NEOPLASIAS - AGENTES CARCINOGÉNICOS

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AGENTES 
CARCINÓGENOS
Anatomía Patológica
INTRODUCCIÓN
•- Comprenden un conjunto de agentes ambientales de 
índole variada que producen o predisponen a daños 
genéticos por mecanismos diversos, induciendo la
transformación neoplásica de las células.-
•- Pueden dividirse en 3 grupos: 
•1) micro-organismos oncogénicos (principalmente 
virus)
•2) carcinógenos químicos
•3) energía radiante.-
•- La exposición a la mayoría de estos agentes puede ser
prevenida, de ahí su importancia. Además, es posible
identificar grupos de riesgo expuestos al agente y 
desarrollar estrategias de detección temprana.-
CARCINOGÉNESIS POR
AGENTES 
QUÍMICOS
INTRODUCCIÓN
•- Comprenden agentes químicos de diversa índole, sean 
naturales o sintéticos, productos primarios o de desecho, e 
incluso fármacos, que se han relacionado, de alguna manera 
u otra, al desarrollo de cánceres.-
•- La relación causal que existe entre la exposición a 
estos agentes y el subsiguiente desarrollo de tumores 
constituye una inferencia a posterior del potencial 
carcinogénico de los mismos.-
INICIACIÓN
•- Consecuencia de la exposición a una dosis suficiente
de un agente carcinógeno (“iniciador”) que facilita el 
nacimiento de un tumor. No es suficiente para la formación 
del tumor, pero constituye un paso previo 
indispensable.-
•- De acuerdo a si requieren una transformación previa o 
no para ejercer su efecto se dividen en carcinógenos 
incompletos o completos.-
•- Causa daño permanente al ADN (mutaciones)
actuando de manera rápida, irreversible y duradera. 
Dosis fraccionadas múltiples ejercen el mismo efecto 
que una dosis comparable única.-
PROMOCIÓN
•- Es consecuencia de la inducción de tumores por 
determinados agentes químicos en células ya
previamente iniciadas.-
•- Estos productos químicos no son cancerígeno,en 
ausencia de una iniciación previa carece de efectos 
carcinogénicos.-
•- Las alteraciones no afectan al ADN directamente, 
siendo reversibles.-
•- Las dosis sub-umbrales o muy espaciadas carecen 
de efecto.-
Fases de iniciación y promoción de la 
carcinogénesis en el ratón
Grupo 2: aplicación repetida del 
promotor 2 veces por semana durante 
varios meses………tumor
Grupo 3: aplicación del promotor 
retrasada durante varios meses y luego 
aplicado 2 veces por semana…..tumor
Grupo 6 promotor aplicado a 
intervalos mensuales
CARCINÓGENOS COMPLETOS
•- Son productos que no requieren de una 
transformación química para ejercer su efecto 
carcinogénico. Inducen tumores sin ningún otro 
factor añadido.-
•- Son electrófilos sumamente reactivos que 
pueden reaccionar con localizaciones celulares 
nucleófilas (ADN, ARN, proteínas).-
•- La alteración no es letal para las células iniciadas 
y afecta fundamentalmente el ADN.-
CARCINÓGENOS INCOMPLETOS
•- Comprenden la mayoría de los carcinógenos y son 
sustancias (pro-carcinógenos) que requieren de una 
transformación química in vivo para ejercer su efecto y 
transformarse en agentes carcinogénicos.-
•- Activación …..esencial para el desarrollo de la 
potencia carcinogénica .-
•- La potencia carcinogénica depende no sólo de la 
actividad inherente de sus derivados electrófilos sino 
también del equilibro entre las reacciones de activación
y de inactivación metabólicas.-
CARCINÓGENOS INCOMPLETOS
•- El metabolismo de la mayoría se realiza a través de 
mono-oxigenasas dependientes de la citocromo P-
450.-
•- Diferencias constitucionales genéticas con respecto a 
las enzimas implicadas en la activación de estos 
compuestos explican las variaciones en cuando a la 
incidencia en el desarrollo de tumores en personas 
diferentes expuestas al mismo agente.-
•- No todas las variables de activación o destoxificación de 
los carcinógenos tiene una base genética, influyendo 
también la edad, el sexo y el estado nutricional.-
CARCINÓGENOS QUÍMICOS
AGENTE CÁNCER ASOCIADO
Tabaco Cavidad oral, faringe, laringe, pulmón, 
esófago, riñón y vejiga.-
Alcohol Cavidad oral, laringe, esófago e hígado.-
Dieta Mama, colon, endometrio y vesícula biliar.-
Asbesto Mesotelio, pulmón.-
Aminas aromáticas Vejiga.-
Azatioprina Linfoma, sarcoma y piel.-
Dieliestilbestrol Vagina.-
Fenacetina Riñón.-
Benceno Leucemia.-
Alquilantes Vejiga y leucemia.-
DIANAS MOLECULARES
•- La diana primaria de los carcinogénicos químicos es 
el ADN. No existe una alteración única que se asocie a 
la iniciación de la carcinogénesis.-
•- La interacción de cada carcinógeno químico no es 
completamente aleatoria y cada clase de carcinógenos 
tiende a producir un patrón limitado de lesión del 
ADN.-
•- La presencia de ciertos tipos de lesión del ADN 
puede proporcionar indicios moleculares sobre su causa 
(“huella dactilar” molecular).-
LA CÉLULA INICIADA
•- Constituye una célula que ha sufrido mutaciones
debido a la acción de un carcinogénico químico.-
•- Esta lesión no debe ser letal, de modo a que la 
célula sea capaz de replicarse y, de este modo, 
perpetuar la mutación producida.-
•- Por lo tanto, hacen falta también estímulos 
proliferadores que induzcan a la célula a la 
replicación, de modo que el cambio en el ADN pase a 
ser permanente.-
PROMOCIÓN
•- Las sustancias promotoras son aquellas que 
inducen la proliferación celular en células 
previamente iniciadas.-
•- Esto puede provocar la expansión clonal 
selectiva de células genéticamente dañadas. Forzado 
a proliferar, el clon de células iniciadas sufre nuevas 
mutaciones, hasta que desarrolla el tumor maligno.-
•- El proceso de promoción tumoral consta de varios 
pasos: proliferación de células pre-neoplásicas, 
conversión maligna y progresión del tumor.-
CARCINOGÉNESIS POR
RADIACIÓN
INTRODUCCIÓN
•- La exposición a energía radiante se ha asociado en 
algunos casos al desarrollo de neoplasias malignas.-
•- Esta energía puede ser en forma de rayos 
ultravioletas (luz solar) o de radiación ionizante
(radiaciones electromagnéticas o de partículas).-
•- Presenta efectos acumulativos y las consecuencias 
usualmente aparecen años después de la exposición.-
•- Puede actuar sinérgicamente con otros agentes 
carcinogénicos.-
RAYOS ULTRAVIOLETAS
•- Los rayos ultravioletas procedentes de la luz solar
incrementan la incidencia de carcinomas escamosos, 
basocelulares y melanomas cutáneos.-
•- Factores condicionantes de la lesión por UV:
-- Tipo de rayos (UVB).-
-- Intensidad de la exposición.-
-- Cantidad de melanina cutánea.-
•- Mecanismo: formación de dímeros de pirimidina en 
el ADN (mutaciones).-
RADIACIÓN IONIZANTE
•- Todas las radiaciones electromagnéticas (rayos X, 
rayos ) y de partículas (, , neutrones) son 
carcinogénicas.-
•- La exposición a estas radiaciones puede ser 
accidental o iatrogénica. El periodo de latencia
usualmente es de años.-
•- Los tumores más frecuentemente implicados son las
leucemias, el cáncer de tiroides, y los cánceres de 
mama, pulmón y glándulas salivales.-
CARCINOGÉNESIS POR
AGENTES 
BIOLÓGICOS
INTRODUCCIÓN
•- Los principales agentes biológicos implicados en la 
carcinogénesis humana son los virus.-
•- Existe un interés creciente hacia el papel que 
desepeña la bacteria Helicobacter pylori en el 
desarrollo de linfomas gástricos.-
•- Estos agentes biológicos desempeñan su rol 
oncogénico mediante lesiones genéticas o 
hiperestimulación proliferativa producidas en el 
curso de la infección provocada en los huéspedes.-
VIRUS ADN ONCOGÉNICOS
•- Los virus ADN implicados en cánceres humanos 
comprenden el virus del papiloma humano (HPV), el 
virus de Epstein-Barr (EBV), el virus B de la 
hepatitis (HBV) y el herpesvirus SK (SKHV).-
•- Estos virus forman asociaciones estables con el 
genoma de la célula huésped.-
•- Los genes virales que se transcriben primero (genes 
precoces) en el ciclo vital son importantes para la 
transformación y se expresan en las células 
transformadas.-
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
•- Más de 100 tipos genéticos diferentes de HPV.-
•- Algunos son causa definida de lesiones verrucosas (1, 
2, 4 y 7).-
•- Relacionadocon el cáncer de cuello uterino y cánceres 
de la región anogenital, además de cánceres de la boca y 
de la laringe.-
•- HPV de alto riesgo (16 y 18) vs. HPV de bajo riesgo (6 
y 11).-
•- Integración genómica clonal del ADN viral episomal en 
la transformación maligna.-
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
•- Implicancia de las proteínas virales E6 y E7 en el 
potencial oncogénico.-
•- Genes supresores de tumores pRb (E7) y p53 (E6) en la 
progesión tumoral.-
•- Transmisión venérea. Predilección por el epitelio 
escamoso metaplásico.-
•- Puede permanecer silente por largos periodos de 
tiempo.-
•- El signo más evidente de infección por HPV es la 
coilocitosis.-
VIRUS DE EPSTEIN-BARR
•- Miembro de la familia de los herpesvirus, agente causal 
de la mononucleosis infecciosa.-
•- Infecta preferentemente a las células B (a través del 
receptor CD21) y a las células epiteliales de la mucosa 
orofaríngea.-
•- El ADN viral adopta una forma episomal en las células 
infectadas. La infección es latente, el virus no se replica
y las células no mueren.-
•- La infección del virus provoca la inmortalización de las 
células infectadas.-
VIRUS DE EPSTEIN-BARR
•- La inmortalización de las células infectadas se lleva a 
cabo mediante alteración de la regulación de las 
señales normales de proliferación y supervivencia.-
•- La LMP-1 (latent membrane protein) evita la 
apoptosis de las células B a través del estímulo de la 
expresión de bcl-2 y estimula la proliferación (CD40-T 
cell like)
•- La EBNA-2 produce transactivación de los genes de 
la ciclina D y miembros de la familia src, los que 
estimulan la proliferación celular. Activa también la 
transcripción de LMP-1.-
LINFOMA DE BURKITT
•- Es una neoplasia maligna de las células B que afecta 
principalmente a niños de África central y Nueva Guinea 
(forma endémica).-
•- En el resto del mundo se encuentra de forma esporádica 
un linfoma morfológicamente idéntico (forma 
esporádica).-
•- Se encuentra ADN del EVB en >90% de los casos
africanos.-
•- El 100% de los pacientes tienen títulos elevados de 
anticuerpos frente a los antígenos de la cápside viral.-
LINFOMA DE BURKITT
•- El VEB no tiene una capacidad oncogénica directa
•- Actua sobre las células B, Esto conduce a una 
proliferación policlonal de células B infectadas por 
EBV, ayudada por otros cofactores
•- Esto crea un escenario favorable para la aparición de 
una translocación t(8,14) que coloca el proto-oncogen
c-myc junto a uno de los loci de las inmunoglobulinas.-
LINFOMA DE BURKITT
•- La sobre-expresión del producto de c-myc (proteína de 
regulación nuclear) da una ventaja a las células para el 
crecimiento.-
•- La activación del c-myc no es suficiente; hacen falta 
otras mutaciones para el desarrollo de la neoplasia.-
•- La principal es la mutación del N-ras, cuyo producto 
interviene en la transducción de señales.-
•- Se producen también alteración en la expresión de 
antígenos virales en la superficie celular.-
CARCINOMA NASOFARÍNGEO
•- Es endémico en el sur de China, en algunas partes de 
África y entre los esquimales del Ártico. La distribución 
geográfica limitada sugiere co-acción con otros factores
(predisposición genética y factores ambientales).-
•- El 100% de los tumores de cualquier parte del mundo
contienen ADN del EVB con patrón clonal.-
•- La iniciación requiere la expresión del EVB, pero la 
inducción y mantenimiento del fenotipo tumoral 
requiere mutaciones génicas.-
ENFERMEDAD DE HODGKIN
•- Se detecta ADN del EBV en 40-50% de los casos, 
con presencia del genoma con un patrón clonal.-
•- Más frecuente en el patrón de celularidad mixta.-
•- No existe una relación causa-efecto bien 
determinada.-
•- La infección probablemente actúa como un 
cofactor en la patogenia tumoral.-
LINFOMAS EN INMUNODEPRIMIDOS
•- Aparecen en pacientes con SIDA o sometidos a
inmunoterapia depresora.-
•- Comprenden linfomas de células B multifocales en
que aparecen en el tejido linfoideo o en el SNC.-
•- El hecho de que algunos casos muestren regresión
tras la supresión del tratamiento inmunodepresor
demuestra la importancia de la inmunovigilancia en el 
control del desarrollo de tumores.-
VIRUS B DE LA HEPATITIS
•- Se ha observado una clara asociación entre VHB y el 
carcinoma hepatocelular (CHC) con una mayor 
incidencia de CHC en áreas endémicas (África y Lejano 
Oriente).-
•- En los CHC se obsvera una integración del ADN 
viral al genoma del huésped con un patrón 
monoclonal.
•- El virus no codifica oncoproteína alguna ni existe un 
patrón constante de integración en la vecindad de un 
proto-oncogén conocido.-
VIRUS B DE LA HEPATITIS
•- La infección por el VEB provoca una lesión hepatocitaria 
crónica, con hiperplasia regenerativa reactiva.-
•- Esto brinda un terreno féril para la aparición de 
mutaciones espontáneas o por agentes ambientales
(aflatoxinas).-
•- En última instancia, aparece una proliferación
monoclonal neoplásica.-
•- El VEB también sintetiza la proteína Hbx que activa la 
transcripción (NF-kB) de varios factores y receptores de f. 
crecimiento y se une al p53 alterando sus actividades 
supresoras.-
HERPESVIRUS SK
•- Existe fuerte evidencia que el sarcoma de Kaposi que 
aparece en los pacientes VIH(+) tiene como causa un 
agente infeccioso de transmisión sexual del tipo de los 
herpesvirus.-
•- El sarcoma de Kaposi es un tumor vascular maligno
cuya incidencia ha aumentado espectacularmente tras la 
aparición del VIH, y constituye la neoplasia más frecuente
en estos pacientes.-
•- Este virus, también llamado herpesvirus humano tipo 8
(VHH-8), codifica productos homólogos a los de varios 
genes humanos implicados en la proliferación celular (IL-6, 
MIP-1, ciclina D y bcl-2).-
VIRUS ARN ONCOGÉNICOS
•- Sólo un virus ARN, el virus de la leucemia de células T 
humano tipo 1 (HTLV-1), está claramente implicado en el 
desarrollo de cáncer.-
•- El HTLV-1 se asocia a una leucemia/linfoma de células 
T que es endémica en Japón y la cuenca del Caribe, aunque 
puede aparecer en cualquier parte del mundo.-
•- Presenta un tropismo por las células T CD4+. La 
infección se adquiere a través de linfocitos T infectados a 
través de las relaciones sexuales, los derivados sanguíneos
o la leche materna.-
VIRUS ARN ONCOGÉNICOS
•- Solo el 1% de los infectados desarrolla leucemia y tras un 
periodo de latencia de 20-30 años.-
•- La infección por el HTLV-1 estimula la proliferación a 
través del gen tax, que activa a genes codificadores del 
crecimiento (IL-2 e IL-2R).-
•- Esta proliferación policlonal es más susceptible a sufrir 
mutaciones que conducen al crecimiento monoclonal 
incontrolado y el desarrollo de la neoplasia.-
HELICOBACTER PYLORI
•- Existen fuertes evidencias que vinculan la infección por H. 
pylori con el desarrollo de linfomas y, en menor medida, 
carcinomas gástricos.-
•- La infección persistente estimula a los linfocitos T que, 
a su vez, estimulan a los linfocitos B de la zona marginal
de los folículos linfoideos de la mucosa gástrica.-
•- Esta proliferación policlonal de linfocitos B puede 
sufrir mutaciones y desarrollar un linfoma de células B
(MALT-oma), pero aún dependen de los linfocitos T.-
•- El tratamiento de la infección conlleva una regresión
tumoral.-
CONCLUSIONES
•- Existen diversos agentes ambientales (biológicos y no-
biológicos) implicados en la carcinogénesis humana.-
•- Algunos de estos agentes producen un daño genético 
directamente (químicos, radiaciones y algunos virus) 
mientras que otros son fuertes estimulantes de la 
proliferación celular (agentes biológicos), lo que crea un 
terreno fértil para la aparición de mutaciones.-
•- La exposición a la mayoría de estos agentes puede ser 
prevenida.-
•- El conocimiento adecuado de estos agentes permitirá 
identificar grupos de riesgo en los cuales realizar la 
detección temprana de la lesión.-
Gracias!!