ICLOS DE CINCO ESLABONES (II) 227 5.3.2.2. Reacciones con nucleófilos Los imidazoles no dan reacciones de sustitución nucleóila con desplazamiento de hidrógeno. Las reacciones de desplazamiento nucleóilo en imidazoles que poseen un buen grupo saliente como halógeno se producen siempre que existan en el anillo sustituyentes activantes adicionales. Los imidazoles reaccionan rápidamente con bases fuertes como butillitio (17) en disolventes no hidroxilicos, reacción que transcurre por abstracción del protón del c−2 y que constituye un método alternativo en la síntesis de derivados c−sustituidos. (16) QUÍMICA HETEROCÍCLICA 228 5.3.3. Importancia y aplicaciones de los imidazoles El núcleo del imidazol se encuentra formando parte de muchos productos naturales como por ejemplo del aminoácido histidina (18) o de la histamina (19), responsable entre otros efectos de la dilatación de los capilares sanguíneos o actuando como neurotransmisor en el sistema nervioso central. La importancia de estos compuestos justiica la enorme variedad de imidazoles sintéticos que se han preparado y entre los que cabe destacar a los nitroimidazoles. Así, el metronidazol (20) utilizado como agente antibacteriano y el miso- nidazol (21) como droga radiosensibilizante, debido a que sensibiliza selec- tivamente las células tumorales frente a la radiación ionizante. (17) (18) (19) 4-(2-aminoetil)imidazol (20) (21) 1-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-2-nitroimidazol HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) 229 5.4. PIRAzOLES El pirazol es un heterociclo débilmente básico (pKa = 2,5) que se protona por reacción con muchos ácidos. como ácido (pKa= 14,21) es más fuerte que el pirrol, debido al efecto aceptor de electrones del n−azólico, pudiendo formar sales con iones metálicos. igual que el imidazol forma enlaces de hidrógeno intermoleculares lo que justiica su elevado punto de ebullición (187 ºc a 760 mm Hg) si se compara por ejemplo con el del 1−metilpirazol (127 °c). En estado sólido y en disoluciones concentradas los pirazoles forman dímeros del tipo (22), trímeros, tetrámeros, hexámeros o catémeros, según los sustituyentes. 5.4.1. Síntesis Los dos métodos más importantes utilizados en la síntesis de pirazoles son: a) Reacción entre hidrazinas y compuestos 1,3−difuncionales (23) y (24) (22) (23) (24) QUÍMICA HETEROCÍCLICA 230 El incoveniente de este procedimiento es la formación de pirazoles isó- meros cuando el compuesto de partida es asimétrico. B) cicloadiciones 1,3−dipolares. La reacción de diazocompuestos y alquinos conduce a la formación de pirazoles. Existen otros procedimientos también importantes como es la reacción de tiohidrazidas (25) con α−halocetonas. Las tiadiazinas (26) formadas como intermedios pierden azufre, bien es- pontáneamente o por tratamiento con ácidos, dando pirazoles con buenos rendimientos. X = SR o NR2 (25) (26) HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) 231 5.4.2. Reactividad 5.4.2.1. Reacción con electrófilos Adición al nitrógeno El átomo de nitrógeno−2 es susceptible al ataque de reactivos electrói- los. así, el pirazol igual que los imidazoles, reacciona con agentes alquilan- tes y acilantes. Cuando el pirazol es asimétrico cabe la posibilidad de formación de dos derivados aunque generalmente sólo se aisla uno de ellos, aquél en que exis- te menor impedimento estérico. Sustitución electróila en el carbono El pirazol es menos reactivo que el pirrol hacia reactivos electróilos. Igual que en el imidazol, aquellas reacciones vía su forma neutra o aniónica transcurren con facilidad, mientras que en las que interviene la forma catió- nica transcurren con diicultad o no se producen. — Nitración QUÍMICA HETEROCÍCLICA 232 La sulfonación del pirazol es una reacción difícil que exige una calefac- ción prolongada, debido a la formación de la especie catiónica. Para la obtención de pirazoles polibromados es necesario el uso de cata- lizadores de hierro. — Acilación Los pirazoles sustituidos en el n−1 se acetilan (reacción de Friedel -crafts) y se formilan (reacción Vilsmeier−Haack) en el c−4. 5.4.2.2. Reacciones con nucleófilos Igual que los imidazoles, los pirazoles no reaccionan con nucleóilos por sustitución del hidrógeno. Las reacciones de desplazamiento nucleóilo en — Sulfonación — Halogenación HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) 233 derivados halogenados de pirazoles se producen sólo si en el anillo existe un sustituyente atractor de electrones en posición α respecto al halógeno. La desprotonación del anillo en pirazoles n−sustituidos con una base fuerte se produce en el c−5. El tratamiento de (27) con cO 2 origina el correspondiente derivado ácido carboxílico. 5.4.2.3. Reacciones fotoquímicas Una de las reacciones fotoquímicas más importantes de los pirazoles es su transformación en imidazoles. (27) con actividad analgésica y antiinlamatoria, o (30) una sulfona- mida activa contra escherichia coli. (28) (29) (30) HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) 235 5.5. TRIAzOLES Y TETRAzOLES Existen seis posibles sistemas heterocíclicos aromáticos conteniendo tres y cuatro átomos de nitrógeno. La existencia de tautomería, cuando nR = nH hace que (31) = (33), (32) = (34) y (35) = (36). Los 1,2,3−triazoles y 1,2,4−triazoles se conocen también como v−triazoles (v de vecinal) y s−triazoles (s de simétrico) res- pectivamente. algunos derivados de estos heterociclos tienen importantes aplicaciones comerciales. Por ejemplo, el triazol (37) es un herbicida y el tetrazol (38) se utiliza como estimulante del sistema nervioso central. 1H−1,2,3,−triazoles 1H−1,2,4,−triazoles 2H−1,2,3,−triazoles (31) (32) (33) 4H−1,2,4,−triazoles 1H−1,2,3,4−tetrazoles 2H−1,2,3,4−tetrazoles (34) (35) (36) (37) (38) QUÍMICA HETEROCÍCLICA 236 5.5.1. Síntesis La mayoría de los procedimientos de síntesis de 1,2,3−triazoles, inclu- yen azidas como reactivos. 1H−1,2,3−triazoles — Reacción de cicloadición 1,3−dipolar de azidas orgánicas (39) a ace- tilenos. — condensación de azidas con compuestos que tengan un grupo meti- lénico activado. Otros compuestos como enaminas (40) e iluros de fósforo α acilados (41) reaccionan también con azidas para dar 1,2,3−triazoles. (39) (40) (41) (42) HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) 237 La triazolina (42) formada como intermedio, elimina espontáneamente óxido de fosina para dar 1,5−difenil−1,2,3−triazol. 2H−1,2,3−triazoles El método más general de síntesis es por ciclación de derivados nitróge- nados de compuestos α,β−dicarbonílicos (43). 1,2,4−triazoles — reacción de Pellizzari: condensación térmica entre una acilhidrazi- da (44) y una amida o tioamida (45). (43) (44) (45) HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) 238 — Reacción de Einhorn−Brunner: condensación de hidrazina o hidra- zinas monosustituidas con diacilaminas (46). Nota: cuando la diacilamina de partida es asimétrica reaccionará pri- mero el grupo carbonilo que sea mas electróilo. Tetrazoles — Reacción