ÍCLICA 312 La enamina necesaria se puede obtener a partir de un compuesto β -di- carbonílico con amoníaco. Reacciones de cicloadición [4 + 2]. Se utilizan principalmente para obtener piridinas parcialmente reducidas (a). Requieren reacciones de Diels-Alder en las que el átomo de nitrógeno esté incorporado al ilodieno o formando parte del sistema diénico. No obstante con este método los rendimientos que se consiguen son muy bajos. Si se utiliza como dieno un anillo heterocíclico, se obtienen piridinas aromáticas (b). Adición de dienos al enlace C≡N. La mayoría de los azadienos útiles son cíclicos más bien que acíclicos y se requieren alquenos o alquinos ricos en electrones. La cicloadición inicial, va seguida de otras reacciones a fin de conseguir la piridina aromática. Algunos ejemplos se muestran en la tabla 7.1. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 313 Tabla 7.1. Ejemplos de síntesis de piridinas por cicloadición de alquenos y alquinos a dienos heterocíclicos. En todos ellos, la cicloadición va seguida de una reacción retro Diels- Alder en la que se elimina una molécula estable de los aductos intermedios. En la primera se pierde CO2, en las segunda y tercera se elimina HCN y en la última N2. 7.2.2. Reactividad de las piridinas Si bien la reactividad de las piridinas en algunos aspectos es semejante a la del benceno, ya al hablar de su estructura se dijo la inluencia que en dicha reactividad tendrían tanto el par de electrones no compartidos del nitrógeno como la distinta densidad electrónica de sus carbonos. En efecto, los electrones libres del nitrógeno en el plano de la molécula hacen que por él exista un punto de fácil protonación y alquilación no semejante al bence- no. A ellos, también se debe el que muchas de las propiedades de las piridi- nas sean las de una amina terciaria (sin intervención del sextete aromático). QUÍMICA HETEROCÍCLICA 314 La inluencia de la electronegatividad del nitrógeno en la distribución electrónica tanto del sistema enlazante π como de los enlaces σ (por el efec- to inductivo), le coniere también al anillo algunas propiedades semejantes a las de las iminas conjugadas o compuestos carbonílicos conjugados. Esta distorsión electrónica es todavía mayor en las sales de piridinio cuaternarias. Por todo esto, hay que esperar que las reacciones de piridinas muestren analogía con: — Aminas terciarias: Reacciones en las que intervenga el par de electro- nes del nitrógeno, como protonación, alquilación, acilación, formación de N-óxidos y coordinación a ácidos de Lewis. — Benceno: En reacciones de sustitución y en la resistencia a la adición y apertura del anillo. — Iminas conjugadas y compuestos carbonílicos: Susceptibilidad al ataque por nucleóilos en las posiciones 2, 4 y 6. Esta última analogía inluirá grandemente en la naturaleza y tipo de re- acciones de sustitución que se dan en las piridinas. 7.2.3. Basicidad Es la propiedad más signiicativa debido al par de electrones libres del nitrógeno. La piridina con un pKa = 5,2 reacciona con los ácidos captando un pro- tón y formando el catión piridinio de gran estabilidad (10), que puede ser aislado en forma de sales cristalinas (11). HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 315 También se evidencia la basicidad provocada por los electrones libres del nitrógeno, en la extraordinaria facilidad con que reaccionan con los haluros de alquilo formando sales de alquilpiridinio que cristalizan sin di- icultad. Sales que al igual que las N-alquilanilinas, al calentarlas por enci- ma de 300 ºC sufren la migración del grupo alquilo desde el nitrógeno al carbono en las posiciones 2 o 4, lo que permite obtener un gran número de homólogos de la piridina. Por reacción con álcalis, estas sales forman bases de alquilpiridinio (12) que pueden reaccionar a través de la forma tautómera (13) dando por oxi- dación moderada N-alquilpiridonas (14). El átomo de nitrógeno activa los sustituyentes alquilo de tal manera que las tres C-monometilpiridinas son más ácidas que el tolueno, siendo la me- nos ácida la 3-monometilpiridina. Este hecho se puede interpretar por la QUÍMICA HETEROCÍCLICA 316 estabilización mesomérica de los aniones derivados de ellas a través de las estructuras resonantes siguientes: La basicidad disminuye cuando el sustituyente es atrayente de electro- nes principalmente en las posiciones 2 y 6. A menudo un sustituyente dador de electrones en la posición 2 no aumenta la basicidad porque existe un impedimento estérico que obstaculiza el acceso del ácido, generalmente un protón, al nitrógeno. Esto sucede tanto con ácidos voluminosos B(CH3)3 y sustituyentes pequeños, como con sustituyentes muy voluminosos C(CH3)3 y ácidos de pequeño tamaño. Este problema no se presenta si el sustituyente dador está en la posición 4 donde por estabilización mesomérica del catión la basicidad aumenta. Así, la 4-dimetilaminopiridina (15), se protona sobre el nitrógeno piridínico y forma un catión muy estable (16) con un pKa = 9,7. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 317 7.2.4. Ataque electrófilo en el nitrógeno De la misma manera que un protón se comporta como electróilo ante el par de electrones del nitrógeno, hay otros reactivos que pueden formar com- plexos u otros compuestos estables. Ejemplo de ello son los que se obtienen por: — Nitración: Con NO2BF4 en éter y a temperatura ambiente [7.4]. — Sulfonación: Con SO3 en éter y a temperatura ambiente [7.5]. — Halogenación: Con X2 y un disolvente polar [7.6] o apolar [7.7]. — Acilación: Con haluros de ácido, anhídridos y derivados de ácido o análogos [7.8]. — Alquilación: Además de como se indicó en el apartado 7.2.3. se reali- za también con tosilatos o compuestos similares [7.9]. — Formación de N-óxidos: Por oxidación con agua oxígenada y acético [7.10). — Formación de sales de N-amino piridinio: Con hidroxilamina o ácido hidroxilaminosulfónico [7.11]. QUÍMICA HETEROCÍCLICA 318 Los productos formados en [7.4], [7.5] y [7.8], por la facilidad con que ceden los grupos NO2, SO3 y acilo se usan como agentes nitrantes, sulfonan- tes y acilantes respectivamente. 7.2.5. Reacciones sobre los carbonos del anillo 7.2.5.1. Sustitución electrófila sobre carbonos en anillos no sustituidos De modo general puede decirse que la SE es un proceso difícil en las pi- ridinas. Su reactividad es el orden de 10–6 veces menor que la del benceno, siendo necesario usar condiciones experimentales muy enérgicas. El catión HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 319 piridinio, principal especie formada en el medio ácido que se emplea en estas condiciones, es aún, por su gran estabilidad, menos reactivo que la piridina ya que el par de electrones aislados del nitrógeno, no puede parti- cipar en el efecto electrómero. Por ello, muchos reactivos atacan preferen- temente al nitrógeno como ya se ha visto en el apartado anterior, o lo hacen selectivamente en las posiciones 3 o 5 del anillo que son las menos desac- tivadas (por tener mayor densidad electrónica), a través de un mecanismo de adición-eliminación en el que se forman intermedios con las estructuras resonantes siguientes: Estas estructuras muestran cómo, cuando el ataque se hace en los carbonos 2 o 4, hay una forma (*) muy poco estable en la que el nitrógeno soporta una carga positiva, y que no tiene lugar si el ataque del electróilo es por un C-3. Por tanto, aunque se pueden dar reacciones de nitración, sulfonación y halogenación a elevadas temperaturas y tiempo de reacción prolongado, los rendimientos son escasísimos. La halogenación o acilación de Friedel-Crafts, son desconocidas en las piridinas porque el Cl3Al se puede complejar con el nitrógeno desactivando la moléculas. A la vista de las limitaciones que tiene el procedimiento convencional de SE