La síntesis de Skraup se calienta una mezcla de anilina, glicerina y sulfúrico en presencia de nitrobenceno [8.1]. Por la acción deshidratante del ácido, la glicerina se transforma en acroleina (5) que se condensa por adición conjugada con anilina; el intermedio es ciclado, deshidratado y des-hidrogenado dando como producto la quinolina. En esta reacción se puede sustituir el nitrobenceno por otros oxidantes como: ácido arsénico, óxido de arsénico, etc. Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo 361 La reacción que puede ser violentamente exotérmica, se controla añadiendo sulfato ferroso o ácido bórico como moderadores del proceso. Síntesis de Dobner von Miller. Es una variación de la anterior, apropia-da para la obtención de alquilquinolinas. Se utilizan aldehídos o cetonas α,β-insaturados como compuestos carbonílicos crotonizables en vez de glicerina, y se calientan con la anilina aromática y ClH, ó Cl 2 Zn como cataliza-dor. Existen dos posibles mecanismos. En el primero [8.2], el producto originado en la crotonización reacciona con la amina formando la quinolina metilada en la posición dos. El hecho de que no se obtenga la 4-metilquinolina, conirma que la formación del anillo ocurre por adición conjugada de la amina y no por el ataque carbonílico. En el segundo mecanismo [8.3], parece que se forma en primer lugar la base de Schiff (6) del compuesto carbonílico y que ésta es la especie que da la adición conjugada. Química heterocíclica 362 Síntesis de Combe. La anilina reacciona con una 1,3-dicetona en medio ácido. Una vez formada la base de Schiff, probablemente a través de un intermedio diprotonado, tiene lugar la ciclación y la deshidratación [8.4]. Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo 363 Cuando el compuesto carbonílico es un β-cetoéster en lugar de la 1,3-di-cetona, se pueden obtener dos productos diferentes. Veamos un ejemplo: el acetilacetato de etilo puede formar 2-metil-4-quinolona, reacción [8.5] o 4-metil-2-quinolona, reacción [8.6]. Si el ataque se da sobre el grupo cetónico, se inicia la reacción a tem-peratura ambiente con posterior ciclación, y está favorecida cinéticamen-te la reacción [8.5]. Cuando se hace por la función éster entre 110-114 oC, el compuesto formado a través de [8.6], es el favorecido termodinámica-mente. Todos estos métodos conllevan la desventaja de que si la anilina es me-ta-sustituida, hay dos posiciones orto diferentes en las que es posible la ciclación. Aunque en determinados procesos, la relación de los productos favorece la formación de un determinado isómero, hay otros en que se for-man mezclas de ellos. El problema se puede evitar, si para la formación del Química heterocíclica 364 anillo quinolinico, se utiliza un derivado bencénico orto-disustituido como ocurre en el siguiente proceso: Síntesis de Friedländer. Un orto-aminobenzaldehído o una orto-aminoce-tona, se cicla con acetaldehido o con metil-cetona en presencia de una base [8.7]. Este procedimiento es muy general porque pueden utilizarse derivados del o-aminobenzaldehído o de o-aminocetonas aromáticas, y en lugar del acetaldehido, todos los aldehídos y cetonas que tengan un grupo CH 2 en α con respecto al grupo CO. 8.1.3. Isoquinolinas Forman aproximadamente el 4% de las bases quinolinicas obtenidas de la brea de hulla, en donde fue descubierta y aislada por Hoogewerff y van Dorp en forma de sulfato, muy poco soluble en etanol, a diferencia del sul-fato de quinolina. Biogenéticamente se forma a partir de la tirosina por incorporación de un carbono en orto que completa el esqueleto. 8.1.3.1. Obtención de isoquinolinas Muchos de los métodos de obtención de isoquinolinas en el laboratorio utilizan un mismo sistema que consiste en tomar como producto de partida β-feniletilenamina u otro compuesto similar. Entre ellos podemos citar los siguientes: Síntesis de Bischler-Napieralski. Es la acilación de la β-feniletilamina con cloruros de ácido, en presencia de P 2 O 5 que actúa como deshidratante y ori-gina la ciclación de la amina. El di- o tetrahidro-derivado formado, tanto, Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo 365 oxidándolo con permanganato, como deshidrogenándolo catalíticamente con Pd conducen a isoquinolinas [8.8]. Síntesis de Pictet-Gams. En esta reacción, se evitan las etapas de deshi-drogenación aromatizante por construcción de una β-feniletilamina con un grupo hidroxilo en la cadena lateral [8.9]. Química heterocíclica 366 Síntesis de Pictet-Spengler. En esta, la β-feniletilamina reacciona con un aldehído, y la imina formada (7) se cicla en medio ácido por una reacción de tipo Mannich [8.10]. Síntesis de Pomeranz-Fritsch. En la etapa de ciclación del anillo, se for-ma un enlace diferente al de las síntesis anteriores; la unión entre el C-4 y el anillo bencénico se realiza por sustitución electróila intramolecular, por lo que sustituyentes dadores de electrones en el anillo aromático facilitan la condensación [8.11]. Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo 367 Se puede observar en la reacción, que el aldehído alifático se ha protegi-do en forma de acetal, ya que al ser mayor su reactividad que la del aldehído aromático, no se podría hacer la condensación a través de este último con la amina. Sintesis de Lora-Tamayo. Se basa en la condensación del cloruro de fe-netilo con un nitrilo en presencia de SnCl 4. Se forma una sal de nitrilo que experimenta una condensación espontánea dando el derivado 3,4-di-hidroisoquinolina [8.12]. 8.1.4. Propiedades La quinolina recién destilada, es un líquido incoloro que se oscurece al aire, de olor picante característico, y densidad 1,09 a 20 °C. Tiene un punto de ebullición de 238 °C y es casi insoluble en agua. Sus propiedades antisépticas son conocidas desde 1881 en que Donath observó, que al 0,2% impedía la pu-trefacción de la orina. Como antiséptico se ha utilizado en forma de tartrato y salicilato, sales estables y solubles en agua. Ejerce también acción antipiréti-ca pero se maniiesta como sustancia metahemoglobinizante y depresora del sistema nervioso central, pudiendo llegar a producir anestesia total. La isquinolina, es una sustancia incolora. Funde a 24 °C tiene un punto de ebullición de 242 °C y su olor es parecido al del benzaldehído. Química heterocíclica 368 8.1.5. Reactividad general Muchas de las reacciones de las quinolinas e isoquinolinas son análogas a las de las piridinas. Dan por tanto reacciones de protonación, o con otros electróilos sobre el nitrógeno. Muestran también propiedades similares a las de sus análogos piridínicos con respecto a las reacciones de sustitución nucleóila como desplazamiento, sustitución de hidrógeno, etc. Sin embargo, la sustitución electróila, difícil en la piridina, es mucho más fácil para estos compuestos porque se hace sobre el anillo bencénico en el que la reactividad de los átomos de carbono está menos inluida por el nitrógeno piridínico, aún estando protonado. Debido a esta facilidad, la sustitución electróila es un método frecuente para introducir sustituyentes en el anillo bencénico, principalmente en los C-5 y C-8, favorecidos cinéti-camente tanto por la distribución electrónica como por la estabilidad de los intermedios que se forman. A veces la estabilidad de estos intermedios es tal, que puede distorsionar los resultados que previsiblemente cabría espe-rar, ya que el ataque electróilo se efectúa en el C-4 del anillo piridínico y no en