Se han investigado diferentes alternativas. Una de ellas es a través del N-óxido de piridina; se puede por ejemplo nitrar éste con nítrico y sulfúrico fumante a 90 °C obteniendose un rendimiento del 90%. Después se desoxigena con PCl3 dando 4-nitropiridina (17). También, en contraste con los heterociclos de cinco eslabones, la SE en los compuestos litiados no es nada fácil; la piridina tiende a dar una reacción de adición nucleóila con reactivos alquil-litio, más que una sustitución entre el hidrógeno y litio. Sin embargo se pueden preparar piridinas litiadas utilizando bromopiridinas y temperaturas de reacción muy bajas, de las que después se obtienen las piridinas sustituidas. Una excepción, es la reacción de sustitución de hidrógeno por deuterio (catalizada por ácidos), la cual se efectúa en la posición 2 debido posible- mente a la formación de un iluro intermedio 1,2 (18). HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 321 7.2.5.2. Sustitución electrófila en piridinas con sustituyentes Los efectos desactivantes del nitrógeno pueden ser incrementados o compensados por la presencia de un sustituyente determinado. Está claro que si el sustituyente es desactivante, como el anillo ya de por sí es poco reactivo, la reacción no ocurrirá. Sin embargo con un sustituyente que ceda electrones, la SE se realiza con más facilidad porque predomina el efecto activante del sustituyente sobre el anillo así como el direccional, por el cual, las posiciones de ataque serán orto y para respecto del mismo. Es por ello que las metil-piridinas pueden ser halogenadas con buen rendimiento utilizando los métodos de halogenación de la piridina. En las alcoxi- e hidroxi-piridinas la SE se produce también con facilidad como se verá en el apartado 7.7.1. 7.2.6. Reacciones de sustitución nucleófila 7.2.6.1. Sustitución nucleófila en piridinas En la sección 7.2.5.1 se ha visto cómo la piridina está desactivada frente a reactivos electróilos y cómo también la deiciencia electrónica es mayor en los carbonos 2 y 4 (Fig. 7.1). Es precisamente ésta, la razón de que tales posiciones estén favorecidas para el ataque con nucleóilos. La SN ocurre en las piridinas más fácilmente que en el benceno sin necesidad de que existan grupos atrayentes de electrones. Ahora bien, en las piridinas sin sustituir, al hacerse el proceso a través de un ión hidruro (H–) se requieren lógicamente condiciones más enérgicas y un nucleóilo fuerte. El esquema general de esta SN sería el siguiente: QUÍMICA HETEROCÍCLICA 322 Al ser el ión hidruro una base muy fuerte es un mal grupo saliente, de ahí que el segundo paso de la reacción, el de eliminación, sea el lento, tanto, que incluso a veces el proceso se detiene en la primera etapa. No obstante con reactivos enérgicos la piridina puede dar reacciones de: — Hidroxilación: a temperatura elevada y con escasos rendimientos [7.12]. — Halogenación: con SOCl2 a través de un complejo intermedio [7.13]. — Alquilación y acilación: con organo-litios u otros derivados litiados en presencia de un compuesto que elimine hidruros (como O2) [7.14]. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 323 Como la densidad electrónica es mayor en el C-4 que en el C-2 (por el efecto inductivo del nitrógeno), los nucleóilos duros atacarán en 2 (es el caso en que R = alquilo) y los blandos (R = bencilo) lo harán por 4. El intermedio litiado de la reacción [7.14] puede ser interceptado por un E+ obteniéndose una combinación de SN y SE que conduce a la formación de piridinas 2,5-disustituidas [7.15]. — Aminación: Se conoce también como reacción de Chichibabin y se realiza calentando la piridina con amiduro sódico a 110 ºC y un disolvente inerte (como la N,N-dimetilanilina). Se obtiene 2-aminopiridina como producto principal, junto con trazas de 4-aminopiridina. El hecho de que la reacción vaya siempre acompañada de desprendi- miento de hidrógeno hace suponer que al mismo tiempo que la amino piri- dina, se forma la sal sódica (19). 7.2.6.2. Sustitución nucleófila en piridinas con un sustituyente El desplazamiento nucleóilo de un buen grupo saliente por el mecanis- mo de adición-eliminación, se realiza con más facilidad y en condiciones de reacción suaves. Por las formas de resonancia del intermedio obtenido por desplazamiento nucleóilo representadas a continuación, podemos ver, dependiendo de la posición del sustituyente, que: QUÍMICA HETEROCÍCLICA 324 Por ataque en 2 y 4 la carga negativa se deslocaliza en dos carbonos y el nitrógeno (*), y cuando el ataque es en 3, la deslocalización es en tres carbo- nos. Teniendo en cuenta que el nitrógeno es más electronegativo que el car- bono y soporta mejor la carga negativa, será más estable el ataque en 2 y 4. En reacciones de este tipo al ser X– un buen grupo saliente, la etapa de su eliminación es la más rápida, al contrario de lo que ocurría con la pérdida de un hidruro (H–). Dentro de este grupo de SN podemos citar el desplazamiento del haluro en las 2– y 4-halopiridinas con nucleóilos como la hidracina, aniones tiolato y carbaniones estabilizados. El desplazamiento es catalizado por ácidos o por ácidos de Lewis, y en estos casos la sal de piridinio formada es la especie reaccionante. En estos desplazamientos nucleóilos la 2-bromopiridina, es general- mente más reactiva que la 2-cloropiridina, hecho que se maniiesta porque HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 325 con metil-iluro de trifenilfosfonio se forma un iluro de fósforo (también llamado fosforano) estable, que no se obtiene con el derivado clorado. Además, la facilidad de sustitución aumenta si hay un segundo sus- tituyente activante adicional en la posición adecuada. Por ello la SN en 2-cloro-5-nitropiridina es una reacción 7,3·106 veces más rápida que en el compuesto sin el grupo nitro, debido a la formación a través de él de un intermedio estable. También las sales de 2-halo-N-metilpiridinio, reaccionan fácilmente con gran número de nucleóilos. Una buena muestra de su aplicación en sínte- sis, es la conversión en sales de 2-aciloxipiridinio (20), cuando reaccionan con ácidos carboxílicos. Estas sales son susceptibles al ataque por nucleóilos con formación de N-metil-2-piridona (21). QUÍMICA HETEROCÍCLICA 326 En general los compuestos N-sustituidos (N-óxidos, sales de piridinio o sales de N-alcoxipiridinio) están muy activadas hacia reactivos nucleóilos por la carga positiva que soporta el nitrógeno. Al intermedio a través del cual transcurre la reacción le puede ocurrir que: — Sea aromatizado formando un producto estable por la pérdida de un grupo desde el nitrógeno [7.16]. — Forme un compuesto estable sin que tenga lugar tal pérdida [7.17]. — O que origine productos de cadena abierta [7.18] y [7.19]. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 327 7.3. DESHIDROPIRIDINAS Hasta ahora los ataques por reactivos nucleóilos a piridinas, pueden considerarse basados en un mecanismo de adición-eliminación. Sin embar- go, el mecanismo es diferente si se utiliza amiduro potásico. Por ejemplo, cuando las 3-halopiridinas reaccionan con amiduro, existe una reacción de competencia por la cual antes que el desplazamiento del halógeno se eli- mina un protón del C-4. La pérdida posterior del haluro, origina 3,4-deshi- dropiridina. Estos compuestos pueden reaccionar con aniones amiduro o amoniaco formando mezclas de aminopiridinas (22), o con furano para dar un cicloaducto (23). Se ha podido comprobar que la relación en que se obtienen las 3 y 4 ami- nopiridinas (35:65), así como la no formación de 2-aminopiridina o cual- quier isómero de la 2