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LA CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CÉLULAS
 es importante en la defensa contra patógenos intracelulares (bacterias, virus, parásitos), células tumorales y células propias alteradas por estrés traumático o térmico, además de participar en el rechazo de tejidos alogénicos (trasplantes). 
Las células efectoras pueden ser de tipo linfoide (linfocitos T citotóxicos, linfocitos NK y linfocitos NKT) o no linfoide (macrófagos, eosinófilos, neutrófilos)
Los linfocitos T citotóxicos (CTL), para diferenciarse en células efectoras, deben pasar primero por una fase de activación, con reconocimiento antigénico (TCR/MHC) y recepción de señales de coestimulación apropiadas, en donde es muy importante la participación de las células presentadoras de antígeno y de los linfocitos Th1. 
Los mecanismos de citotoxicidad  pueden requerir  interacciones celulares directas (unión célula-célula a través de moléculas de membrana, que permitan la liberación de mediadores citotóxicos en la zona de interacción celular) o indirectas (por medio de citoquinas liberadas al medio, o Ligando de FAS soluble). Las dos vías principales de inducción de muerte celular por los CTL son las mediadas por Perforina/Granzima y por FAS/FASL. Por su parte la actividad citotóxica de los linfocitos NK depende del balance entre señales activadoras e inhibidoras que éstos reciben a través de receptores expresados en su membrana. Otro mecanismo de citotoxicidad celular discutido en clase fue el dependiente de anticuerpos (ADCC), en el cual las células efectoras pueden ser las NK, macrófagos, eosinófilos o neutrófilos.
 CITOTOXICIDAD CELULAR
1. Mecanismos de citotoxicidad mediada por células:
a) CITOTOXICIDAD DIRECTA ESPECÍFICA: es la llevada a cabo por los linfocitos citotóxicos (TC), que están restringidos por el haplotipo propio MHC-I, y que poseen CD8+ como moléculas correceptoras. (aunque algunas son CD4+ y están restringididas por MHC-II) 
b) CITOTOXICIDAD DIRECTA INESPECÍFICA: las células agresoras naturales (NK) reconocen determinantes inespecíficos de células tumorales o infectadas con ciertos virus. 
2. La actividad de los CTL incluye dos fases: 
LA FASE DE ACTIVACIÓN
LOS LINFOCITOS TC VÍRGENES parece que se activan solamente en los órganos linfoides secundarios.Requieren en realidad 3 señales:
· La señal específica suministrada por la interacción entre su complejo TCR-CD3-CD8 con el MHC-I de una célula presentadora profesional infectada (p. ej., una célula dendrítica interdigitante)
· La señal coestimulatoria suministrada por la misma célula 
· La interleucina IL-2.
LAS CÉLULAS TC DE MEMORIA tienen menos requerimientos para su activación. De hecho, como ya sabemos, al tener moléculas de adhesión celular diferentes a los correspondientes Tc vírgenes, pueden encontrarse el antígeno en tejidos extralinfoides.
· No requieren obligatoriamente la señal coestimulatoria.
 LA FASE EFECTORA.
1)  Formación del conjugado
Tras el reconocimiento específico, se produce una interacción de gran avidez entre moléculas de LFA-1 del CTL y moléculas de ICAM-1 de la célula diana. Se dice que el linfocito queda programado para la lisis.
2) Golpe letal
El citoesqueleto del CTL se reorganiza, de modo que tanto el aparato de Golgi como los granulosomas se sitúan en el polo celular que queda en contacto con la célula diana. Entonces, los gránulos se fusionan con la membrana citoplásmica, produciéndose la exocitosis de su contenido al estrecho espacio intercelular ("beso de la muerte").
3) Disociación del CTL
Antes de que se produzca la lisis de la célula diana, el CTL se separa, probablemente ayudado por el hecho de que la LFA-1 vuelve al estado de baja afinidad.
4) Destrucción de la célula diana
Parece ser que la destrucción de la célula diana puede ocurrir por varios mecanismos, predominando uno u otro en función de la naturaleza de la superficie de la célula diana, y del grado de activación que haya alcanzado el linfocito CTL.
· MONÓMEROS DE PERFORINA CONTENIDA EN LOS GRANULOSOMAS llegan a la membrana de la célula diana, y en presencia de Ca++ se polimerizan para formar cilindros huecos de poliperforina (con unas 20 unidades), que atraviesan la bicapa lipídica. De este modo se forma un canal (con un diámetro de 5-20 nm) que es permeable a iones, y que puede provocar la lisis osmótica de la célula diana (aunque su papel principal es servir como canal para dejar pasar a otros componentes de los gránulos).
· PERO NO SIEMPRE EL EFECTO DE LA POLIPERFORINA ES LA LISIS. En otros casos parece que el papel de los canales es el de permitir la entrada de otras sustancias del granulosoma que inducen la apoptosis de la célula diana. De hecho se ha visto que pueden entrar fragmentinas (granzimas) que inducen la fragmentación de los cromosomas en múltiplos de nuclesoma
3. Los CTL y las células NK inducen muerte celular por dos vías: 
GRANZIMAS Y PERFORINAS.
1.Reconocen el antígeno en células infectadas mediante MHCI.
2. Secretan gránulos con:
· Perforinas: polimerizan y forman un poro en la membrana de la célula diana. Permite que entren.
· Granzimas: proteasas que activan apoptosis en el citoplasma de la célula diana
Inducen su muerte programada.
PERFORINAS Las perforinas o proteìna formadora de poros, se localizan en los granulos.Las perforinas son producidas por los linf. Tc y células asesinas naturales NK.Son glucoproteínas que penetran la membrana de la célula blanco y forman agregados para crear grandes poros circulares llamados COMPLEJOS DE ATAQUE DE MEMBRANA.Agua y solutos ingresan en la célula blanco (a través de los poros) e inducen la lisis osmótica.RUPTURA DE LA MEMBRANA CELULAR= DESEQUILIBRIO ELECTROLITICO LLAMADO “MUERTE CELULAR POR NECROSIS.
NECROSIS Y APOTOSIS :
Se consideran dos formas de muerte celular como la apoptosis y necrosis. La 
Definendo conceptos diremos que apoptosis es una muerte celular programada que no produce alteraciones en las funciones y es fundamental para restablecer la célula, mientras que la necrosis es una muerte accidental y se considera como un daño letal porque afecta a la mayoría de un tejido celular.
GRANZINAS
Son estereasas de serina presentes en gránulos linfociticos.Las granzinas estimulan la apoptosis cuando están ya dentro de la célula blanco, por los poros que hacen las perforinas o por endocitosis.Sin embargo no son citotóxicas a menos de que una perforina u otro agente endo-osmolitico las libere en el citosol.Perforinas y granzimas antes de su liberación se encuentran almacenados en gránulos azurófilos característicos de la células citotoxicas.
EL LIGANDO DE FAS
es una nueva citoquina capaz de activar el progama de la apoptosis en células que expresen el receptor Fas y que posean la maquinaria genética necesaria. El sistema Fas-ligando de Fas juega un papel en la autoinmunidad, las hepatitis y la infección por VIH.
4. Las células NK también median efectos citotóxicos dependientes de anticuerpos (ADCC)
LA CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS (ADCC), también llamada citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, es un mecanismo inmunológico a través del cual las células efectoras portadoras del receptor Fc pueden reconocer y destruir las células diana recubiertas de anticuerpos que expresan antígenos derivados de patógenos o tumores en su estructura. 
MECANISMOS PRINCIPALES QUE CONDUCEN A LA DESTRUCCIÓN DE LA CÉLULA DIANA MEDIADA POR EFECTORES DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS: 
(1) Reconocimiento de la célula diana y el receptor Fc reticulación en la superficie de la célula efectora
(2) fosforilación de motivos de activación inmunorreceptores basados ​​en tirosina (ITAM) mediante src quinasas celulares dentro de la célula efectora
(3) activación de tres vías principales de señalización aguas abajo en la célula efectora, lo que da como resultado la polarización y liberación de gránulos citotóxicos; y 
(4) destrucción de la célula diana a través de la ruta predominante de muerte celular de perforina / granzima.
EN CONCLUSIÓN
La citotoxicidad celular es un mecanismo efector esencialde la rama celular de la respuesta inmunitaria, que participa en la defensa contra patógenos intracelulares (virus, algunas bacterias y parásitos), células tumorales y células propias alteradas (sometidas a estrés térmico o traumático). También es importante en el rechazo de tejidos alógenicos (Trasplantes)
MACRÓFAGOS FUNCIONES Y PAPEL IMPORTANTE
DÓNDE Y CÓMO SE FORMAN?
Los macrófagos provienen de las células progenitoras mieloides de la médula ósea, que primero dan lugar a los promonocitos y, más tarde, a los monocitos sanguíneos. Estas células circulantes atraviesan las paredes de los vasos sanguíneos y se dirigen a los diferentes órganos y sistemas tisulares, donde se transforman en macrófagos.
¿CUÁLES SON SUS FUNCIONES?
Los macrófagos cumplen varias funciones. En primer lugar son los principales fagocitos dentro de los tejidos. Esto quiere decir que son células capaces de captar diferentes cuerpos extraños que penetran en nuestro organismo (bacterias, parásitos, virus), así como sustancias de desecho de los tejidos, y de introducirlas en su interior con el fin de eliminarlas. A este proceso se le llama fagocitosis. Cada macrófago tiene varios tipos de receptores en su superficie que ayudan a reconocer las partículas a fagocitar. Una vez activados los macrófagos liberaran diferentes citoquinas que favorecerán la respuesta inflamatoria con el fin de neutralizar al agente patógeno y la migración de otras células del sistema inmune al lugar de la infección.
Los macrófagos también tienen la capacidad de inducir la respuesta inmune adaptativa. Cuando fagocitan sustancias extrañas al cuerpo, presentan estos antígenos en su superficie, donde serán reconocidos por los linfocitos T y B. Por lo tanto, los juegan un papel importante en la activación de esta respuesta.
Los macrófagos son un tipo de célula que forma parte de nuestro sistema de defensa. Juegan un papel primordial en la inflamación. Normalmente asociamos la inflamación a una reacción, habitualmente de la piel, frente a agresiones (golpes, cortes). No obstante, se trata, realmente, de un mecanismo complejo que interviene en muchos otros procesos de nuestro organismo. Así, los macrófagos se encuentran profundamente implicados en muchos aspectos de nuestra biología y, por tanto, en muchas de las alteraciones que podemos padecer.
Los macrófagos, mediante su implicación en procesos inflamatorios, constituyen, por ejemplo, un elemento clave en el desarrollo de algunas enfermedades metabólicas y del sistema nervioso central. Además, la actividad de los macrófagos es también relevante en el contexto de la progresión del cáncer y la metástasis
Un macrófago es un tipo de fagocito, que es una célula responsable de descubrir, de engullir y de destruir patógeno y las células apoptotic. Los macrófagos se producen con la diferenciación de los monocitos, que giran en macrófagos cuando salen de la sangre. Los macrófagos también desempeñan un papel en alertar el sistema inmune a la presencia de invasores.
FUNCIÓN DEL MACRÓFAGO DETALLADAMENTE
FAGOCITOSIS
es el término usado para describir engullir y la destrucción de células defectuosas o microbianas.
Cuando ocurre la inflamación, los monocitos experimentan una serie de cambios para convertirse en macrófagos y las células de objetivo que necesitan eliminar. Una vez que están engullidas, las enzimas celulares dentro del macrófago destruyen la partícula injerida. Algunos macrófagos actúan como limpiadores, quitando las células muertas o necróticas mientras que otros ofrecen inmunidad del ordenador principal engulliendo microbios.
Un microbio injerido o una célula muerta se engulle en qué se llama un phagosome, una vesícula que sea formada alrededor del microbio por la membrana celular. Esto entonces funde con un lisosoma, otra vesícula especializada que contenga las enzimas digestivas para desintegrar los contenidos del phagosome. El lisosoma fundido y el phagosome se refiere como phagolysosome.
La mayoría de los macrófagos pueden vivir por varios meses y pueden matar a centenares de diversas bacterias antes de que mueran. De esta manera, los macrófagos ofrecen una inmunidad no específica o natural.
INMUNIDAD ADAPTANTE
Otra función de macrófagos es alertar el sistema inmune a la invasión microbiana. Después de injerir un microbio, un macrófago presenta una proteína en su superficie de la célula llamada un antígeno, que hace señales la presencia del antígeno a una célula de ayudante correspondiente de T.
El antígeno que es visualizado se sujeta a una molécula de la clase II de MHC, que actúa como señal a otros glóbulos blancos que el marcophage no es real un invasor no nativo aunque está visualizando un antígeno.
Al determinar un antígeno, la célula de ayudante de T activa otras células del sistema inmune tales como células de T citotóxicas para atacar la célula infectada.
Las células de ayudante de T también estimulan las células de B del sistema inmune secretar los anticuerpos. Cada antígeno tiene anticuerpos específicos que se produzcan contra él en granes cantidades. Este antígeno de la “firma” también es recordado por los anticuerpos, que apuntan directamente cualquier célula que visualiza el antígeno en el futuro, debe otra infección ocurrir. Esta inmunidad desarrollada se llama inmunidad adaptante o detectada.