Distrofias Musculares de Cinturas Autosômicas Recessivas

Vista previa del material en texto

489www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (8): 489-496
rEVISIÓN
Introducción
Las distrofias musculares se presentan en cualquier 
edad, y generalmente no afectan al sistema nervio-
so central ni a los nervios periféricos, a pesar de su 
estrecha relación anatómica [1,2]. Clínicamente, se 
manifiestan con debilidad muscular y, frecuente-
mente, con altos niveles de creatincinasa (CK). Pa-
tológicamente, las biopsias de las distrofias muscu-
lares se caracterizan por una gran variabilidad en el 
tamaño de las fibras, así como división de éstas, nú-
cleos centrales y presencia de fibras en degenera-
ción-regeneración, que eventualmente resultan en 
necrosis y reemplazo del músculo por grasa y tejido 
fibroso [3,4]. En los últimos años se han realizado 
avances importantes en el conocimiento genético y 
en estrategias terapéuticas para estas patologías. 
Después del descubrimiento del gen de la distrofi-
na, han existido descubrimientos importantes so-
bre las proteínas relacionadas con la distrofina y 
cuyas alteraciones producen diferentes formas de 
distrofias musculares.
El grupo de enfermedades designadas como dis-
trofias musculares de cinturas –limb girdle muscular 
dystrophy (LGMD)– incluye un grupo heterogéneo 
de distrofias que afectan principalmente a la cintura 
pélvica y escapular. Pueden considerarse como una 
serie de patologías que van desde las distrofias y 
miopatías musculares congénitas graves de inicio 
neonatal hasta enfermedades relativamente benig-
nas de inicio tardío con morbilidad y discapacidad 
variables, lo que dificulta su diferenciación [5,6].
Existen formas autosómicas dominantes y auto-
sómicas recesivas, y estas últimas son las más fre-
cuentes y de las cuales se han descrito actualmente 
14 tipos (Tabla). La frecuencia precisa de las formas 
recesivas continúa en investigación, ya que alrede-
dor del 30% de los pacientes no tiene un diagnósti-
co concluyente y su frecuencia varía entre diferen-
tes grupos étnicos [7].
Su clasificación genética permite la posibilidad 
de un diagnóstico molecular preciso, la identifica-
ción de las proteínas involucradas y las mutaciones 
causantes de la enfermedad. Por otra parte, permite 
dar un consejo genético adecuado y ofrecer un me-
jor manejo de las posibles complicaciones. Por lo 
tanto, el diagnóstico actualmente recae en una com-
binación de análisis inmunohistoquímicos y de in-
munoblot, además de la secuenciación del ADN 
para identificar la mutación primaria [8].
El objetivo de esta revisión es describir breve-
mente las proteínas relacionadas con las formas re-
cesivas de las LGMD.
Proteínas sarcoméricas
La membrana de la fibra muscular, el sarcolema, está 
cubierta en su cara citoplásmica por la proteína dis-
trofina, que ancla el sarcolema al citoesqueleto de 
actina y se asocia a un conjunto de proteínas llama-
do complejo de glucoproteínas asociadas a distrofi-
na –dystrophin-associated protein complex (DGC)–. 
Se sugiere que este gran complejo de proteínas pro-
Distrofias musculares de cinturas autosómicas recesivas
Marta E. Hernández-Caballero, Antonio Miranda-Duarte, Rosa E. Escobar-Cedillo, Hilda Villegas-Castrejón
Resumen. Las distrofias musculares son un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias, caracterizadas por debilidad 
y pérdida muscular de origen no neurogénico. Son causadas por mutaciones de uno o más genes involucrados en la forma-
ción de las células musculares. El descubrimiento de las diversas proteínas presentes en el músculo comenzó con el descu-
brimiento de la distrofina, 130 años después de la descripción clínica de la distrofia muscular. Actualmente, debido al mejor 
conocimiento de la biología del músculo normal y del enfermo, se ha logrado realizar una clasificación molecular de los di-
ferentes tipos de distrofias musculares, de acuerdo con la proteína que se encuentre afectada. Esto ha sido particularmente 
importante para las distrofias musculares de cinturas, las cuales presentan características clínicas que pueden llevar a con-
fundirlas con la distrofia muscular de Duchenne. Por otro lado, en años recientes se ha favorecido el desarrollo de terapias 
que en un futuro cercano podrían dar una solución para la restauración de la función de la fibra muscular.
Palabras clave. Diagnóstico. Distrofias. Genética. Proteínas musculares. Sarcolema. Terapia.
Laboratorio de Morfología Celular 
y Molecular (M.E. Hernández-
Caballero, H. Villegas-Castrejón); 
Servicio de Genética (A. Miranda- 
Duarte); Electromiografía y Distrofia 
Muscular (R.E. Escobar-Cedillo); 
Instituto Nacional de Rehabilitación. 
Ciudad de México, México.
Correspondencia: 
Dra. Marta Elena Hernández 
Caballero. Laboratorio de 
Morfología Celular y Molecular. 
Instituto Nacional de Rehabilitación. 
Calzada México Xochimilco 289. 
Col. El Arenal de Guadalupe. 
CP 17389. Tlalpan, México.
E-mail: 
ehdezc@yahoo.com
Aceptado tras revisión externa: 
21.07.10.
Cómo citar este artículo:
Hernández-Caballero ME, Miranda- 
Duarte A, Escobar-Cedillo RE, 
Villegas-Castrejón H. Distrofias 
musculares de cinturas autosómicas 
recesivas. Rev Neurol 2010; 
51: 489-96.
© 2010 revista de Neurología
490 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (8): 489-496
M.E. Hernández-Caballero, et al
Tabla. Características clínicas de las distrofias musculares de cinturas autosómicas recesivas y de las proteínas involucradas.
Tipo Proteína Localización Características clínicas refs.
LGMD2A Calpaína 3 Citoplásmica Puede iniciarse en las tres décadas de vida, debilidad predominante en glúteo mayor y aductores, 
afectación tardía de cintura escapular y músculos del tronco, escápulas aladas, contractura temprana 
del talón de Aquiles, sin afectación facial, intelectual, cardíaca o respiratoria, ni hipertrofia de gemelos. 
Niveles de creatincinasa de 5 a 10 veces sobre el límite normal
[19-24]
LGMD2B Disferlina Membrana 
y citoplasma
De inicio agudo y progresión lenta, capacidad atlética hasta el final de la adolescencia, elevación 
presintomática de la creatincinasa sérica, hipertrofia transitoria de gemelos, debilidad en músculos pélvicos 
proximales, el primer músculo involucrado es el gastrocnemio, hay incapacidad para mantenerse sobre la 
punta de los dedos, las contracturas son infrecuentes. En la biopsia se observan fibras divididas, núcleos 
centralizados, notable infiltrado inflamatorio. Se puede presentar deficiencia secundaria de calpaína-3
[25-31]
LGMD2C γ-sarcoglucano Membrana Pérdida de la ambulación, hipertrofia de gemelos, contracturas del tendón de Aquiles, lordosis lumbar, 
escápulas aladas, músculos dorsales del muslo y cuello débiles, niveles de creatincinasa elevados 
5-10 veces (en algunos casos más de 10 veces), mientras que la función respiratoria y cardíaca es 
normal en la mayoría de los pacientes, al igual que la inteligencia
[30]
LGMD2D α-sarcoglucano Membrana Inicio entre los 3 y 15 años, hipertrofia de gemelos, marcha inestable sobre la punta de los pies, 
dificultad para correr y subir escaleras, calambre e intolerancia al ejercicio. Pérdida de la ambulación 
en la adolescencia. Incremento presintomático en los niveles de creatincinasa, puede haber afectación 
cardíaca y afectación respiratoria con el tiempo, al igual que escoliosis y contracturas
[4,33,43]
LGMD2E β-sarcoglucano Membrana Se inicia entre los 4 y los 12 años, presencia de escápulas aladas, atrofia de músculos del tronco, 
pseudohipertrofia de gemelos, progresión variable, pérdida de la ambulación entre los 12 y los 38 años, 
cardiomiopatía dilatada progresiva y niveles de creatincinasa de 5 a 10 veces sobre el límite normal
[44,45]
LGMD2F δ-sarcoglucano Membrana Poco frecuente, de curso clínico muy grave, se puede presentar a cualquier edad. Niveles de creatincinasa 
elevados 5-10 veces y en algunos casos más de 10 veces, y al igual que en la LGMD2E, los pacientes 
desarrollan cardiomiopatía dilatada progresiva, que puede ser fatal
[46]
LGMD2G Teletonina Sarcomera Puede presentarse debilidad del músculo tibial anterior,hipertrofia de gemelos y calambres; 
en otros casos, iniciarse en la segunda década de vida, con niveles de creatincinasa entre 3 y 17 veces 
mayores de lo normal, dificultad para subir escaleras y correr, debilidad distal y, en algunos casos, 
cardiopatía. No hay afectación respiratoria, escápulas aladas, ni afectación de gemelos. En la biopsia 
se observan fibras lobuladas y vacuolas bordeadas
[47-50]
LGMD2H TRIM32 Sarcomera De inicio tardío (segunda o tercera décadas de vida), con debilidad lentamente progresiva, debilidad 
muscular proximal, particularmente trapecio y deltoides, escapulas aladas, ‘risa plana’, signo de Gowers 
positivo, debilidad y dolor por ejercicio, niveles de creatincinasa moderadamente elevados o hasta 
30 veces mayores de lo normal. En la biopsia se pueden encontrar fibras tipo 2 con vacuolas, 
dilatación del sistema sarcotubular y streaming de la línea Z
[5,48,51,53]
LGMD2I FKRP Membrana Se presenta entre los 0,5 a 40 años. No hay pérdida de la ambulación, ni afectación del sistema nervioso 
o retraso mental. Existe afectación cardíaca y respiratoria, los niveles de creatincinasa son mayores 
a 10 veces el límite normal, hipertrofia de la lengua, escoliosis, lordosis, dificultad para subir escaleras, 
calambres, hipertrofia de muslos y gemelos. Hay debilidad grave en el primer año de vida y en la biopsia 
se observa infiltrado celular, un patrón de degeneración-regeneración, reducción variable de la glucosilación 
de α-DG y expresión variable de laminina 2α, la cual se ha correlacionado con la gravedad clínica
[13,44,45,55]
LGMD2J Titina Sarcomera Debilidad muscular distal, discapacidad grave tras 20 años de iniciada, pérdida de la ambulación 
entre la tercera y sexta décadas de vida
[60-62]
LGMD2K POMT1 Retículo 
sarcoplásmico
Los afectados pueden presentar inicio tardío de la enfermedad, con retraso mental leve y microcefalia, 
sin anormalidades en ojo y cerebro. Los niveles de creatincinasa son altos. Hay reducción en la 
glucosilación de α-DG. Otras mutaciones alélicas en POMT1 producen el síndrome de Walker-Walburg
[57,63-65]
LGMD2L Anoctamina 5 Intracelular Se observa atrofia asimétrica de cuádriceps femorales, atrofia de bíceps braquial, debilidad proximal 
de las cinturas pélvica y escapular de inicio tardío. No se observa inflamación, pero sí un aumento 
del tejido conectivo endomisial, duplicación de la lámina basal y desorganización de la colágena
[67,68]
LGMD2M Fukutina Aparato 
de Golgi
En la biopsia se observa infiltrado celular y hay una notable respuesta a los esteroides, 
por lo que se confunde con polimiositis
[52,69-71]
LGMD2N POMT2 Retículo 
sarcoplásmico
Hipertrofia de hipertrofia de gemelos, escápulas aladas, lordosis, sin afectación ocular e inteligencia 
normal. También se han encontrado cambios inflamatorios y una disminución grave de α-DG
[50,73]
LGMD2O POMGNT1
Aparato 
de Golgi
El padecimiento se inicia en la infancia, hay hipotonía, retraso en el desarrollo motor, debilidad muscular 
proximal e incremento en los niveles de creatincinasa. La biopsia sugiere una distroglucanopatía, 
porque hay una ligera disminución de α-DG detectada por inmunohistoquímica, además de glucosilación 
anormal. Responde bien al tratamiento con esteroides
[75]
491www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (8): 489-496
Distrofias musculares de cinturas autosómicas recesivas
tege al sarcolema del daño mecánico durante el pro-
ceso de la contracción muscular [9] y que está invo-
lucrado en la homeostasis intracelular del Ca2+, al 
participar en la transducción de señales entre la ma-
triz extracelular y el citoesqueleto [10]. El DGC in-
cluye tres grupos de proteínas: distroglucanos (DG), 
sarcoglucanos (SG) y sintrofinas (Figura).
Distroglucanos
Los DG son receptores de matriz que se unen a pro-
teínas en la matriz extracelular del músculo y otros 
tejidos, como cerebro, riñones y nervios periféricos. 
Existen dos tipos, α y β, ambos codificados por el 
mismo gen (DAG1), y son producidos por división 
proteolítica y glucosilación de un mismo péptido 
precursor [11,12]. En el músculo, α-DG se une a 
β-DG, lo que permite la comunicación de la matriz 
extracelular con la actina del citoesqueleto a través 
de su unión con la distrofina [13]. La α-DG es una 
proteína periférica de membrana altamente glucosi-
lada; gracias a esta característica, se puede unir a 
proteínas con dominios LamG, como α-laminina, 
perlecano, neurexina y agrina, en la matriz extrace-
lular, mientras que β-DG se une, por un lado, a α-DG 
y, por el otro, a la distrofina [14]. Los DG son impor-
tantes en el ensamblaje de la membrana de Reichert 
durante el desarrollo embrionario, y se ha observado 
que contribuyen a la producción de fuerza del mús-
culo esquelético. Su rotura causa la separación de la 
lámina basal del sarcolema y vuelve al músculo vul-
nerable al daño inducido por la contracción, lo que 
conduce a la degeneración de la fibra muscular [15].
La pérdida de alguno de los DG se ha asociado 
con un grupo de distrofias musculares congénitas y 
distrofias musculares a las que se les ha llamado 
‘distroglucanopatías secundarias’, e incluyen la dis-
trofia muscular congénita de Fukuyama, enferme-
dad músculo-ojo-cerebro, síndrome de Walker-War-
burg, MDC1C y LGMD2I [16,17]. Esta última es la 
forma más común de LGMD en Dinamarca, el nor-
te de Inglaterra y América del Norte, y la mutación 
más habitual es c.826C>A, p.L276I [18].
Calpaína-3 (CAPN-3)
Pertenece a una gran familia de proteasas cisteínas 
dependientes de calcio no lisosomales. Además del 
músculo, se puede encontrar en la retina, cristalino, 
corazón, músculo liso y células sanguíneas mononu-
cleares. Se expresa en la unión miotendinosa y el nú-
cleo [19]. Se une a elementos del aparato contráctil 
de la fibra muscular debido a su unión a titina y a su 
regulación por calcio [20]. Regula el recambio de la 
proteína AHNAK (implicada en la reparación, dife-
renciación y transducción de señales), por lo que se 
deduce que puede tener un papel en la homeostasis 
de la membrana al fragmentar a AHNAK, y, por tan-
to, participar en la reparación de la sarcomera, pro-
moviendo el recambio de proteínas como la disferli-
na [21,22]. La necrosis y la inflamación pueden llevar 
a la ruptura de la proteína, lo que puede ser la causa 
de la discrepancia entre la localización por inmuno-
histoquímica y el western blot por falta secundaria de 
estabilidad de CAPN-3 [23]. La expresión de CAPN-3 
se encuentra afectada en la LGMD2A [23,24].
Disferlina (DYSF)
La disferlina se encuentra en la membrana plasmáti-
Figura. a) La fibra muscular está formada por haces de células largas cilíndricas y multinucleadas; b) En la miofibrilla se pueden observar las pro-
teínas sarcolemales, citosólicas y nucleares implicadas en la conformación estructural y adecuado funcionamiento de la fibra muscular.
a b
492 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (8): 489-496
M.E. Hernández-Caballero, et al
ca, a la que se une a través de su extremo C terminal. 
Tiene una distribución ubicua, aunque se expresa 
más en el músculo esquelético, corazón y riñones. Es 
miembro de la familia de la proteína ferlina, presenta 
siete dominios hidrofóbicos C2 en su extremo car-
boxilo y un solo dominio transmembranal. Es el pri-
mer miembro identificado de la maquinaria de repa-
ración en el músculo esquelético. Se ha encontrado 
que la reparación de la membrana requiere de la 
acumulación y fusión de vesículas cerca del sitio de 
ruptura, proceso esencial para evitar la degeneración 
de la fibra muscular. Se considera que la disferlina 
tiene un papel importante en el tráfico de vesículas y 
fusión de membranas en las células musculares al 
unir su primer dominio C2 a los fosfolípidos de ma-
nera dependiente de calcio [25]. La hipótesis de re-
paración de la membrana postula que la disferlina es 
un componente clave de este sistema, al formar vesí-
culas que taponan lesiones en la membrana, mante-
niendo la homeostasis antes de laformación de nue-
va membrana [26]. Aunque la disferlina no es un 
componente integral del DGC, su distribución está 
alterada en algunas distrofias musculares, donde su 
expresión está reducida en la membrana plasmática 
e incrementada en vesículas citoplásmicas [28], como 
es el caso de la LGMD2B y de forma secundaria de la 
LGMD2A [27-30]. Tanto la LGMD2B como la mio-
patía de Miyoshi se han comunicado frecuentemente 
en poblaciones con alta endogamia, como los judíos 
libios, que se originan en la región del Cáucaso, en 
las que se han descrito mutaciones específicas y efec-
tos fundadores. Asimismo, se han encontrado muta-
ciones recurrentes en Japón, Italia y España, y un 
efecto fundador en un grupo de acadianos/cajunes 
establecidos en Nueva Escocia y Luisiana [31].
Subcomplejo de sarcoglucanos
El complejo de SG que predomina en el músculo es-
quelético y cardíaco está constituido por cuatro pro-
teínas transmembranales: α, β, γ y δ, que forman un 
subcomplejo independiente dentro del DGC [32]. 
Recientemente se identificaron dos sarcoglucanos más, 
ε y ζ. La secuencia de ε tiene gran similitud con α-SG, 
y ζ con γ y δ-SG [32-34]. Cada miembro del comple-
jo de SG forma una unidad funcional que se asocia 
con otra proteína del sarcolema; el sarcospan (SSpn). 
Extracelularmente, el complejo de SG (α y γ-SG) se 
une a un pequeño proteoglucano, el biglucano, a tra-
vés del cual se une a α-DG. Intracelularmente, el 
complejo de SG interactúa con la filamina C [2].
En la actualidad no se conoce con exactitud la con-
secuencia molecular de la deficiencia de los SG. Por 
estudios en biopsias de pacientes con distrofia, se ha 
demostrado que la ausencia de uno de los SG tiene 
efectos variables, pero importantes, para la estabilidad 
del resto de los SG, de manera que la pérdida de uno 
puede llevar a la pérdida de los otros [6]. En 1998, Holt 
y Campbell [33] propusieron que las sarcoglucanopa-
tías son causadas por el ensamblaje y tráfico deficiente 
del complejo de SG a la membrana, como se descu-
brió para α-SG, que regula el transporte y manteni-
miento de los componentes del complejo de SG. Por 
lo tanto, en ausencia del complejo ensamblado, α-SG 
se recicla de la membrana sarcolemal a endosomas de 
reciclamiento [35]. Las mutaciones más frecuentes 
ocurren en α-SG. Un tercio de los pacientes presenta 
una sustitución de una arginina por una cisteína en el 
codón 77 (R77C) [36]. Las mutaciones en δ-SG son 
las menos frecuentes [37]. Una mutación fundadora 
en γ-SG causa la LGMD2C y es la sarcoglucanopatía 
más común en el norte de África [3]. Trabelsi et al 
[38], buscando mutaciones en los SG, encontraron la 
presencia de un hotspot de duplicaciones que afecta al 
exón 1 del gen para β-SG, además de deleciones en α 
y γ-SG. Las mutaciones en ε-SG se han asociado a la 
distonía mioclónica, mientras que las mutaciones de 
ζ-SG aún no se asocian a enfermedad alguna [39,40].
Se ha encontrado que son importantes para la es-
tabilidad de la mielina en las células de Schwann 
[41]. Recientemente, se describió un complejo de SG 
que incluye a β, δ y ε-SG, estrechamente asociado a 
DG y Sspn. Usando un modelo de ratón que carece 
de SG, se encontró que son necesarios en los adipo-
citos para mantener la expresión funcional de los 
DG como receptores de la matriz extracelular. La 
pérdida de β-SG está implicada en la lipodistrofia, 
por lo que Groh et al [42] sugirieron que el complejo 
de SG, Sspn y DG puede participar en la regulación 
del destino de la célula en la adipogénesis/miogé-
nesis, explicando el mecanismo de reemplazo de 
músculo por grasa en algunas distrofias musculares. 
La ausencia de los SG α, β, γ o δ causa LGMD tipo 
D, E, F y C, respectivamente [32-46].
Teletonina
Esta proteína se expresa solamente en el músculo es-
quelético y cardíaco adulto. Se localiza en el disco Z 
y provee sitios de unión para titina y otras proteínas 
asociadas al disco Z durante el ensamblaje de la sar-
comera. Al parecer, su región N terminal interactúa 
con la región N terminal de titina. Se ha sugerido 
que está involucrada en la reorganización del citoes-
queleto durante la miofibrilogénesis y en la inhibi-
ción de la secreción de miostatina, un regulador ne-
gativo del desarrollo del músculo [47]. Moreira et al 
[48] la hallaron implicada en la LGMD2G [49,50].
493www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (8): 489-496
Distrofias musculares de cinturas autosómicas recesivas
TRIM32
Pertenece a una familia de proteínas caracterizada 
por el dominio tripartito. Es de expresión ubicua y 
entre las diversas funciones se encuentra la ubiquiti-
nación. Éste es un proceso mediante el cual se agre-
gan proteínas ubiquitina a residuos de lisina de otras 
proteínas para ser reconocidas por el proteosoma, 
encargado de degradar a la proteína marcada. TRIM32 
tiene función de ubiquitina ligasa E3, y se une a las 
regiones de la cabeza y el cuello de la miosina y ubi-
quitina a la actina, de manera que puede participar 
en la regulación de los componentes del citoesque-
leto al participar en el mantenimiento y degradación 
de las miofibrillas durante la remodelación del mús-
culo. Este gen se asocia a una forma extremadamen-
te rara de LGMD, la LGMD2H [51-53].
Proteína relacionada a fukutina (FKRP)
Se expresa en el músculo esquelético y el corazón. Su 
función en el músculo esquelético se desconoce; sin 
embargo, se sugiere que puede ser una glucosiltrans-
ferasa putativa involucrada en el procesamiento del 
α-DG [54]. La glucosilación de α-DG es esencial para 
una interacción adecuada con sus ligandos en la ma-
triz extracelular, como la laminina α2, para anclar la 
fibra del músculo a la membrana basal [55]. FKRP se 
localiza en la superficie del músculo y se asocia con 
el complejo DGC [56]. Es posible que una FKRP de-
fectuosa altere el plegamiento de la laminina α2 [57], 
y se encontró afectada en la LGMD2I [18,58,59].
Titina (TTN)
Es una proteína gigante y elástica que funciona como 
regulador molecular de la sarcomera, organizando 
el alineamiento de las proteínas sarcoméricas tanto 
durante el desarrollo como posnatalmente. Abarca 
la mitad de una sarcomera desde el disco Z hasta la 
línea M, y es la tercera proteína más abundante en el 
músculo [60]. Actúa como sustrato y reservorio de 
CAPN-3, de lo que se deduce que puede participar 
también en la formación y remodelación de la sar-
comera. CAPN-3 se integra a las miofibrillas con ti-
tina como mediadora, uniéndose al dominio IS2 de 
CAPN-3, estabilizándola y protegiéndola de la autó-
lisis [61]. Recientemente, se describió que las muta-
ciones en titina causan LGMD2J [62].
Proteína O-manosiltransferasa 1 (POMT1)
Es esencial para el desarrollo embrionario, forma 
un complejo con POMT2 y cataliza el paso inicial 
de la biosíntesis de O-manosilglucanos de α-DG en 
el retículo endoplásmico. Estas porciones de azúca-
res transferidos son importantes para la unión de la 
laminina y para la localización adecuada de α-DG, 
así que, de manera indirecta, pueden afectar la mi-
gración y adhesión celular [63]. Se encuentra impli-
cada en la LGMD2K [64-68].
Anoctamina 5 (ANO5)
Glucoproteína integral de membrana presente en 
vesículas intracelulares. En roedores se expresa so-
bre todo en los músculos cardíaco y esquelético [66]. 
Recientemente se encontró mutada en la LGMD2L 
[67,68]. Todavía se desconoce su función exacta.
Fukutina (FKTN)
Es una enzima que regula la migración neural y la 
organización del músculo al modificar las gluco-
proteínas y glucolípidos de superficie celular, lo que 
coincide con los patrones anormales de gangliósi-
dos en el cerebro y la deficiencia secundaria de 
α-distroglucano en pacientes con distrofia muscu-
lar congénita tipo Fukuyama. Es necesaria para el 
mantenimiento de la integridad muscular, histogé-
nesis cortical y desarrollo ocular, lo que sugiere una 
relación funcional entre fukutina y α-DG. Se en-
cuentra involucrada en la LGMD2M [69-71].
Proteína O-manosiltransferasa 2 (POMT2)
Ésta es una proteínaintegral de membrana del retí-
culo endoplásmico y comparte gran similitud en su 
secuencia con una familia de proteínas O-manosil-
transferasas. Las cadenas de carbohidratos O-liga-
dos de α-DG son un componente importante del 
complejo distrofina glucoproteínas, el cual, a su vez, 
media la interacción entre la matriz extracelular y 
el citoesqueleto del músculo y las neuronas [72]. Se 
encuentra implicada en la LGMD2N [73].
Proteína O-manosa β-1,2-N-
acetilglucosaminiltransferasa 1 (POMGNT1)
Esta glucosiltransferasa está involucrada en la gluco-
silación de α-DG y es responsable de la transferencia 
de N-acetilglucosamina (GlcNAc) a la O-manosa de 
α-DG [74]. Está afectada en la LGMD2O [75].
Terapia
Actualmente no existe un tratamiento efectivo para 
494 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (8): 489-496
M.E. Hernández-Caballero, et al
las LGMD, pero se están desarrollando nuevas tera-
pias basadas en el uso de genes en terapias de reem-
plazo, propuestas basadas en ARN o terapia de genes.
Se han identificado algunos animales en la natu-
raleza con fenotipos similares a los observados en 
las enfermedades neuromusculares y, en algunos 
casos, se han generado en el laboratorio. Estos ani-
males se han usado como herramientas para estu-
dios genéticos, clínicos e histopatológicos. Los ra-
tones SJL/J, que desarrollan una miopatía espontá-
nea, son el modelo para LGMD2B [76]. La deficien-
cia de δ-SG se estudia en el hámster BIO14.6, el 
cual presenta cardiomiopatía y mayor afectación 
del músculo cardíaco [77]. Las deficiencias de los 
sarcoglucanos se estudian en los ratones knock-out 
SGCa, SGCb y SGCd. Todos los modelos desarro-
llan cardiomiopatía y grandes áreas de necrosis y 
fibrosis [78]. Los modelos caninos existentes tienen 
el inconveniente de que aún no está identificada la 
mutación específica que presentan. Desarrollan in-
tolerancia al ejercicio, altos niveles de CK, cambios 
distróficos en el músculo y grado variable de pérdi-
da de localización en los SG [79]. El reemplazo de 
genes representa una estrategia para corregir el de-
fecto subyacente. En el caso de la deficiencia del 
α-SG, Mendell et al [80] encontraron que, después 
de inyectar α-SG en el músculo, utilizando como 
vector al adenovirus serotipo 1 bajo control del pro-
motor truncado de MCK (rAAV1.tMCK.hSGCA), 
había expresión sostenida del gen sin presentar res-
puesta inmune importante. La expresión se incre-
mentó de cuatro a cinco veces con respecto a los 
controles y se mantuvo algunos meses después. En 
el caso de la cardiomiopatía desarrollada en algunas 
sarcoglucanopatías, se están desarrollando estrate-
gias para evitarla, como lo hacen Goehringer et al 
[81], quienes buscan prevenirla utilizando un ade-
novirus para terapia génica, mientras que, reciente-
mente, mediante el uso de otro virus adenoasocia-
do se obtuvo la expresión exitosa de disferlina en 
ratones para tratar la LGMD2B, cuya única opción 
de tratamiento es la liberación quirúrgica del ten-
dón de Aquiles para prolongar la ambulación, pro-
cedimiento que hasta hoy es el único tratamiento 
paliativo [29,82]. Actualmente, la investigación se 
ha enfocado principalmente a la distrofia muscular 
de Duchenne, debido a que es la forma de distrofia 
muscular más común y grave [83,84].
Conclusiones
Hasta la fecha continúan las dificultades para clasifi-
car estos padecimientos debido a la falta de acceso a 
técnicas más precisas para el diagnóstico adecuado 
de las distrofias musculares. Por lo tanto, un paso 
necesario lo representa el avance en el conocimiento 
de la estructura y función de las proteínas involucra-
das. El diagnóstico molecular de los pacientes afec-
tados por LGMD es crucial para ofrecer consejo ge-
nético para prevenir y controlar las complicaciones 
de la enfermedad, y para seleccionar aquellos casos 
que en el futuro puedan beneficiarse de nuevos fár-
macos y terapia genética. Hasta ahora, la prevención 
secundaria es la principal herramienta para hacer 
frente a estas enfermedades, de modo que la identi-
ficación de portadores sanos es fundamental para re-
ducir la frecuencia de la enfermedad en la población.
Bibliografía 
1. Emery AE. Muscular dystrophy into the new millennium. 
Neuromuscul Disord 2002; 12: 343-9.
2. Davies KE, Nowak KJ. Molecular mechanisms of muscular 
dystrophies: old and new players. Nat Rev Mol Cell Biol 
2006; 7: 762-73.
3. Dubowitz V, Sewry C. Muscle biopsy: a practical approach. 
3 ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007.
4. Erazo-Torricelli R. Actualización en distrofias musculares. 
Rev Neurol 2004; 39: 860-71.
5. Zatz M, Vainzof M, Passos-Bueno MR. Limb-girdle muscular 
dystrophy: one gene with different phenotypes, one phenotype 
with different genes. Curr Opin Neurol 2000; 13: 511-7.
6. Rosales-Reynoso MA, Ochoa-Hernández AB, Barros-Núñez 
P. Enfermedades causadas por expansión de tripletes. Rev 
Neurol 2009; 49: 79-87.
7. Van der Kooi AJ, Barth PG, Busch HF, De Haan R, Ginjaar 
HB, Van Essen AJ, et al. The clinical spectrum of limb girdle 
muscular dystrophy. A survey in The Netherlands. Brain 
1996; 119: 1471-80.
8. Bushby KM. Making sense of the limb-girdle muscular 
dystrophies. Brain 1999; 122: 1403-20.
9. Yoshida M, Suzuki A, Yamamoto H, Noguchi S, Mizuno Y, 
Ozawa E. Dissociation of the complex of dystrophin and its 
associated proteins into several unique groups by n-octyl 
beta-D-glucoside. Eur J Biochem 1994; 222: 1055-61.
10. Hopf FW, Turner PR, Steinhardt RA. Calcium misregulation 
and the pathogenesis of muscular dystrophy. Subcell Biochem 
2007; 45: 429-64.
11. Akhavan A, Crivelli SN, Singh M, Lingappa VR, Muschler 
JL. SEA domain proteolysis determines the functional 
composition of dystroglycan. FASEB J 2008; 22: 612-21.
12. Clement E, Mercuri E, Godfrey C, Smith J, Robb S, Kinali 
M, et al. Brain involvement in muscular dystrophies with 
defective dystroglycan glycosylation. Ann Neurol 2008; 64: 
573-82.
13. Jiménez-Mallebrera C, Torelli S, Feng L, Kim J, Godfrey C, 
Clement E, et al. A comparative study of α-dystroglycan 
glycosylation in dystroglycanopathies suggests that the 
hypoglycosylation of α-dystroglycan does not consistently 
correlate with clinical severity. Brain Pathol 2008; 19: 596-611.
14. Ibraghimov-Beskrovnaya O, Milatovich A, Ozcelick T, Yang 
B, Koepnick K, Franke U, et al. Human dystroglycan: skeletal 
muscle cDNA, genomic structure, origin of tissue specific 
isoforms and chromosomal localization. Hum Mol Genet 
1993; 2: 1651-7.
15. Han R, Kanagawa M, Yoshida-Moriguchi TK, Rader EP, Ng 
RA, Michele DE, et al. Basal lamina strengthens cell membrane 
integrity via the laminin G domain-binding motif of 
α-dystroglycan. Proc Natl Acad Sci U S A 2009, 106: 12573-9.
495www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (8): 489-496
Distrofias musculares de cinturas autosómicas recesivas
16. Fagiolari G, Cappellini A, Cagliani R, Prelle A, Lucchini V, 
Fortunato F, et al. Muscular dystrophy: central nervous system 
α-dystroglycan glycosylation defects and brain malformation. 
J Child Neurol 2009; Jul 25. [Epub ahead of print].
17. Michele DE, Campbell KP. Dystrophin-glycoprotein complex: 
post-translational processing and dystroglycan function. 
J Biol Chem 2003; 278: 15457-60.
18. Kang P, Feener CA, Estrella E, Thorne M, White AJ, Darras 
BT, et al. LGMD2I in a North American population. BMC 
Musculoskelet Disord 2007; 8: 115.
19. Taveau M, Bourg N, Sillon G, Roudaut C, Bartoli M, Richard 
I. Calpain 3 is activated through autolysis within the active 
site and lyses sarcomeric and sarcolemal components. Mol 
Cell Biol 2003; 23: 9127-35.
20. Hayashi C, Ono Y, Doi N, Kitamura F, Tagami M, Mineki R, 
et al. Multiple molecular interactions implicate connectin/
titin N2A region as a modulating scaffold for p94/ calpain 3 
activity in skeletal muscle. J Biol Chem 2008; 283: 14801-14.
21. Beckmann JS, Spencer M. Calpain 3, the ‘gatekeeper’ of 
proper sarcomere assembly, turnover and maintenance. 
Neuromuscul Disord 2008, 18: 913-21.
22.Huang Y, De Morree’ A, Van Remoortere A, Bushby K, 
Frants RR, Dunnen JT, et al. Calpain 3 is a modulator of the 
dysferlin protein complex in skeletal muscle. Hum Mol Genet 
2008; 17: 1855-66.
23. Charlton R, Henderson M, Richards J, Hudson J, Straub V, 
Bushby K. Immunohistochemical analysis of calpain 3: 
advantages and limitations in diagnosing LGMD2A. 
Neurmuscul Dis 2009; 19: 449-57.
24. De Paula F, Vainzof M, Passos-Bueno MR, De Cassia M, 
Pavanello R. Matioli SR, et al. Clinical variability in 
calpainopathy: what makes the difference? Eur J Hum Genet 
2002; 10: 825-32.
25. Davis DB, Doherty KR, Delmonte AJ, McNally EM. Calcium 
sensitive phospholipid binding properties of normal and 
mutant ferlin C2 domains. J Biol Chem 2002; 277: 22883-8.
26. Glover L, Brown RH Jr. Dysferlin in membrane trafficking 
and patch repair. Traffic 2007; 8: 785-94.
27. Piccolo F, Moore SA, Ford GC, Campbell KP. Intracellular 
accumulation and reduced sarcolemal expression of 
dysferlin in limb-girdle muscular dystrophies. Ann Neurol 
2000; 48: 902-12.
28. Selcen D, Stilling G, Engel AG. The earliest pathologic 
alterations in dysferlinopathy. Neurology 2001; 56: 1472-81.
29. Nagaraju K, Rawat R, Veszelovszky E, Thapliyal R, Kesari A, 
Sparks S, et al. Dysferlin deficiency enhances monocyte 
phagocytosis: a model for the inflammatory onset of limb- 
girdle muscular dystrophy 2B. Am J Pathol 2008; 172: 774-85.
30. Norwood F, DeVisser M, Eymard B, Lochmüller H, Bushby 
K; EFNS Guideline Task Force. EFNS guideline on diagnosis 
and management of limb girdle muscular dystrophies. Eur J 
Neurol 2007; 14: 1305-12.
31. Urtizberea JA, Guillaume B, France L, Karine N, Martin K. 
Dysferlinopathies. Neurol India 2008; 56: 289-97.
32. Ettinger AJ, Feng G, Sanes JR. Epsilon-sarcoglycan, a broadly 
expressed homologue of the gene mutated in limb-girdle 
muscular dystrophy 2D. J Biol Chem 1997; 272: 32534-8.
33. Holt KH, Campbell KP. Assembly of the sarcoglycan 
complex. Insights for muscular dystrophy. J Biol Chem 1998; 
273: 34667-70.
34. Kutzick C, Herrmann R, Neumann V. Identification of a 
novel member of the sarcoglycan complex, zeta-sarcoglycan. 
Neuromuscul Disord 2001; 11: 650-5.
35. Draviam RA, Wang B, Shand SH, Xiao X, Watkins SC. 
A-sarcoglycan is recycled from the plasma membrane in 
the absence of sarcoglycan complex assembly. Traffic 2006; 
7: 793-810.
36. Hackman PV, Juvonen V, Sarparanta J, Penttinen M, Aarimaa 
T, Uusitalo M, et al. Enrichment of the R77C alpha-sarcoglycan 
gene mutation in Finnish LGMD2D patients. Muscle Nerve 
2005; 31: 199-204.
37. Hack AA, Lam M, Cordier L, Shoturma DI, Ly CT, Hadhazy 
MA, et al. Differential requirement for individual sarcoglycans 
and dystrophin in the assembly and function of the dystrophin-
glycoprotein complex. J Cell Sci 2000; 113: 2535-44.
38. Trabelsi M, Kavian N, Daoud F, Commere V, Deburgrave N, 
Beugnet C, et al. Revised spectrum of mutations in 
sarco glycanopathies. Eur J Hum Genet 2008, 16: 1-11.
39. Zimprich A, Grabowski M, Asmus F, Naumann M, Berg D, 
Bertram M, et al. Mutations in the gene encoding epsilon-
sarcoglycan cause myoclonus-dystonia syndrome. Nat Genet 
2001; 29: 66-9.
40. Ozawa E, Noguchi S, Mizuno Y, Hagiwara Y, Yoshida M. 
From dystrophinopathy to sarcoglycanopathy evolution of a 
concept of muscular dystrophy. Muscle Nerve 1998; 21: 421-38.
41. Cai H, Erdman RA, Zweier L, Chen J, Shaw JH 4th, Baylor 
KA, et al. The sarcoglycan complex in Schwann cells and its 
role in myelin stability. Exp Neurol 2007; 205: 257-69.
42. Groh S, Zong H, Goddeeris MM, Lebakken CS, Venzke D. 
Sarcoglycan complex implications for metabolic defects in 
muscular dystrophies. J Biol Chem 2009; 284: 19178-82.
43. Carrie A, Piccolo F, Leturcq F. Mutational diversity and hot 
spots in the alpha-sarcoglycan gene in autosomal recessive 
muscular dystrophy (LGMD2D). J Med Genet 1997; 34: 470-5.
44. Duclos F, Broux O, Bourg N, Straub V, Feldman GL, Sunada 
Y, et al. β-sarcoglycan: genomic analysis and identification of 
a novel missense mutation in the LGMD2E Amish isolate. 
Neuromuscul Disord 1998; 8: 30-8.
45. Fanin M, Melacini P, Boito C, Pegoraro E, Angelini C. 
LGMD2E patients risk developing dilated cardiomyopathy. 
Neuromuscul Disord 2003, 13: 303-9.
46. Nigro V, De Sa Moreira E, Piluso G, Vainzof M, Belsito A, 
Politano L, et al. Autosomal recessive limb-girdle muscular 
dystrophy, LGMD2F, is caused by a mutation in the 
δ-sarcoglycan gene. Nat Genet 1996; 14: 195-8.
47. Nicholas G, Thomas M, Langley B, Somers W, Patel K, 
Kemp CF, et al. Titin-cap associates with, and regulates 
secretion of myostatin. J Cell Physiol 2002; 193: 120-31.
48. Moreira ES, Vainzof M, Marie SK, Sertié AL, Zatz M, 
Passos-Bueno MR. The seventh form of autosomal recessive 
limb-girdle muscular dystrophy is mapped to 17q11-12. 
Am J Hum Genet 1997; 61: 151-9.
49. Olivé M, Shatunov A, González L, Carmona O, Moreno D, 
González-Quereda L, et al. Transcription-terminating 
mutation in telethonin causing autosomal recessive muscular 
dystrophy type 2G in a European patient. Neuromuscul 
Disord 2008; 18: 929-33.
50. Moreira ES, Wiltshire TJ, Faulkner G, Nilforoushan A, 
Vainzof M, Suzuki OT, et al. Limb-girdle muscular dystrophy 
type 2G is caused by mutations in the gene encoding the 
sarcomeric protein telethonin. Nat Genet 2000; 24: 163-6.
51. Kudryashova E, Kudryashov D, Kramerova I, Spencer MJ. 
Trim32 is an ubiquitin ligase mutated in limb girdle 
muscular dystrophy type 2H that binds to skeletal muscle 
myosin and ubiquitinates actin. J Mol Biol 2005; 354: 413-24.
52. Ravid T, Hochstrasser M. Diversity of degradation signals in 
the ubiquitin-proteasome system. Nat Rev 2008; 9: 679-90.
53. Frosk P, Weiler T, Nylen E, Sudha T, Greenberg CR, Morgan 
K, et al. Limb-girdle muscular dystrophy type 2H associated 
with mutation in TRIM32, a putative E3-ubiquitin-ligase 
gene. Am J Hum Genet 2002; 70: 663-72.
54. Brockington M, Yuva Y, Prandini P, Brown SC, Torelli S, 
Benson MA, et al. Mutations in the fukutin-related protein 
gene (FKRP) identify limb girdle muscular dystrophy 2I as a 
milder allelic variant of congenital muscular dystrophy MDC1C. 
Hum Mol Genet 2001; 10: 2851-9.
55. Ibraghimov-Beskrovnaya O, Ervasti JM, Leveille CJ, Slaughter 
CA, Sernett SW, Campbell KP. Primary structure of 
dystrophin-associated glycoproteins linking dystrophin to 
the extracellular matrix. Nature 1992; 355: 696-702.
56. Beedle AM, Nienaber PM, Campbell KP. Fukutin-related 
protein associates with the sarcolemmal dystrophin-
glycoprotein complex. J Biol Chem 2007; 282: 16713-7.
57. Tews DS, Goebel HH. Diagnostic immunohistochemistry in 
neuromuscular disorders. Histopathology 2005; 46: 1-23.
58. Frosk P, Greenberg CR, Tennese AA, Lamont R, Nylen E, 
496 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (8): 489-496
M.E. Hernández-Caballero, et al
Hirst C, et al. The most common mutation in FKRP causing 
limb girdle muscular dystrophy type 2I (LGMD2I) may have 
occurred only once and is present in Hutterites and other 
populations. Hum Mutat 2005; 25: 38-44.
59. Brockington M, Blake DJ, Prandini P, Brown SC, Muntoni F. 
The gene for a novel glycosyltransferase is mutated in 
congenital muscular dystrophy MDC1C and limb girdle 
muscular dystrophy 2I. Neuromuscul Disord 2002; 12: 233-4.
60. Gregorio CC, Granzier H, Sorimachi H. Muscle assembly: 
a titanic achievement? Curr Opin Cell Biol 1999; 11: 18-25.
61. Ono Y, Torii F, Ojima K, Doi N, Yoshioka K, Kawabata Y, et 
al. Suppressed disassembly of autolyzing p94/CAPN3 by 
N2A connectin/titin in a genetic reporter system. J Biol Chem 
2006; 281: 18519-31.
62. Hackman P, Vihola A, Haravuori H, Marchand S, Sarparanta 
J, De Seze J, et al. Tibial muscular dystrophy is a titinopathy 
caused by mutations in TTN, the gene encoding the giant 
skeletalmuscle protein titin. Am J Hum Genet 2002; 71: 492-500.
63. Manya H, Chiba A, Yoshida A, Wang X, Chiba Y, Jigami Y, 
et al. Demonstration of mammalian protein O-mannosyl-
transferaseactivity: coexpression of POMT1 and POMT2 
required for enzymatic activity. Proc Natl Acad Sci U S A 
2004; 101: 500-5.
64. Kim DS, Hayashi YK, Matsumoto H, Ogawa M, Noguchi S, 
Murakami N, et al. POMT1 mutation results in defective 
glycosylation and loss of laminin-binding activity in alpha-DG. 
Neurology 2004; 62: 1009-11.
65. Balci B, Uyanik G, Dincer P, Gross C, Willer T, Talim B, et 
al. An autosomal recessive limb girdle muscular dystrophy 
(LGMD2) with mild mental retardation is allelic to Walker-
Warburg syndrome (WWS) caused by a mutation in the 
POMT1 gene. Neuromuscul Disord 2005; 15: 271-5.
66. Mizuta K, Tsutsumi S, Inoue H, Sakamoto Y, Miyatake K, 
Miyawaki K, et al. Molecular characterization of GDD1/
TMEM16E, the gene product responsible for autosomal 
dominant gnathodiaphyseal dysplasia. Biochem Biophys Res 
Commun 2007; 357: 126-32.
67. Jarry J, Rioux MF, Bolduc V, Robitaille Y, Khoury V, Thiffault 
I, et al. A novel autosomal recessive limb-girdle muscular 
dystrophy with quadriceps atrophy maps to 11p13-p12. 
Brain 2007; 130: 368-80.
68. Bolduc V, Marlow G, Boycott KM, Saleki K, Inoue H, Kroon J, 
et al. Recessive mutations in the putative calcium-activated 
chloride channel Anoctamin 5 cause proximal LGMD2L 
and distal MMD3 muscular dystrophies. Am J Hum Genet 
2010; 86: 213-21.
69. Takeda S, Kondo M, Sasaki J, Kurahashi H, Kano H, Arai K, 
et al. Fukutin is required for maintenance of muscle 
integrity, cortical histiogenesis, and normal eye development. 
Hum Mol Genet 2003; 12: 1449-59.
70. Puckett RL, Moore SA, Winder TL, Willer T, Romansky SG, 
Covault KK, et al. Further evidence of Fukutin mutations as 
a cause of childhood onset limb-girdle muscular dystrophy 
without mental retardation. Neuromuscul Disord 2009; 19: 352-6.
71. Godfrey C, Escolar D, Brockington M, Clement EM, Mein 
R, Jiménez-Mallebrera C, et al. Fukutin gene mutations in 
steroid-responsive limb girdle muscular dystrophy. Ann 
Neurol 2006; 60: 603-10.
72. Willer T, Amselgruber W, Deutzmann R, Strahl S. 
Characterization of POMT2, a novel member of the PMT 
protein O-mannosyltransferase family specifically localized 
to the acrosome of mammalian spermatids. Glycobiology 
2002, 12: 771-83.
73. Biancheri R, Falace A, Tessa A, Pedemonte M, Scapolan S, 
Cassandrini D, et al. POMT2 gene mutation in limb-girdle 
muscular dystrophy with inflammatory changes. Biochem 
Biophys Res Commun 2007; 363: 1033-7.
74. Clement EM, Godfrey C, Tan J, Brockington M, Torelli S, 
Feng L, et al. Mild POMGnT1 mutations underlie a novel 
limb-girdle muscular dystrophy variant. Arch Neurol 2008; 
65: 137-41.
75. Yoshida A, Kobayashi K, Manya H, Taniguchi K, Kano H, 
Mizuno M, et al. Muscular dystrophy and neuronal migration 
disorder caused by mutations in a glycosyltransferase, 
POMGnT1. Dev Cell 2001, 1: 717-24.
76. Shelton DG, Engvall E. Canine and feline models of human 
inherited muscle diseases. Neuromuscul Disord 2005; 15: 127-38.
77. Straub V, Duclos F, Venzk DP, Lee JC, Cutshall S, Leveille CJ, 
et al. Molecular pathogenesis of muscle degeneration in the 
d-sarcoglycan-deficient hamster. Am J Pathol 1998; 153: 1623-30.
78. Durbeej M, Campbell KP. Muscular dystrophies involving 
the dystrophin-glycoprotein complex: an overview of current 
mouse models. Curr Opin Genet Dev 2002; 12: 349-61.
79. Chiu Y, Hornsey MA, Klinge L, Jorgensen LH, Laval SH, 
Charlton R, et al. Attenuated muscle regeneration is a key 
factor in dysferlin-deficient muscular dystrophy. Hum Mol 
Genet 2009; 18: 1976-89.
80. Mendell JR, Rodino-Klapac LR, Rosales-Quintero X, Kota J, 
Coley BD, Galloway G, et al. Limb-girdle muscular dystrophy 
type 2D gene therapy restores α sarcoglycan and associated 
proteins. Ann Neurol 2009; 66: 290-7.
81. Goehringer C, Rutschow D, Bauer R, Schinkel S, Weichenhan 
D, Bekeredjian R, et al. Prevention of cardiomyopathy in 
delta-sarcoglycan knockout mice after systemic transfer 
of targeted adeno-associated viral vectors. Prevention of 
cardiomyopathy in delta-sarcoglycan knockout mice after 
systemic transfer of targeted adeno-associated viral vectors. 
Cardiovasc Res 2009; 1: 404-10.
82. Lostal W, Bartoli M, Bourg N, Roudaut C, Bentaib A, Miyake 
K, et al. Efficient recovery of dysferlin deficiency by dual 
adeno-associated vectors mediated gene transfer. Hum Mol 
Genet 2010; 19: 1897-907.
83. López-Hernández LB, Vázquez-Cárdenas NA, Luna-Padrón 
E. Distrofia muscular de Duchenne: actualidad y perspectivas 
de tratamiento. Rev Neurol 2009; 49: 369-75.
84. González-Herrera L, Gamas-Trujillo PA, García-Escalante 
MG, Castillo-Zapata I, Pinto-Escalante D. Identificación de 
deleciones en el gen de la distrofina y detección de portadoras 
en familias con distrofia muscular de Duchenne/Becker. Rev 
Neurol 2009; 48: 66-70.
Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy
Summary. Muscular dystrophies are a heterogeneous group of hereditary diseases characterized by loss of muscle and 
weakness of non neurogenic origin. They are caused by mutations in one or more genes involved in the formation of 
muscle cells. The discovery of several proteins in the muscle began with the discovery of dystrophin, 130 years after the 
clinical description of muscular dystrophy. Currently, due to a better understanding of the biology of normal and diseased 
muscle, has achieved a classification at the molecular level of different types of muscular dystrophies, according to the 
protein that is affected. This has been particularly important for limb girdle muscular dystrophies, which present clinical 
features that can lead to confusion with Duchenne muscular dystrophy. Moreover, in recent years has encouraged the 
development of therapies in the near future could provide a solution for restoring the function of the muscle fiber.
Key words. Diagnosis. Dystrophies. Genetics. Muscle proteins. Sarcolemma. Therapy.