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Medicina tropical ABORDAJE I PRÁCTICO E INTEGRAL Medicina ABORDAJE PRÁCTICO E INTEGRAL Antonio Montero Director científico, Centro de Medicina Tropical y Enfermedades Infecciosas Emergentes, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario, Rosario (Argentina). Investigador adjunto, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas (CONICET), Argentina Carolina Berini Investigadora, Instituto Biomédico en Retrovirus y Sida, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires (Argentina). Investigadora asistente, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas (CONICET), Argentina Mirna M. Biglione Investigadora, Instituto Biomédico en Retrovirus y Sida, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires (Argentina). Investigadora independiente, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas (CONICET), Argentina Cecilia Delfino Investigadora, Instituto Biomédico en Retrovirus y Sida, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires (Argentina). Investigadora asistente, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas (CONICET), Argentina © 2014 Elsevier España, S.L. Travessera de Gràcia, 17-21. 08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores…). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información. ISBN (versión impresa): 978-84-9022-432-8 ISBN (versión electrónica): 978-84-9022-474-8 Depósito legal (versión impresa): B. 19.173-2013 Depósito legal (versión electrónica): B. 20.526-2013 Servicios editoriales: Fotoletra, S.A. Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El Editor A Lucía Antonella y Pilar, con todo mi amor Indice de capítulos Prólogo ix 1 Fiebre amarilla 1 2 Dengue 13 3 Leptospirosis 25 4 Fiebres entéricas: tifoidea y paratifoidea 37 5 Enfermedad de Chagas-Mazza 53 6 Brucelosis 75 7 Hantavirus 87 8 Paludismo 97 9 Rabia 115 10 Diarrea del viajero 131 11 Hidatidosis o equinococosis 139 12 Tuberculosis 147 13 Fiebres hemorrágicas arenovirales y su potencial uso bélico 181 14 Esquistosomiasis 201 15 Cólera 215 16 Leishmaniasis 227 17 Oncocercosis 245 18 Histoplasmosis 257 19 Infección por el virus linfotrópico T humano tipos 1 y 2 277 20 Larva migrans cutánea 287 Indice alfabético 293 VII ix Prólogo La designación enfermedades tropicales tuvo en sus orígenes una connotación colonialista e incluso peyorativa, por cuanto evocaba enfermedades exóticas, propias de las latitudes tropicales, que prevalecían en las zonas remotas y empobrecidas de las posesiones europeas de ultramar. Además de su interés científico, la medicina tropical, surgida a la sombra del colonialismo de los siglos xvii, xix y xx, tenía también claros intereses militares y estratégicos: baste con recordar que durante la guerra de Cuba, por ejemplo, la fiebre amarilla causó más bajas entre las tropas norteamericanas que las balas del ejército español. En las postrimerías del siglo xx se llegó a considerar la medicina tropical y la infecto- logía en general como un área fósil de la medicina, ante la creencia imperante de que las enfermedades transmisibles serían pronto erradicadas de la faz de la Tierra, o fácilmente controladas mediante el uso de antibióticos. La naturaleza, sin embargo, tenía otro plan, y fue así como pronto se puso en evidencia la faz siempre cambiante de las enfermedades infecciosas, incluyendo naturalmente aquellas consideradas patrimonio de la medicina tropical: la colonización de nuevos espacios, la destrucción de ecosistemas y la exposición de un número creciente de humanos a nuevos hábitats pronto ocasionó la aparición de nuevas epidemias, o la reaparición de enfermedades ya controladas. La aparición de la epidemia del sida, a fines de la década de los setenta del siglo xx, marcó claramente un punto de inflexión. El surgimiento de esta enfermedad, seguida pronto de la aparición de alarmantes epidemias como las de SARS, Nipah, Hendra, Ébola, Chikungunya y Marburgo, así como la reemergencia del dengue y la fiebre amarilla en el mundo subdesarrollado, y la extensión del chagas como problema sanitario de los países desarrollados, demostraron sin duda y de modo dramático la perenne vigencia de la infectología y de la medicina tropical. En la actualidad, se acepta que la medicina tropical constituye un área de especializa- ción multidisciplinaria dedicada al estudio de las enfermedades transmisibles específicas de las regiones tropicales o que proliferan como consecuencia de la falta de adopción de medidas sanitarias o de la degradación de las condiciones higiénicas de las regiones tem- pladas. Las enfermedades emergentes, a su vez, son aquellas enfermedades infecciosas que aparecen en una población a la que antes no afectaban. Asimismo, las enfermedades reemergentes son aquellas que ya existían, pero que aumentan rápidamente en inciden- cia y/o distribución geográfica. Así, el síndrome pulmonar por hantavirus, la hepatitis C y el síndrome urémico hemolítico por E. coli enteropatógena son ejemplos recientes de enfermedades emergentes, y la tuberculosis, el dengue, el cólera, la fiebre amarilla o la leptospirosis son ejemplos de enfermedades reemergentes que están reapareciendo después de haber sido controladas durante mucho tiempo. En un sentido amplio de la palabra, la aparición de cepas hospitalarias multirresistentes constituye también un ejemplo de enfermedad emergente. En este libro presentamos una somera actualización de las principales enfermedades tropicales, vueltas a la actualidad debido al auge del turismo internacional y a las cam- biantes condiciones climáticas. Antonio Montero 1© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos C A P Í T U L O 1 Fiebre amarilla Antonio Montero ÍNDICE DEL CAPÍTULO Introducción 1 Epidemiología 2 El agente 3 Vectores 3 Patogenia 4 Manifestaciones clínicas 5 Diagnóstico 7 Tratamiento 8 Prevención 9 INTRODUCCIÓN La fiebre amarilla es una enfermedad de origen viral transmitida por insectos vectores (mosquitos del género Aedes) que afecta a amplias regiones de América Latina y del África subsahariana, y constituye una de las principales zoonosis humanas. La transmisión de la fiebre amarilla requiere la coexistencia de tres factores en un mismo espacio geográfico –habitualmente un área rural–: personas susceptibles de padecer la enfermedad, vectores activos y circulación viral. Asimismo, si el sujeto infectado retorna virémico a su residencia urbana, y en esa áreaexisten también mosquitos del género Aedes (Aedes aegypti o Aedes albopictus), entonces el infectado puede servir como fuente de infección e iniciar la transmisión urbana de la fiebre amarilla. Aunque el mosquito transmisor difiere en áreas urbanas (Aedes aegypti) y selváticas (Aedes albopictus), las manifestaciones clínicas no dependen del lugar de transmisión ni del vector involucrado. Por tanto, existe solo una única fiebre amarilla que presenta una misma evolución clínica. La mayoría de los pacientes presentan manifestaciones leves o no tienen síntomas. Esta característica hace que la enfermedad se considere peligrosa, porque la mayoría de los casos son difíciles de reconocer y diagnosticar, aunque todos los infectados –inde pendientemente de que estén asintomáticos o no– son una fuente de infección para los mosquitos del género Aedes, con el consiguiente riesgo de epidemia. Además, es habitual que los casos sean fácilmente diagnosticados en áreas urbanas pero que escapen al diagnóstico en áreas rurales. El riesgo de infección y de epidemia se puede reducir al máximo mediante el uso combinado de la vacuna específica y de medidas efectivas para combatir el vector, como repelentes, insecticidas o protección de barrera (mosquiteros, ropas adecuadas). Para ser eficaz, la vacunación se debe realizar al menos 10 días antes del viaje a la zona endémica, que es el tiempo necesario para que la producción de anticuerpos alcance suficiente concentración para ejercer un efecto protector. http://booksmedicos.org Medicina tropical. Abordaje práctico e integral2 EPIDEMIOLOGÍA La fiebre amarilla volvió a emerger a partir de 1980 en América Latina y África, con un total de 18.735 casos y 4.522 muertes comunicadas entre 1987 y 1991. Sin embargo, estudios epidemiológicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) revelan que existe un importante subregistro de casos, en parte debido a la precariedad de los servicios de salud pública y en parte debido a que la enfermedad suele ocurrir en áreas remotas, donde las facilidades diagnósticas son escasas. De este modo, se es tima que se producen alrededor de 200.000 nuevos casos de fiebre amarilla por año, la mayoría de ellos en el África subsahariana y los restantes en América del Sur, con 30.000 muertes al año. Los países latinoamericanos que cuentan con el mayor número de casos son Bo livia, Brasil, Colombia, Ecuador, Perú y Venezuela: desde el año 1985 se han notificado 3.012 casos, con 1.807 muertes. De estos países, Perú experimentó en 1995 el brote más grande de los últimos 40 años, con 499 casos y 192 muertes. En cuanto a África, se consideran en riesgo de transmisión de fiebre amarilla los siguientes países: Angola, Benín, Burkina Faso, Camerún, República Democrática del Congo, Gabón, Gambia, Ghana, Guinea, Liberia, Nigeria, Sierra Leona y Sudán. En este continente, la fiebre amarilla ha reemergido con intensidad durante las últimas dos décadas hasta convertirse en un problema mayor de salud pública (fig. 11). La investigación de brotes de fiebre amarilla en África ha revelado una incidencia que oscila entre el 20 y el 40%, con una incidencia de enfermedad clínicamente evidente de entre el 3 y el 5%, y una tasa de mortalidad de casos que se sitúa entre el 20 y el 30%. En Sudamérica, la tasa de mortalidad es todavía más elevada: oscila entre el 50 y el 60% de los casos. Se desconoce si estas diferencias reflejan artefactos en la notificación FIGURA 1-1. Países que notificaron fiebre amarilla en 2008. Nótese que la totalidad de casos ocurren en África y América. http://booksmedicos.org Capítulo 1 Fiebre amarilla 3 © E ls ev ie r. Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n e s u n d el it o. o una real diferencia en la virulencia de diferentes cepas, o bien una diferente predis posición genética de las poblaciones afectadas. La enfermedad presenta un doble ciclo de transmisión, con un componente selvático y otro urbano. El ciclo de transmisión selvático se caracteriza por la participación de un reservorio constituido por primates y de vectores que pueden ser diferentes especies de mos quitos, principalmente del género Haemagogus. Sin embargo, en el ciclo urbano de trans misión, los seres humanos actúan como reservorio y el mosquito A. aegypti como vector. Así, tanto en Sudamérica como en África, el ciclo primario de transmisión (selvático) está constituido por primates y por los vectores, un mosquito del género Haemagogus en Sudamérica y Aedes africanus en África. Las personas que concurren a zonas selváticas donde la fiebre amarilla es endémica son quienes presentan mayor riesgo de adquirir la enfermedad; habitualmente, los hombres jóvenes movidos por su actividad laboral (agricultura, deforestación, minería, petróleo o transporte) son los que tienen mayor probabilidad de enfermar. EL AGENTE El virus de la fiebre amarilla es un virus pequeño (de 40 a 60 nm), dotado de envoltura y constituido por una sola hebra de ARN dextrógiro que pertenece al género Flavivirus de la familia Flaviviridae, y es el virus prototípico de esta familia. Cada partícula viral está constituida por unos 10.800 nucleótidos que codifican tres proteínas estructurales y 12 proteínas regulatorias. El genoma está rodeado por una envoltura constituida por una sola glucoproteína en la que pueden identificarse determinantes antigénicos específicos de tipo y grupo. Aunque se han demostrado diferencias antigénicas entre cepas del virus de la fiebre amarilla, existe un solo serotipo viral antigénicamente conservado, por lo que la vacuna confiere protección contra todas las cepas virales existentes. Al analizar la secuencia de nucleótidos, es posible distinguir siete grupos mayores que representan genotipos prevalentes en África occidental, África centrooriental y Sudamérica. VECTORES Los mosquitos Aedes aegypti y Aedes albopictus son los vectores de la fiebre amarilla. El primero de ellos, el mosquito A. aegypti, tiene hábitos domésticos y peridomésticos, y prolifera en acumulaciones de agua dulce y limpia. Por el contrario, A. albopictus tiene hábitos selváticos y prolifera en ambientes silvestres. Los especímenes adultos del género Aedes miden aproximadamente 5 mm de lon gitud, son de color oscuro (castaño oscuro o negro), con rayas blancas o plateadas, y presentan un diseño en forma de lira en la cara dorsal del tórax. Sus patas aparecen anilladas con franjas de color blanco. Los huevos pueden resistir la desecación y temperaturas extremas, y mantienen su viabilidad entre 7 meses y 1 año. Bajo condiciones óptimas de temperatura y humedad completan su desarrollo embrionario en 23 días. Las hembras pueden sobrevivir unos 30 días. Comportamiento y hábitat Los sitios de cría suelen ser, principalmente, recipientes artificiales ubicados en las vecindades de las viviendas o dentro de ellas. En el caso de los mosquitos de género http://booksmedicos.org Medicina tropical. Abordaje práctico e integral4 Aedes, se sabe que prefieren desovar en recipientes con agua limpia, aunque también pueden hacerlo en criaderos con abundante materia orgánica. Colocan sus huevos inmediatamente por encima del nivel del agua, en criaderos ubica dos preferentemente a la sombra, ya que tanto las larvas como las pupas son fotofóbicas. Las larvas presentan un típico movimiento serpentiforme y poseen un sifón corto, por lo que cuando están en la superficie del agua quedan suspendidas casi verticalmente. Las hembras son antropófilas, es decir, que a diferencia de otras especies de mosquitos, prefieren picar a personas antes que animales, con predilección por las partes bajas del cuerpo, como los tobillos. Además, tienen hábitos diurnos, son silenciosas y no se dis persan a grandes distancias (100 m), aunque pueden llegar a recorrer 800 m en busca de víctimas para alimentarse. Este mosquito prolifera de forma importante durante la estación de las lluvias en las zonas tropicales debido a la acumulaciónde aguas en pequeños reservorios domiciliarios (floreros, cubiertas de automóviles, macetas, desagües, zanjas de aguas residuales, etc.). Aunque A. aegypti había sido prácticamente erradicado de Sudamérica, en años recientes ha invadido de nuevo el subcontinente, con reaparición de casos selváticos de fiebre amarilla y el consiguiente incremento del riesgo de resurgimiento de la fiebre amarilla en las zonas urbanas, de donde fuera erradicada varias décadas atrás. Hay que destacar que solo pica la hembra de este mosquito, la cual se infecta al alimentarse de una persona virémica y transmite el virus al picar a otro individuo. Una vez infectado, el mosquito permanece infectante de por vida, y basta una sola picadura de un mosquito infectado para transmitir la fiebre amarilla. PATOGENIA Al picar, el mosquito Aedes hembra infectado inyecta en el tejido subcutáneo un inóculo viral de monto variable, que puede alcanzar hasta 1.000 unidades virales infectantes. Tras una replicación inicial en el sitio de la inoculación, el virus alcanza los gan glios linfáticos regionales, donde replica activamente en monocitos y macrófagos, y desde allí, el virus se disemina hacia otros órganos –especialmente el hígado y el bazo–, donde replica intensamente desencadenando un pico de viremia con siembra de tejidos distantes. Esta fase virémica ocurre entre los 3 y los 6 días de haberse iniciado la sintomatología, y durante este período nuevos mosquitos pueden infectarse al alimentarse de sangre virémica. El tejido hepático muestra una degeneración eosinofílica de los hepatocitos que en los casos no letales se recupera ad integrum sin fibrosis posnecrótica. Además, los riñones muestran una degeneración eosinofílica y grasa del epitelio tubular, probablemente debido a un doble mecanismo que involucra citotoxicidad directa y cambios inespecíficos secundarios a hipotensión y síndrome hepatorrenal. También ocurren alteraciones his tológicas que afectan al miocardio. Los pacientes más graves desarrollan una diátesis hemorrágica como consecuencia de varios factores, entre ellos, disminución en la síntesis hepática de los factores de coagulación dependientes de vitamina K, coagulación intravascular diseminada y dis función plaquetaria. En cuanto a la fase tardía de la fiebre amarilla, que se caracteriza por un colapso cir culatorio, está mediada probablemente por desregulación en la producción de citocinas, como factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), interleucina 1 (IL1), interferón gamma (INFg), factor activador de plaquetas y otras. http://booksmedicos.org Capítulo 1 Fiebre amarilla 5 © E ls ev ie r. Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n e s u n d el it o. Los pacientes que fallecen por fiebre amarilla presentan edema cerebral proba blemente como resultado de disfunción microvascular; sin embargo, no se ha podido demostrar la presencia de partículas virales en el encéfalo. MANIFESTACIONES CLÍNICAS El espectro clínico de la fiebre amarilla es variado. Las diversas formas de presentación posi bles comprenden infección subclínica, cuadros febriles inespecíficos sin ictericia y formas graves con riesgo vital. Además, hay que tener en cuenta que, aunque la fiebre amarilla afecta a personas de cualquier edad, la gravedad y la mortalidad son mayores en los ancianos. De acuerdo a la evolución de la enfermedad, es posible distinguir dos formas clínicas: una forma leve, que afecta al 85% de las personas infectadas, y una forma grave, que ocu rre en el 15% restante. La forma grave de la fiebre amarilla tiene una elevada mortalidad y se caracteriza por disfunción hepática, fallo renal y miocárdico, coagulopatía y choque, y comienza de forma abrupta entre 3 y 6 días después de la picadura de un mosquito infectado. Sin embargo, la fiebre amarilla clásica se caracteriza por presentar tres etapas, denominadas período de infección, período de remisión y período de intoxicación. Período de infección La viremia caracteriza el período de infección, que dura entre 3 y 4 días. La signosinto matología es relativamente inespecífica, y en este momento evolutivo de la enfermedad resulta virtualmente imposible distinguir un caso de fiebre amarilla de otras infecciones agudas. El paciente está febril y sufre malestar general, cefaleas, fotofobia, dolor lum bosacro, artromialgias en las extremidades inferiores (particularmente en las rodillas), mialgias, anorexia, náuseas, vómitos, inquietud, irritabilidad y vértigo. En la exploración física es frecuente hallar inyección conjuntival y gingival, así como una marcada rubi cundez; además, puede constatarse alguna sensibilidad epigástrica y hepática, así como hepatomegalia. La lengua aparece característicamente roja en el extremo y en los lados, con una capa blanca en su centro. En cuanto al pulso, muestra una bradicardia relativa a la fiebre (signo de Faget), que típicamente alcanza 39 °C e incluso puede alcanzar los 41 °C (signo de mal pronóstico). Período de remisión El período de remisión es el que sigue al período de infección, y se caracteriza por la defervescencia de la fiebre y los síntomas. A partir del período de remisión es posible distinguir entre las formas leves y graves de la fiebre amarilla: los pacientes con formas leves (85%) se recuperan en esta etapa y no presentan más síntomas; sin embargo, el 15% restante, que desarrollará una forma grave, pasará a la tercera etapa de la enfermedad, también conocida como período de intoxicación. Período de intoxicación El período de intoxicación comienza entre el tercer y el sexto día tras el comienzo de la infección, con reaparición de la fiebre, postración, náuseas, vómitos, dolor epigástrico, ictericia, oliguria y diátesis hemorrágica. El comienzo de este período coincide con la aparición de concentraciones detectables de anticuerpos circulantes, lo que conduce a la desaparición de la viremia circulante, que significa que el paciente ya no transmite la enfermedad al ser picado. http://booksmedicos.org Medicina tropical. Abordaje práctico e integral6 Esta fase se caracteriza por un grado variable de disfunción de múltiples órganos, incluyendo el hígado, los riñones y el sistema cardiovascular. Fiebre amarilla leve Se presenta como un cuadro febril inespecífico, caracterizado por la aparición de fiebre, malestar, cefalea, fotofobia, dolor lumbosacro y de las extremidades inferiores, mialgia, anorexia, náuseas, vómitos y mareos. Este cuadro se prolonga entre 1 y 3 días, al cabo de los cuales experimenta una defervescencia, sin mayores consecuencias. Fiebre amarilla grave Presenta una evolución bifásica, consistente en una fase febril inicial caracterizada por síntomas inespecíficos que remedan los de la forma leve pero de mayor intensidad, con fiebre, cefalea, mialgias, náuseas y vómitos. Característicamente, estos síntomas remiten durante 2448 horas, y tras esta mejoría aparente comienza una segunda fase tóxica final, caracterizada por retorno de la fiebre, ictericia, epistaxis, hematemesis, melena, oliguria y disfunción hepática, renal y cardiovascular, que puede llegar a la muerte. Hallazgos de laboratorio Es frecuente hallar una leucopenia que oscila entre 1.500 y 2.500/ml, que aparece rápi damente tras el comienzo de la enfermedad y se acompaña de una neutropenia relativa. Entre 48 y 72 horas después del inicio, las transaminasas –notablemente la aspartato aminotransferasa (AST), también conocida como transaminasa glutámicooxalacética (TGO)– comienzan a aumentar, y preceden a la aparición de ictericia. En este punto de la evolución, la intensidad de la alteración de las enzimas hepáticas predice la gravedad que alcanzará la disfunción hepática durante el curso de la fiebre amarilla. Otros hallazgos frecuentes son trombocitopenia, prolongación del tiempo de protrombina, hiperazoemia, hipercreatininemia y proteinuria. Las anormalidades frecuentes en las pruebas de coagulación incluyen trombocito penia, prolongación deltiempo de protrombina y una reducción global de los factores de coagulación sintetizados en el hígado (factores II, V, VII, IX, y X). Algunos pacientes presentan alteraciones que sugieren coagulación intravascular diseminada, como hipofi brinogenemia, disminución del factor VIII y la presencia de productos de degradación de la fibrina. En la fiebre amarilla, la concentración plasmática de AST supera la concentración de alaninatransaminasa (ALT) –también conocida como transaminasa glutámico pirúvica (TGP)– probablemente debido a afectación viral del miocardio y del músculo esquelético. Este hallazgo distingue la fiebre amarilla de otras hepatitis virales. También hay que destacar que los niveles de enzimas hepáticas son proporcionales a la gravedad de la enfermedad. En cuanto a las concentraciones de fosfatasa alcalina, suelen ser normales o mostrar solo un discreto aumento. La bilirrubina directa oscila entre 5 y 10 mg/dl, niveles que no guardan relación con el pronóstico de la fiebre amarilla. En cuanto a la afectación renal, se caracteriza por oliguria, azoemia y niveles muy elevados de proteinuria, en tanto que la creatininemia alcanza entre tres y ocho veces los valores normales. En algunos pacientes que sobreviven a la etapa hepatítica, los signos de fallo renal dominan el cuadro. En estos casos, la muerte suele estar precedida por la aparición de una anuria virtualmente total. Las hemorragias se tornan muy prominentes durante la tercera fase de la fiebre amari lla e incluyen un variado repertorio de formas de sangrado que incluye: hematemesis en http://booksmedicos.org Capítulo 1 Fiebre amarilla 7 © E ls ev ie r. Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n e s u n d el it o. borra de café, melena, hematuria, metrorragia, petequias, equimosis, epistaxis, gingivo rragia y sangrado en los sitios de venopunción. El sangrado gastrointestinal puede con tribuir al colapso circulatorio. El significado clínico del daño miocárdico no es bien conocido. En algunos casos se ha documentado el desarrollo de cardiomegalia durante el curso de la fiebre amarilla. En es tas circunstancias, el electrocardiograma puede revelar bradicardia sinusal sin trastornos de conducción, y también se han observado trastornos del segmento ST, particularmente ondas T de alto voltaje, así como extrasístoles. Además, en casos graves, la combinación de bradicardia y miocarditis puede contribuir al desarrollo de hipotensión, hipoperfusión y acidosis metabólica. También se ha sugerido que algunas muertes tardías ocurridas durante la convalecencia pueden tener su origen en arritmias malignas. Asimismo, durante el período de intoxicación pueden aparecer signos de afectación del sistema nervioso central (SNC), como delirio, agitación, convulsiones, estupor y coma. En algunos casos se observa un aumento en la presión de apertura del líquido cefalorraquídeo y puede aparecer hiperproteinorraquia, aunque nunca ocurre pleocitosis. Debido a la ausencia de cambios inflamatorios que sugieran invasión viral en la anatomía patológica del SNC, estas alteraciones pueden explicarse como debidas a una encefalopa tía metabólica. Los hallazgos anatomopatológicos incluyen hemorragias perivasculares y edema del SNC. La encefalitis causada por fiebre amarilla es extremadamente rara. El curso de la infección se determina durante la segunda semana de evolución, punto en el cual el paciente comienza a recuperarse rápidamente o muere. Aproximadamente entre el 20 y el 30% de los pacientes que alcanzan el período de intoxicación fallecen de fiebre amarilla. La presencia de cualquiera de los siguientes signos se considera de mal pronóstico: anuria, choque, hipotermia, agitación, delirio, hipo intratable, convulsiones, hipoglucemia, hiperpotasemia, acidosis metabólica, respiración de CheyneStokes, estupor y coma. La convalecencia puede asociarse con astenia persistente, que puede durar varias semanas. Algunos casos pueden mostrar ictericia y elevación persistente de las enzimas hepáticas durante meses, aunque no se ha descartado la existencia de otras enfermeda des hepáticas o hematológicas sobre las cuales pueda haberse superpuesto la fiebre ama rilla. No obstante, se sabe que la presencia de una hepatitis B preexistente no altera el curso de la fiebre amarilla. Las complicaciones de la fiebre amarilla incluyen sobreinfecciones bacterianas, como neumonía, parotiditis y sepsis, esta última asociada con la recuperación de necrosis tubular renal. Las raras muertes que ocurren tardíamente durante la convalecencia han sido atribuidas a miocarditis, arritmias o fallo cardíaco. DIAGNÓSTICO El listado de enfermedades que pueden confundirse clínicamente con la fiebre amarilla es extenso e incluye: dengue hemorrágico, leptospirosis (enfermedad de Weil), fiebre recidivante transmitida por piojos (Borrelia recurrentis), hepatitis viral, fiebre del Rift, fiebre Q, fiebre tifoidea, y malaria grave. Otras fiebres virales hemorrágicas que pueden inducir confusión pero que no se asocian habitualmente con ictericia son la fiebre de Lassa, infecciones por los virus Marburgo y Ébola, las fiebres hemorrágicas boliviana y argentina, y la fiebre hemorrágica del Congo y Crimea. Nótese que la fiebre amarilla leve, caracterizada por fiebre, cefalea, malestar y mialgias, remeda muchas otras infecciones arbovirales e incluso la influenza. El diagnóstico clínico requiere un alto grado de sospecha si el caso corresponde a un viajero retornado de un área endémica que reside en zonas libres de la enfermedad. Por lo http://booksmedicos.org Medicina tropical. Abordaje práctico e integral8 tanto, la noción de foco debe guiar el diagnóstico clínico, y este a su vez debe ser confirmado por métodos de laboratorio, los cuales dividiremos en métodos directos e indirectos. Diagnóstico clínico La Organización Panamericana de la Salud (OPS) ha elaborado una definición reco mendada para vigilancia, que establece que: «Se considera sospechosa de fiebre amarilla aquella enfermedad de comienzo brusco seguido de ictericia luego de 2 semanas de iniciados los primeros síntomas toda vez que se halle presente uno de los siguientes criterios: a) epistaxis, gingivorragia, enterorragia o hematemesis, o hemorragias en piel; b) muerte dentro de las 3 semanas del inicio de la enfermedad, y c) antecedente de exposición reciente en zona de riesgo». Diagnóstico de laboratorio Métodos indirectos Se basan en la identificación de anticuerpos de tipo IgM o IgG específicos para fiebre amarilla. La IgM específica alcanza concentraciones detectables en suero una vez transcurridos 7 días desde el comienzo de los síntomas, y su hallazgo certifica el diagnóstico de fiebre amarilla. El diagnóstico mediante la detección de IgG requiere la demostración de un aumento al cuádruple de la concentración de IgG específica circulante medida en dos muestras de sangre tomadas con un intervalo que no debe ser menor de 10 días. Este requisito es especialmente válido en aquellas personas que viven en zonas endémicas. Además, debe tenerse en cuenta que estos anticuerpos pueden presentar reacción cruzada con otros flavivirus, como el dengue y la encefalitis japonesa. Con respecto a los métodos disponibles, se han desarrollado diferentes técnicas de ELISA de captura. Otros métodos de diagnóstico serológico incluyen fijación de com plemento, inhibición de la hemoaglutinación y anticuerpos neutralizantes. Métodos directos Los métodos directos proveen la mejor confirmación diagnóstica y se basan en identificar el virus mediante cultivo o técnicas moleculares: 1. Cultivo viral: el virus de la fiebre amarilla puede ser cultivado en líneas celulares específicas o en cerebro de ratón lactante. Puede ser aislado en sangre durante la primera semana de la enfermedad, después de la cual la viremia disminuye considerablemente, coincidiendo con la aparición de IgM específica. 2. Reacción en cadena de la polimerasa: este método de diagnósticoamplifica el genoma viral en sangre y tejidos. Su máximo rendimiento en sangre se produce durante la primera semana de síntomas, coincidente con una mayor viremia. TRATAMIENTO No se conoce ningún tratamiento específico para la fiebre amarilla, por lo que el trata miento se limita a medidas de soporte y terapia sintomática. Los pacientes que presentan formas graves deben internarse en unidades de cuidados intensivos para someterse a un seguimiento estricto y recibir medidas de apoyo general, que incluyen aporte de fluidos, fármacos vasoactivos, oxígeno, prevención de hipogluce mia, corrección de acidosis metabólica, manejo de la coagulopatía y soporte renal. Puesto que el paciente se mantiene virémico, y por lo tanto puede ser fuente de contagio para http://booksmedicos.org Capítulo 1 Fiebre amarilla 9 © E ls ev ie r. Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n e s u n d el it o. cualquier mosquito que lo pique durante los primeros días de enfermedad, el uso de un mosquitero que impida el contacto de estos insectos con el paciente resulta imperativo, muy especialmente durante la primera semana de la enfermedad. La ribavirina ha demostrado eficacia in vitro pero a concentraciones tan altas que son incompatibles con su utilización clínica. También se ha estudiado el uso de otros antivirales, pero su aplicación en humanos ha sido limitada por toxicidad. PREVENCIÓN La prevención de la fiebre amarilla se basa en la protección contra las picaduras de mosquito y el empleo de vacunas específicas. En las zonas endémicas, estas medidas se complementan con la lucha contra los vectores mediante medidas de saneamiento y fumigación que tiendan a reducir el número de mosquitos. Protección contra la picadura de mosquito En los países endémicos, además del ciclo silvestre, debe tenerse presente el ciclo domés tico y peridoméstico, donde Aedes aegypti actúa como vector, y por sus hábitos domésti cos, se encuentra en áreas urbanas dentro y fuera de las viviendas. Quienes viajen a zonas endémicas pueden aplicar insecticidas como permetrina directamente sobre la ropa. Este insecticida tiene un largo efecto residual, y resiste cuatro o cinco lavados. También deben emplearse repelentes de uso tópico que contengan DEET en concen traciones de entre el 30 y el 35%. Deben aplicarse directamente sobre la piel expuesta, con la precaución de evitar el contacto con la conjuntiva y otras mucosas debido a su toxicidad. En niños se recomienda que las concentraciones utilizadas no excedan el 30%. Además, debe evitarse el uso de perfumes, puesto que atraen a los mosquitos e in crementan el riesgo de picaduras. El uso de aire acondicionado controla la circulación del mosquito. Inmunización activa La vacunación es el método más práctico y seguro para prevenir la fiebre amarilla en personas con riesgo. La vacuna 17D (Stamaril®, de Aventis Pasteur) es una de las vacunas atenuadas de mayor éxito que se hayan desarrollado; es inmunogénica y altamente protectora. Consiste en una suspensión liofilizada de virus vivos atenuados obtenida en huevos de pollo y envasada al vacío. Debe conservarse entre 2 y 8 °C, y utilizarse inmediatamente tras ser reconstituida, ya que permanece viable solo durante una hora. El diluyente suele ser suero fisiológico, y aunque puede almacenarse a temperatura ambiente, al reconstituir la vacuna ambos deben estar a la misma temperatura. No debe utilizarse otro diluyente que el provisto por el fabricante de la vacuna, ya que el empleo de otra solución puede inactivar el virus vacunal y hacer que la vacuna se vuelva ineficaz. Una dosis de 0,5 ml aplicada por vía intramuscular o subcutánea induce una inmu nidad duradera en más del 95% de los casos a partir del décimo día de su aplicación, y es aceptada internacionalmente como prevención de enfermedad por un período de 10 años (certificación internacional), aunque probablemente deje inmunidad de por vida. Es una vacuna de reglamentación internacional, y puede indicarse a partir de los 9 meses de edad. http://booksmedicos.org Medicina tropical. Abordaje práctico e integral10 Aunque en general es una vacuna muy bien tolerada, del 2 al 5% de los vacunados pueden sufrir efectos adversos; entre ellos, los más frecuentes son fiebre moderada, decaimiento y dolor en el sitio de inoculación. Debido a que estos síntomas aparecen entre 5 y 10 días después de la vacunación, se recomienda aplicar la vacuna no menos de 10 días antes del viaje, para que los posibles efectos secundarios no aparezcan durante la estadía e interfieran con el viaje. Asimismo, se recomienda la aplicación de esta vacuna a toda persona mayor de 9 meses de edad que deba viajar a zonas donde existe el riesgo de transmisión de la enfermedad, o a aquellas provenientes de zonas endémicas que ingresan en países donde existe el vector, según la normativa de regulación internacional de salud de la OMS. Aunque la seguridad durante el embarazo no ha sido establecida con claridad, la vacunación contra la fiebre amarilla está contraindicada en mujeres embarazadas debido a riesgos teóricos acerca del uso de vacunas de virus vivos atenuados. Algunos estudios limitados sugieren que la infección congénita podría ocurrir en un bajo porcentaje no mayor del 1 al 2%, aunque no se han observado anomalías fetales. Por lo tanto, si una mujer embarazada es vacunada inadvertidamente, se la debe tranquilizar e informarle de que no existen bases racionales para sugerir la interrupción del embarazo, puesto que el riesgo para el feto –si existe alguno– es mínimo. De forma excepcional, la vacunación antiamaríllica puede producir encefalitis, sobre todo en menores de 4 meses de edad (tasa de 5004.000 casos por 1.000.000 de dosis en menores de 6 meses). Por esta razón, la vacuna está contraindicada en el primer semestre de vida. Asimismo, su uso debe limitarse en los lactantes de entre 4 y 9 meses de edad a aquellos casos en que exista un riesgo de contagio muy elevado. La vacuna es elaborada en embriones de pollo y contiene proteínas de huevo, por lo que las personas alérgicas al huevo deben realizarse una prueba cutánea de sensibilidad antes de la vacunación. En cuanto a los pacientes portadores del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) asintomáticos, pueden ser inmunizados, aunque su respuesta inmune puede ser menor. Esta vacuna puede ser administrada en conjunto con vacuna oral o parenteral para fiebre tifoidea, hepatitis A y B, sarampión, poliomielitis y vacuna antimeningocócica. De forma ideal, se recomienda que la administración conjunta con otras vacunas de virus vivo atenuado sea simultánea. Si esto no es posible, se recomienda un intervalo de al menos 30 días para evitar interferencias en la respuesta inmune. La vacuna del cólera debe ser aplicada con al menos 3 semanas de intervalo. En los últimos años se ha comunicado la presencia de una enfermedad multisistémica semejante a la producida por la infección natural por el virus de la fiebre amarilla en personas inmunocompetentes que han recibido la vacuna. Estos casos han ocurrido en Estados Unidos (cuatro casos), Brasil (tres casos), Australia (un caso) y Argentina (un caso). El virus vacunal fue aislado y en el secuenciamiento del genoma viral no fue posible demostrar ninguna mutación capaz de explicar esta alteración en la caracterís tica biológica. En realidad, se trata de situaciones muy raras determinadas por factores estrictamente individuales aún desconocidos. Finalmente, la vacuna contra la fiebre amarilla confiere protección durante un largo período de tiempo, que puede alcanzar los 35 años, por lo que las personas vacunadas no deben revacunarse antes de transcurridos 10 años de la vacunación original, y sólo deberían hacerlo si los reglamentos internacionales de vacunación así lo exigen. http://booksmedicos.org Capítulo 1 Fiebre amarilla 11 © E ls ev ie r. Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n e s u n d el it o.BIBLIOGRAFÍA Abarca VK, Dabanch PJ, González CC, et al. Yellow fever vaccine. Infect Med. 2000;17:16871. Almirón WR, Rossi GC. CulicidaeMosquitos. En: Salomón OD editor. Artrópodos de interés médico en Argentina. 1a ed. Buenos Aires: Fundación Mundo Sano; 2005. p. 779. Bejarano JF. Consideraciones sobre fiebre amarilla en América del Sur. Rev Sanitaria Militar Argentina. 1994;23:7715. Elton NW, Romero A, Trejos A. Clinical pathology of yellow fever. Am J Clin Pathol. 1955;25:13546. Monath TP. 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Las primeras noticias de esta enfermedad proceden de puertos americanos, desde donde se propagó rápidamente por las principales rutas marítimas, primero a Europa y luego a todas las regiones del globo situadas entre ambos trópicos (fig. 2-1). El origen de la enfermedad e incluso su mismo nombre, «dengue», continúan siendo un misterio: se cree que la palabra «dengue» podría provenir del español «denguero» (afectado, tieso), aunque otros atribuyen su origen a la voz «denga» del suajili (vocablo que hace referencia a los intensos dolores del dengue). El dengue comparte un cierto número de características con la fiebre amarilla, aunque se diferencia de ella por ser mucho más epidémico y por su carácter más benigno. A pesar de esta relativa benignidad, ciertos observadores describieron tempranamente la aparición esporádica de signos hemorrágicos durante la evolución de la enfermedad, y durante las grandes epidemias de los siglos xix y comienzos del xx se comunicaron numerosos casos mortales. La década de 1950 marcó un giro en la historia del dengue cuando las formas hemorrágicas y las muertes por esta enfermedad se multiplicaron de forma alarmante, originariamente en Filipinas, donde se detectaron dos formas graves: el dengue hemorrágico y el dengue acompañado de choque, las cuales afectan principalmente a los niños. Desde 1950, ambas formas se han extendido progresivamente por Asia, América, el Caribe y la Polinesia, y en epidemias recientes incluso han llegado a afectar a adultos. En América, el dengue surgió como un problema epidémico desde la década de 1980, momento que coincidió con una dramática expansión geográfica de la epidemia de fiebre dengue y dengue hemorrágico desde el sudeste de Asia hacia las islas del Pacífico del sur, la región caribeña y América Latina, donde zonas no endémicas (con ningún serotipo presente) pasaron a ser primero hipoendémicas (un solo serotipo circulante) para finalmente convertirse en hiperendémicas (múltiples serotipos cir- culantes). http://booksmedicos.org Medicina tropical. Abordaje práctico e integral14 EPIDEMIOLOGÍA La fiebre dengue es la más frecuente de las infecciones por Flavivirus que afectan a humanos, y constituye la principal causa de hospitalización y muerte infantil en el sudeste de Asia. Se estima que dos quintas partes de la población mundial habitan áreas en riesgo para el dengue y que ya en 1997, más de 100 países habían notificado epidemias que causaron más de 50.000.000 de casos y 25.000 defunciones. En América, el número de casos de dengue y el área afectada han aumentado de forma significativa en las últimas dos décadas. Veintisiete países americanos comunicaron casos de dengue, y en 14 de ellos ocurrieron casos de dengue hemorrágico, con un balance de 400.000 casos de dengue clásico y 12.000 casos de dengue hemorrágico anuales. El dengue clásico y la fiebre hemorrágica dengue son causados por la infección por cualquiera de los cuatro serotipos virales que se conocen para el virus DEN. Los cuatro serotipos de virus del dengue producen un síndrome idéntico. Aunque la inmunidad homotípica es completa y dura toda la vida (no se vuelve a padecer la infección por el mismo serotipo), la protección cruzada entre los diferentes serotipos del virus es incompleta y transitoria, y por lo tanto, es posible sufrir infecciones heterotípicas secuenciales. De este modo, las personas que habitan zonas de alta prevalencia pueden sufrir hasta cuatro infecciones sucesivas causadas por diferentes serotipos del virus DEN. A medida que se adquiere experiencia inmunológica debido a infecciones pasadas causadas por otro serotipo, la respuesta inmune resulta más vigorosa y, en consecuencia, el cuadro clínico de la infección presente resulta más grave que el de las infecciones anteriores. La enfermedad es básicamente una enfermedad tropical, y tiene una distribución mundial que afecta a los trópicos y las áreas cálidas de las zonas templadas, que son las FIGURA 2-1. Distribución mundial del dengue. http://booksmedicos.org Capítulo 2 Dengue 15 © E ls ev ie r. Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n e s u n d el it o. que se corresponden con la distribución del vector principal: los mosquitos del género Aedes. El virus responsable del dengue es mantenido en un ciclo en el que intervienen humanos y mosquitos del género Aedes. La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera que el dengue es un problema sanitario internacional mayor debido a la distribución geográfica en expansión del virus y de sus vectores, a la creciente frecuencia de epidemias, a la cocirculación de múltiples serotipos virales y a la reemergencia de la fiebre dengue hemorrágica en nuevas áreas. Las razones para este resurgimiento del dengue son complejas e incluyen urbanización no planificada con malas condiciones sanitarias, falta de control de vectores, cambio climático global, evolución viral y viajes internacionales. EL AGENTE El virus del dengue (virus DEN) pertenece al género Flavivirus, miembro de la familia Flaviviridae (antes conocida como arbovirus del grupo B), que incluye 67 virus, de los cuales 29 son patógenos para los humanos. La mayoría de los flavivirus son transmitidos por mosquitos o garrapatas, y característicamente no presentan contagio interhumano directo. Los flavivirus (el prototipo de los cuales es el virus de la fiebre amarilla) son partículas de simetría esférica de 37 a 50 nm de diámetro. Poseen una envoltura lipoproteica con espigas superficiales cortas y una nucleocápside icosaédrica que contiene la proteína del core y una sola hebrade ARN de polaridad positiva. Los viriones se acumulan en el retículo endoplásmico y son liberados por exocitosis o lisis celular sin gemación. El genoma viral tiene una longitud de 11.000 nucleótidos organizados en un solo y largo marco de lectura abierta (open reading frame) que codifica una proteína precursora de gran talla (3.300 aminoácidos). Esta proteína es clivada a posteriori en diez proteínas virales: tres proteínas de estructura y siete proteínas no estructurales. Las proteínas es- tructurales constituyen la nucleocápside o proteína core (C), una proteína asociada a la membrana (M) y una proteína de envoltura (E). Las proteínas no estructurales de los flavivirus se expresan en las células infectadas y constituyen dianas para la producción de anticuerpos, pero también desempeñan un papel en la inmunopatogénesis de la fiebre dengue hemorrágica. El virus DEN tiene cuatro serotipos conocidos. Aunque estos serotipos están muy relacionados genéticamente, son antigénicamente diferentes y se denominan numerán- dolos correlativamente (DEN-1, DEN-2, DEN-3, y DEN-4). VECTORES Los dos vectores principales del dengue son los mosquitos Aedes aegypti y Aedes albo- pictus. Estos mosquitos permanecen infectantes de por vida, y mediante sus picaduras transmiten el virus a individuos vulnerables. Las hembras infectadas de estos mosquitos también pueden transmitir el virus a su descendencia mediante transmisión transovárica. De este modo, constituyen el principal, si no el único, reservorio del dengue. Ambas especies de mosquitos –originarias de regiones geográficas diferentes– ocupan áreas que se recortan en gran medida sin superponerse, y podrían desempeñar un papel en parte complementario en la epidemiología de esta enfermedad (tabla 2-1). A. albopictus es una especie salvaje y rural de mosquitos, responsable de la transmisión endémica del virus del dengue en zonas rurales o semiurbanas. A. aegypti es una especie tropical y subtropical de mosquitos de distribución global, usualmente entre los 35° N y 35° S, cuyo hábitat se corresponde aproximadamente con http://booksmedicos.org Medicina tropical. Abordaje práctico e integral16 la isoterma de 10° en invierno. Aunque ha sido hallado en latitudes tan extremas como 45° N, este avance ocurre durante estaciones cálidas y la especie no puede sobrevivir al invierno. La distribución de A. aegypti también está limitada por la altura: usualmente no habita regiones situadas a más de 1.000 m sobre el nivel del mar, aunque ha sido hallado ocasionalmente hasta los 2.400 m de altitud. A diferencia de la anterior, esta variedad de mosquito tiene hábitos domésticos y urbanos. Aunque adquiere la infección con más dificultad que A. albopictus, esta especie constituye el vector de las epidemias urbanas, y puede representar un factor de selección de cepas virales. A. aegypti, que es también el vector histórico de la fiebre amarilla, fue duramente combatido y eliminado de América Central y de América del Sur a comienzos del siglo xx, pero reapareció a comienzos de la década de 1960, y en los últimos 15 años ha extendido su hábitat a regiones de donde había sido previamente erradicado, creando el potencial para el resurgimiento de la fiebre amarilla urbana. De este modo, la epidemiología del dengue y de la fiebre amarilla están estrechamente ligadas, y la aparición reciente de epidemias urbanas de dengue en América del Sur destaca el peligro potencial de la fiebre amarilla urbana. A. aegypti –originario de África– ha sido detectado en Asia, mientras que A. albopictus – de origen asiático– se ha extendido por América, África, Europa y Australia, proba- blemente gracias el comercio de neumáticos usados que se transportan en la cubierta de los barcos y suelen contener agua en su concavidad. La elevada capacidad de adaptación de A. albopictus le permite implantarse en las zonas que A. aegypti deja libres, pero también cohabitar con él. Su presencia ha sido detectada incluso en el extremo norte de Estados Unidos. Los huevos de A. aegypti resisten largos períodos de desecación, que pueden superar un año. Esta propiedad constituye una ventaja evolutiva adicional que dificulta nota- blemente la erradicación del vector. El virus DEN comienza a circular en la sangre de los seres humanos simultáneamente con el inicio de la fiebre, momento en que los mosquitos pueden adquirir el virus DEN al alimentarse con la sangre de individuos virémicos. Tras ingerir sangre infectada, la re- plicación viral debe proseguir en el mosquito durante 7 a 14 días (período de incubación extrínseco) antes de que el vector pueda transmitir la enfermedad mediante su picadura. La duración de este período de incubación extrínseco depende de varios factores, aunque el principal parece ser la temperatura ambiente (fig. 2-2). La fiebre dengue hemorrágica es una forma grave y potencialmente letal de la en- fermedad. Desde 1956 se comunicaron 3.000.000 de casos, con 45.000 muertes (1,5% de mortalidad). La incidencia actual excede los 100.000 casos/año y va en aumento. En TABLA 2-1. Principales vectores del dengue Especie Aedes aegypti Aedes albopictus Origen África Asia Hábitat Urbano/doméstico Rural/selvático Sensibilidad al virus Débil Fuerte Adaptabilidad Débil Fuerte http://booksmedicos.org Capítulo 2 Dengue 17 © E ls ev ie r. Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n e s u n d el it o. América, el dengue hemorrágico fue detectado por primera vez en Cuba en 1981, y más tarde apareció en Brasil (en el año 1989) y en Venezuela (en 1990). Es posible predecir un notable aumento en la incidencia de dengue hemorrágico a medida que la endemicidad del dengue se extienda por el hemisferio. La fiebre dengue hemorrágica puede ser causada por cualquiera de los cuatro serotipos virales, y su génesis está fuertemente relacionada con haber sufrido una infección previa por un serotipo heterólogo de dengue. Es por este motivo que una endemicidad creciente de diferentes serotipos de dengue resulta esencial para la aparición de este síndrome. PATOGENIA La patogenia del dengue está mediada por la lesión viral directa de las células infectadas. En el caso de las formas hemorrágicas, el mecanismo lesional es indirecto y está mediado por la acción de citocinas liberadas durante la respuesta inmunológica. Como en el caso de otras infecciones por Flavivirus, la enfermedad clínica suele ser inespecífica y se confunde fácilmente con otras enfermedades –excepto en el caso de epidemias–, lo que obliga al médico a recopilar antecedentes de viaje a zonas de prevalencia y a realizar pruebas específicas de laboratorio que le permitan alcanzar un diagnóstico correcto. La patogenia de la fiebre dengue hemorrágica, y de su forma más grave, el síndrome de choque por dengue, es un proceso inmunopatológico cuyo requisito fundamental es la existencia de inmunidad previa a la infección actual (por haber contraído previa- mente la infección, o por transferencia de anticuerpos maternos al niño). Tras ingresar en el organismo mediante una picadura, el virus replica en los ganglios linfáticos regionales y es diseminado a partir del sistema linfático, primero a la sangre y luego a otros tejidos. Las células mononucleares que presentan receptores Fc (FcR) constituyen el blanco para la replicación del virus del dengue. Naturalmente, en los sujetos con inmunidad previa, ante una nueva infección, los inmunocomplejos tienen un acceso más fácil a células FcR+. Como estos inmunocomplejos –formados por la unión de IgM o IgG al virus del dengue– no son capaces de neutralizar el virus, la unión del complejo inmune al receptor FcR+ de una célula mononuclear conduce a la infección de la célula sobre la cual se ha producido esta unión. De este modo, el huésped con memoria inmune previa antidengue presenta cantidades mayores de virus del dengue que los huéspedes que no han estado previamente infectados con este agente (fenómeno conocido como refuerzoinmune). FIGURA 2-2. Transmisión de la infección por el virus del dengue. http://booksmedicos.org Medicina tropical. Abordaje práctico e integral18 En la fiebre hemorrágica dengue y en el síndrome de choque por dengue ocurren dos procesos patológicos principales. Uno de ellos es un aumento en la permeabilidad vas- cular que permite la extravasación de plasma hacia el intersticio celular. La consecuencia principal de esta extravasación es hemoconcentración, hipotensión y signos de choque si la pérdida de líquido es masiva. El segundo fenómeno patológico es un trastorno de la hemostasia que incluye cambios vasculares, trombocitopenia y coagulopatía. Los mediadores que intervienen en el in- cremento de la permeabilidad vascular, así como el mecanismo preciso de los fenómenos hemorrágicos del dengue no han sido bien establecidos. Se ha postulado la intervención de complejos inmunes circulantes, aunque su papel dista de ser claro. Un hallazgo constante en la fiebre hemorrágica dengue y en el síndrome de choque por dengue es la activación del sistema del complemento, con disminución marcada de los niveles de C3 y C5. MANIFESTACIONES CLÍNICAS El período de incubación del dengue oscila entre 4 y 7 días, con extremos de 3 a 14 días, pero en ningún caso supera los 14 días. Este límite temporal es importante, porque si un viajero que regresa de una zona endémica comienza con síntomas 14 días después de su regreso, la enfermedad no es dengue. La infección causada por cualquiera de los serotipos del virus del dengue causa un amplio espectro de formas de presentación, que incluyen infección asintomática, síndrome febril inespecífico, fiebre dengue y fiebre dengue hemorrágica, depen- diendo principalmente de la edad del paciente y de su condición inmunológica (cuadro 2-1). La mayoría de las personas, particularmente los niños pequeños de áreas endémicas, sufren la enfermedad en forma sintomática o bajo la forma de una enfermedad febril inespecífica leve. Los adultos que habitan áreas no endémicas y contraen el dengue al viajar a zonas donde existe la enfermedad, muestran una proporción de casos asintomáticos frente a casos sintomáticos que oscila entre 1:0,8 y 1:3,3. En conjunto, los casos asintomáticos representan el 87% del total, seguidos en un orden de frecuencia decreciente por fiebre indiferenciada, fiebre dengue y fiebre hemorrágica dengue (fig. 2-3). La fiebre dengue clásica comienza de forma brusca, con fiebre, escalofríos, malestar general, cefaleas, dolor retroorbitario y lumbosacro, mialgias y dolor articular y óseo. Un dato importante es la bradicardia relativa a pesar de la fiebre elevada, que puede alcanzar los 41 °C. CUADRO 2-1. Formas clínicas del dengue Forma asintomática Formas sintomáticas: 1. Fiebre indiferenciada (síndrome seudogripal inespecífico) 2. Fiebre dengue (a) Dengue sin hemorragia: Dengue clásico (b) Dengue con hemorragia (no DH): Dengue clásico 3. Fiebre hemorrágica dengue (a) Dengue sin choque: Dengue hemorrágico (DH) (b) Síndrome de choque por dengue (SCD): Dengue hemorrágico (DH) http://booksmedicos.org Capítulo 2 Dengue 19 © E ls ev ie r. Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n e s u n d el it o. Durante los dos primeros días de la enfermedad es frecuente observar un exantema macular. A partir del segundo día, y hasta el sexto día de la enfermedad, pueden aparecer anorexia, náuseas, vómitos y frecuentemente síntomas respiratorios, como odinofagia, tos y coriza, hipersensibilidad cutánea y trastornos en el sentido del gusto. La defervescencia ocurre entre el tercer y el sexto día, y preanuncia su comienzo por una erupción secundaria, maculopapular o morbiliforme, no pruriginosa, que afecta al tronco. Estas lesiones tienden a confluir, pero característicamente dejan islotes indemnes de piel normal. A continuación, la erupción secundaria se extiende a los miembros y el rostro, respetando las palmas de las manos y las plantas de los pies, y se resuelve al cabo de varios días, a menudo con descamación. La fiebre reaparece con esta erupción y remite cuando esta se resuelve, creando la curva febril bifásica típica de esta patología (fiebre > defervescencia > erupción > fiebre > remisión completa). Otros hallazgos clínicos frecuentes incluyen adenopatías generalizadas, y en algunos casos, fenómenos hemorrágicos menores. Los hallazgos de laboratorio incluyen leuco- penia, neutropenia y trombocitopenia (el diagnóstico diferencial con fiebre hemorrágica argentina es relativamente fácil debido al comienzo brusco del dengue frente al comienzo solapado e insidioso de la fiebre hemorrágica argentina). La enfermedad se resuelve al cabo de 2 semanas. No se conocen casos letales, pero los pacientes pueden sufrir una prolongada convalecencia caracterizada por la presencia de marcada astenia y depresión, que pueden prolongarse durante semanas. Aunque pueden aparecer artralgias, el dengue no presenta síntomas articulares persis- tentes o recurrentes, ni secuelas articulares, y la artritis no constituye una manifestación del dengue. Fiebre dengue hemorrágica La definición de caso de fiebre dengue hemorrágica de la OMS requiere la presencia simultánea de los siguientes criterios: • Enfermedad clínicamente compatible con dengue. • Trombocitopenia. • Hemoconcentración (aumento de más del 20% del hematocrito). FIGURA 2-3. Distribución de formas clínicas en la epidemia de dengue de 1997 en Cuba. http://booksmedicos.org Medicina tropical. Abordaje práctico e integral20 En su forma más grave, los pacientes en estado de choque por dengue (que ocurre en el 30% de los casos) experimentan hipotensión, estrechamiento de la presión del pulso y estado de choque hipovolémico. La pérdida capilar difusa es responsable de la hemoconcentración y se acompaña con otras manifestaciones, como derrame pleural e hipoalbuminemia. Se observan asimismo manifestaciones hemorrágicas de todo tipo, desde sangrados menores hasta hemorragias digestivas copiosas. La fase temprana de la enfermedad es indistinguible de la fiebre dengue. Sin embargo, al cabo de 2 a 5 días, el estado del paciente empeora rápidamente, y aparecen postración, inquietud, rubor facial, dolor abdominal, deshidratación y signos variados de fallo circulatorio. El examen físico puede revelar hepatomegalia levemente dolorosa, taquicardia y pulso filiforme. Rara vez aparece ictericia, pero cuando ocurre obliga a realizar el diagnóstico diferencial con fiebre amarilla. Las hemorragias espontáneas y el sangrado de los puntos de punción son frecuentes. Asimismo, la disnea refleja edema pulmonar e hipoxemia. Finalmente, la radiografía de tórax suele mostrar derrame pleural. La mayoría de los pacientes responde al tratamiento, pero hay que tener pre- sente que la presencia de choque grave o hemorragia digestiva son signos de mal pro- nóstico. Se han descrito numerosas manifestaciones neurológicas, de las cuales la encefalopatía es la más frecuente (convulsiones, hiperpirexia, paresia), afectación de los pares craneales, estupor, e incluso coma. El líquido cefalorraquídeo permanece normal, lo que refleja que el mecanismo de daño neurológico más probable sea el desarrollo de edema pulmonar. Notablemente, la hemorragia cerebral es infrecuente. No hay marcadores claros que permitan distinguir a los pacientes que progresarán hacia el choque por dengue de aquellos que tendrán una mejor evolución. DIAGNÓSTICO Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico de dengue se certifica mediante métodos directos, basados en la identi- ficación del virus por cultivo; por técnicas moleculares (reacción en cadena de la poli- merasa [PCR]), o bien por métodos indirectos, basados en la detección de anticuerpos específicos. Para el aislamiento viral se recomienda tomar una muestra de suero tan pronto como sea posible, antes de transcurridos 5 días desde el inicio de los síntomas. Por el contrario, para el diagnóstico por métodos serológicos se recomienda esperar más tiempopara tomar la muestra de suero, nunca antes del sexto día de enfermedad. Existen numerosos métodos serológicos, incluyendo una prueba de enzimoinmunoa- nálisis (ELISA) que permite la detección simple de anticuerpos específicos. Todos estos métodos diagnósticos tienen sus limitaciones: las pruebas basadas en técnicas moleculares como el método de encadenamiento enzimático por polimerasa (PCR) no están disponibles en países o regiones desfavorecidas, y son sensibles solo en las etapas precoces de la enfermedad. Las pruebas basadas en métodos serológicos requieren la detección de IgM específica o de un aumento al cuádruple de las concentraciones de IgG. El diagnóstico basado en la elevación de IgG es difícil en el contexto de atención primaria debido a que requiere la toma de una segunda muestra durante la convalecencia. Además, existen reacciones http://booksmedicos.org Capítulo 2 Dengue 21 © E ls ev ie r. Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n e s u n d el it o. cruzadas con otros flavivirus –incluyendo vacunaciones previas contra la fiebre amarilla– que afectan a la interpretación de los resultados. En viajeros, la encefalitis japonesa también puede causar reacciones cruzadas en la detección de IgG específica. La detección de IgM específica mediante la técnica de inmunoensayo por encadena- miento enzimático (ELISA) es el método más utilizado para el diagnóstico del dengue. Sin embargo, esta prueba puede dar resultados negativos en las etapas iniciales de la enfermedad, por lo que debe ser realizada no antes de transcurridos 4-5 días desde el comienzo de los síntomas. También pueden aparecer falsos positivos debido a la reacción cruzada con otros flavivirus o vacunas antiflavivirales, como en el caso de la IgM, o también debido a la presencia de factor reumatoideo circulante. La infección primaria por el virus del dengue se caracteriza por una elevación del nivel de anticuerpos específicos IgM 4 o 5 días después del comienzo de la fiebre, seguido de un aumento de los valores de IgG al cabo de 7 a 10 días. La IgM específica permanece detectable durante 3 a 6 meses, mientras que la IgG permanece detectable de por vida. En las infecciones secundarias por el virus del dengue, el aumento en la concen- tración de anticuerpos IgM es menor que durante la infección primaria, e incluso puede estar ausente. La IgG, en cambio, aumenta mucho más rápidamente que durante la infección inicial, e incluso es detectable durante la fase aguda. De este modo, la presencia de niveles elevados de IgG en las etapas iniciales de la enfermedad es un criterio que avala el diagnóstico de infección secundaria por otro serotipo de virus del dengue. Diagnóstico clínico y diagnóstico diferencial Debido a las dificultades para confirmar el diagnóstico de dengue mediante las pruebas de laboratorio, el diagnóstico de la enfermedad debe basarse en las manifestaciones clínicas y el modo en que los marcadores de laboratorio evolucionan en el tiempo. La noción de foco, definida como el antecedente de un viaje reciente a zona endémica o la exposición en una zona donde la enfermedad es prevalente, provee una importante clave diagnóstica. Debido a que el período de incubación del dengue no supera las 2 semanas, el diag- nóstico puede descartarse si el tiempo transcurrido entre el fin de la exposición y el comienzo de los síntomas es mayor de 2 semanas. Del mismo modo, debido a la duración relativamente estable del cuadro clínico, la persistencia de la fiebre durante más de 10 días usualmente descarta el diagnóstico de dengue. La simultaneidad entre el descenso del número de plaquetas y el aumento rápido del hematocrito es característica del dengue, y en un contexto clínico adecuado es suficiente para establecer el diagnóstico clínico de dengue hemorrágico. Sin embargo, los síntomas y signos leves de la forma febril leve e incluso los hallazgos del dengue clásico son difíciles de distinguir de otros síndromes febriles indiferenciados. La lista de diagnósticos diferenciales es extensa e incluye malaria, fiebre tifoidea, leptospirosis, fiebre por el virus chikungunya, infección por el virus del Nilo oc- cidental, sarampión, rubéola, síndrome retroviral agudo, infección por el virus de Epstein-Barr, ricketsiosis, etapas iniciales del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y otras enfermedades febriles. En estas condiciones, la combinación de de- terminados hallazgos de laboratorio (plaquetopenia y leucopenia) con un aumento de la concentración de transaminasas hepáticas posee un gran valor diagnóstico y es útil para diferenciar el dengue de otras enfermedades febriles, como el tifus exantemático. http://booksmedicos.org Medicina tropical. Abordaje práctico e integral22 TRATAMIENTO Las siguientes recomendaciones de tratamiento se basan en las pautas que la Organi- zación Panamericana de la Salud establece en Dengue and dengue hemorrhagic fever in the Americas: Guidelines for prevention and control (Dengue y dengue hemorrágico en las Américas: pautas para la prevención y el control), publicación de 1994. Tratamiento ambulatorio El dengue no complicado puede tratarse en el domicilio del paciente. Las tres normas básicas para decidir la hospitalización o el tratamiento ambulatorio del dengue son: • Si el paciente no tiene manifestaciones hemorrágicas y está bien hidratado, puede regresar a casa, aunque se le debe indicar que regrese para realizar una consulta de control al cabo de 72 horas, o menos si hay signos de progresión clínica o agravamiento. • Si existen manifestaciones hemorrágicas o el estado de hidratación es dudoso, el paciente debe permanecer bajo observación, ya sea en un centro de observación para pacientes ambulatorios o internado en un hospital. • Si hay señales de alerta presentes, incluso sin evidencia de choque, o si aparecen signos del síndrome de choque por dengue, el paciente debe ser hospitalizado. Con respecto al seguimiento del paciente con dengue durante la asistencia domi- ciliaria, el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de Atlanta recomienda que: • Los pacientes tratados en el hogar deben recibir instrucciones con respecto a la aparición de señales de peligro y se les debe indicar que deben regresar a la consulta en caso de que ocurra cualquiera de ellas (hemorragias, descenso de la presión arterial, signos de deshidratación, persistencia o aumento de la fiebre). • Se debe revaluar al paciente respetando el criterio del médico tratante, pero recor- dando que el síndrome de choque por dengue ocurre más comúnmente entre 3 y 6 días tras la aparición de los síntomas. • Los pacientes con manifestaciones de sangrado deben tener un control diario del hematocrito y del recuento de plaquetas hasta que se hayan mantenido afebriles durante 1 o 2 días. • Si la muestra de sangre se tomó los primeros 5 días después del comienzo de los síntomas, se necesita una segunda muestra obtenida durante la fase de convalecencia para comparar la concentración de IgM específica, usualmente entre 15 y 30 días después de la desaparición de los síntomas. • Se debe tomar una muestra de sangre de todos los pacientes que debieron ser hos- pitalizados, en el momento del alta o de la muerte. Medidas de sostén El dengue no tiene tratamiento específico ni vacuna disponible. Por lo tanto, el único tratamiento posible consiste en proveer alivio sintomático, medidas de sostén y profilaxis para evitar que el enfermo continúe siendo fuente de contagio: • Reposo. • Consumo de líquidos: se debe alentar a los pacientes a que beban pequeños sorbos frecuentes de líquidos. Si no se puede rehidratar al paciente por la boca, se deberán administrar fluidos por vía intravenosa. • Administración de antipiréticos: se deben evitar la aspirina y los antiinflamatorios no esteroideos, como el ibuprofeno, para no alterar la función de las plaquetas. http://booksmedicos.org Capítulo 2 Dengue 23 © E ls ev ie r. Fo to copi ar s in a ut or iz ac ió n e s u n d el it o. • Monitorización de la presión sanguínea y determinación del volumen de orina excretada y del valor de hematocrito, recuento de plaquetas y valoración del nivel de conciencia. Contra la creencia común de que la hemorragia es la principal causa de muerte en el dengue, se ha determinado que la causa de muerte más frecuente es el choque, por lo que el control frecuente de la presión sanguínea es extremadamente importante durante la atención domiciliaria de estos enfermos. El dengue hemorrágico puede ocurrir después de que haya desparecido la fiebre. Por esta razón se debe continuar vigilando los signos vitales y el estado de hidratación durante 24-48 horas después de la defervescencia, prestando atención a cualquier señal de dengue hemorrágico. En caso de dudas, se deben suministrar líquidos por vía intravenosa, guiándose por los valores de hematocrito, la presión sanguínea y el volumen de orina excretada. El volumen de líquido necesario es similar al del tratamiento de la diarrea con una deshidratación isotónica leve o moderada (déficit del 5 al 8%). Se deben evitar los procedimientos invasivos siempre que sea posible. No hay evidencia científica acerca de que el uso de esteroides, inmunoglobulina intravenosa o transfusiones de plaquetas reduzcan la duración o disminuyan la gravedad de la trombocitopenia. La eficacia de estos métodos no ha sido comprobada, por lo que no hay bases racionales para su indicación. Los pacientes en estado de choque necesitan tratamiento en una unidad de terapia intensiva, con vigilancia minuto a minuto. Antes de dar el alta a estos pacientes es necesario asegurarse de que cumplen por completo los siguientes indicadores: • Mejora visible del cuadro clínico con recuperación del apetito y ausencia de fiebre durante 24 horas (sin antipiréticos). • Si hay derrame pleural y/o ascitis, las mismas no deben ocasionar ningún tipo de trastorno respiratorio. • Hematocrito estable y una cifra de plaquetas superior a 50.000/mm3. • Como mínimo deben haber transcurrido 3 días desde que el paciente se recuperó del choque. BIBLIOGRAFÍA Cobelens FG, Groen J, Osterhaus AD, Leentvaar-Kuipers A, Wertheim-van Dillen PM, Kager PA. Incidence and risk factors of probable dengue virus infection among Dutch travellers to Asia. Trop Med Int Health. 2002;7:331-8. Gibbons RV, Vaughn DW. Dengue: an escalating problem. BMJ. 2002;324:1563-6. Gubler DJ. The global emergence/resurgence of arboviral diseases as public health problems. Arch Med Res. 2002;33:330-42. Gubler DJ, Clark GG. Dengue/dengue hemorrhagic fever: the emergence of a global health problem. Emerg Infect Dis. 1995;1:55-7. Guzman MG, Kouri G. Dengue: an update. Lancet Infect Dis. 2002;2:33-42. Jelinek T, Wastlhuber J, Proll S, Schattenkirchner M, Loscher T. Influence of rheumatoid factor on the specificity of a rapid immuno-chromatographic test for diagnosing dengue infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:555-6. Kalayanarooj S, Vaughn DW, Nimmannitya S, Green S, Suntayakorn S, Kunentrasai N, et al. 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Puesto que afecta a numerosas especies de mamíferos que se hallan en estrecho contacto con los humanos, existen múltiples ocasiones de contacto que favorecen la transmisión a seres humanos, lo que ha determinado que la leptospirosis sea considerada una zoonosis que constituye un problema mayor de salud pública desde hace más de 50 años. La leptospirosis es relativamente fácil de reconocer cuando se presenta bajo una forma grave, o en estadios avanzados. Lamentablemente, la sintomatología es extremadamente inespecífica en las etapas tempranas, cuando es posible obtener el mayor beneficio clínico de un diagnóstico precoz. Esta enfermedad asume varias formas clínicas, y puede presentarse como infección subclínica, enfermedad febril autolimitada anictérica (con o sin meningitis), o como una forma grave y frecuentemente letal que presenta hemorragias, fallo renal e ictericia (enfermedad de Weil). En años recientes se ha reconocido una cuarta forma clínica de leptospirosis, que cursa con una altísima mortalidad y hemorragias pulmonares, y que se denomina síndrome pulmonar hemorrágico grave (del inglés, severe pulmonary haemorrhage syndrome [SPHS]). EL AGENTE La leptospirosis está causada por la infección con espiroquetas aerobias y dotadas de movimiento, finamente espiraladas, de alrededor de 0,1 mm de ancho por 6-21 mm de largo, llamadas leptospiras. El género Leptospira (del griego, lepto, fino; y espira, espiral) pertenece a la familia Leptospiraceae y al orden Spirochaetales. Está constituido por bacterias delgadas, de las cuales se conocen dos especies, denominadas Leptospira interrogans y Leptospira http://booksmedicos.org Medicina tropical. Abordaje práctico e integral26 biflexa. Estas bacterias no toman la coloración de Gram (gramnegativas), aunque se tiñen débilmente con la coloración de Giemsa o de Wright. A diferencia de otras espiroquetas, las leptospiras pueden cultivarse fácilmente, pero requieren medios especiales de cultivo, habitualmente enriquecidos con un 10% de suero de conejo o un 1% de albúmina de suero bovino suplementados con ácidos grasos de cadena larga. Morfológicamente, las leptospiras se distinguen de otras espiroquetas por que pre- sentan dos ganchos terminales que facilitan su identificación mediante microscopía de campo oscuro. L. interrogans es la única especie que causa leptospirosis y tiene una distribución mundial, e infecta a más de 160 especies de mamíferos. Se han identificado más de 24 se- rogrupos y 250 variantes serológicas de L. interrogans, que hasta 1967 se consideraban especies separadas, y desde entonces se consideran diferentes serotipos pertenecientes a una misma especie. L. biflexa es una leptospira saprofita de vida acuática que puede hallarse en agua dulce, corriente o estancada, y en agua salada. La supervivencia de leptospiras patógenas en el ambiente depende de varios factores, como el pH, la temperatura y la presencia de compuestos inhibitorios. En condiciones de laboratorio, pueden sobrevivir en el agua durante varios meses a temperatura ambiente y con un pH de 7,2 a 8,0. La supervivencia en agua de río es más corta, pero se prolonga a bajas
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