula eléctricamente los patrones de despolarización, repolarización y conducción del potencial de acción de las neuronas. Los sitios neuronales intervenidos con mayor frecuencia son el NST, GPi y núcleo ventral intermedio del tálamo, con lo cual se mejora la iniciación del movimiento, capacidades verbales, distonia, marcha, estabilidad postural, deglución, temblor, tiempo libre sin discinesias, entre otros, principalmente con la estimulación bilateral. A pesar de que se ha descrito cambios comportamentales o cognitivos atribuibles a la ECP, los efectos adversos como la rigidez postoperatoria, convulsiones parciales, eventos cerebrovasculares, trombosis venosa profunda, migración del dispositivo o lesiones causadas por las partes del dispositivo se presentan con poca frecuencia. Entre los criterios para seleccionar a los pacientes que se podrían beneficiar de la ECP se encuentra EP de tipo idiopático, ausencia de alteraciones cognitivas o psiquiátricas, fluctuaciones motoras y/o complicaciones intratables farmacológicamente, temblor resistente a medicamentos y buena respuesta ante la terapia dopaminérgica.
ANEXOS
REFERÉNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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