INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS II

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INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS II
Medicamentos AINES. Paracetamol, Salicilatos 
INTOXICACIONES POR PARACETAMOL
El acetaminofén es uno de los analgésicos de mayor uso! 
· Medicamento de venta libre.
· Ampliamente conocido por la comunidad.
Población infantil por sobredosis y en adultos por intentos suicidas.
Existe una creencia errónea acerca de la “baja toxicidad” del acetaminofén y desconocen sus posibles efectos letales.
· La falla hepática fulminante secundaria por sobredosis de acetaminofén:
· 1ra causa de falla hepática requiriente de trasplante hepático en el Reino Unido 
· 2da causa en los Estados Unidos.
Presentación:
· Comprimidos 500 mg- 750 mg -1gr
· Solución 2%
· Gotas 10 %
Combinaciones:
· Antigripales / Opioides 
· Termogrip: Paracetamol 500 mg
· Decidex compuesto: P 350 mg
· Tabcin antigripal rapida accion NF: P 250mg 
· Tabcin caliente descongestivo: 500 mg
TOXICOCINETICA
VO: Se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas entre 30-120 minutos.
· Liberación prolongada 
· Combinados con opioides – anticolinérgicos (retardan absorción)
Vida media: 2-4 hs. pacientes con función hepática normal, siendo indetectable en plasma 8 hs
Pacientes con disfunción hepática: vida media aumenta, pudiendo ocasionar necrosis hepática
Normalmente el 90-93% es conjugado en el hígado eliminados en la orina, 2% del es excretado en la orina sin cambios.
3-8% es metabolizado por el complejo enzimático citocromo P450, enzimas (cyp2E1 y cyp1A2) en especial la zona 3 esta ruta metabólica crea un metabolito reactivo tóxico N-acetil-para-benzoquinonaimina (NAPQI) el cual es ligado al glutatión y detoxificado. 
METABOLISMO DEL PARACETAMOL
TOXICODINAMIA 
Cuando los niveles de glutatión caen por debajo del 30% de lo normal o hay un exceso de NAPQI que supera el sistema de detoxificación, el NAPQI libre se adhiere a las membranas celulares de los hepatocitos generando la muerte celular y la consecuente necrosis hepática
DOSIS TOXICA
Se considera que una dosis mayor a 150-200 mg/kg en niños o 6 -7gr en adultos es potencialmente tóxico agudo. 
La DL del acetaminofén es de 13-25gr. 
Se considera que un paciente puede presentar toxicidad crónica si ingiere más de 4 g/día especialmente en pacientes con bajos niveles de glutatión o inducción de enzimas hepáticas como en alcoholismo, desnutrición y uso de medicamentos como anticonvulsivantes. 
Niños dosis de 60-150mg/Kg/día por 2-8 días se consideran como posiblemente tóxicas crónicas. 
MANIFESTACIONES CLINICAS
Raramente una sobredosis aguda puede causar alteración del estado mental o acidosis metabólica en este periodo. Los pacientes suicidas pueden presentar depresión; sin embargo, estas personas pueden negar la ingesta o minimizar la cantidad tomada, por lo que es necesario tener cuidado cuando se esté calculando la dosis tóxica. Se puede presentar un aumento temprano de las transaminasas a las 12 horas de haber ingerido la sobredosis.
Después 24-48 horas es cuando el paciente presenta manifestaciones de una hepatitis tóxica con ictericia, dolor en hipocondrio derecho, náusea, vómito y en casos severos progresan a una falla hepática aguda: elevación de transaminasas, acidosis metabólica, sangrados, prolongación del PT, falla renal, encefalopatía, edema cerebral y muerte. (Ver en anexos: Etapas de la Encefalopatía Hepática). 
LABORATORIOS 
Niveles séricos de Acetaminofén: Se debe tomar una muestra de sangre posterior a 4 horas de la ingesta. 
Teniendo el resultado podemos realizar una estimación del riesgo de desarrollar toxicidad hepática utilizando el nomograma de Rumack-Matthew. 
Se trazan dos líneas según la concentración y el tiempo transcurrido; todas las concentraciones séricas de acetaminofén que estén por encima del trazo superior correspondiente a la hora transcurrida se correlacionan con “probable toxicidad hepática” lo que indica el uso de antidototerapia. O se se encuentra entre ambas líneas 
En Px con alcohólicos crónicos, que tomen fármacos inductores de CYP 450, con desordenes metabólicos y con enfermedad hepática concomitante el valor de 150 µg/ml se reduce a 100 µg/ml
El Nomograma Rumack-Matthew no predice el grado de supervivencia y solo ha sido valido tras una intoxicación aguda.
Transaminasas (AST-ALT): se había dicho que la elevación de las enzimas hepáticas empieza alrededor de las 12 horas posteriores a la ingesta y aumentan progresivamente hasta alcanzar su pico después de 72 horas. 
· Se considera hepatotoxicidad de forma objetiva cuando la AST es mayor o igual a 1000U/L a las 24 horas o más.
· Nitrógeno ureico, Creatinina, Bilirrubinas, Glicemia, Gases Arteriales, tiempo de protrombina
TRATAMIENTOS 
ABCD y medidas generales de descontaminación 
Lavado gástrico con carbón activado a dosis de 1 g/kg. Algunos autores recomiendan no utilizar carbón activado 1 gr/kg VO ya que este se une a la N-Acetilcisteína que se le administra al paciente por vía oral como antídoto. 
Estudios demuestran que este efecto no es significativo por lo que recomiendan utilizar carbón activado en el manejo inicial y después de 2 horas se inicia el antídoto N-Acetilcisteína por vía oral
El antídoto para la sobredosis de acetaminofén es N-acetilcisteína (NAC)
Al incrementar los niveles de glutatión provee grupos sulfhídrilos que se unen al metabolito tóxico NAPQI para que este sea detoxificado. 
· Mayor eficacia hasta las 8 hs
· Igual se administra luego pero con menor eficacia. 
Presentación en sobres de 200 y 600mg, ampollas de 300mg/3ml. 
· La administración IV no está aprobada por la FDA. Igual se utiliza. 
Administración vía oral: 
· Dosis carga: 140 mg/kg 
· Dosis mantenimiento: 70 mg/kg cada 4 horas por tres días (17 dosis)
· Dosis Total: 1.330mg/kg en 72 horas.
Indicadores de mal pronóstico: 
· Criterios del King’s College Hospital se han desarrollado como predictores de muerte y por lo tanto de la necesidad de transplante hepático en estos pacientes: 
· Pacientes con pH sérico: <7.3 que corrige después de la resucitación con líquidos, tiene una tasa de mortalidad de 52%
· Pacientes con pH sérico<7.3 que no corrigen con la resucitación, tienen una mortalidad del 90%
· Pacientes con pH sérico normal pero con PT>100 segundos y creatinina >3.4mg/dl, encefalopatía grado III o IV. 
INTOXICACIONES POR SALICILATOS
Estos compuestos son ampliamente utilizados se venden libremente como analgésicos, queratolíticos y forman parte de combinaciones para el manejo de la tos. 
Como analgésico y antipirético pediátrico fue sustituido por otros Aines. Su uso principal es como antiplaquetario. 
La mayor parte de los salicilatos se emplean para su administración por vía oral a dosis comprendidas entre los 20 y 650 mg. 
Buena Absorción vía oral y dérmica. 
Presentaciones: tabletas, comprimidos, cápsulas o disoluciones líquidas. 
Farmacocinética: 
Absorción buena VO y Dérmica, pero a dosis toxicas la cinética del medicamento cambia. 
Completa absorción luego de 4 hs, excepto comprimidos de liberación prolongada puede durar días o semanas. 
La VM para su metabolito activo (salicilato) es hasta 30 hs especialmente en casos de sobredosis. 
Su volumen de distribución es bajo (0,15 a 0,20 l/kg);
La eliminación en dosis terapéuticas es de predominio hepático (depuración 3.9 L/h) pero a dosis tóxicas la ruta de eliminación renal adquiere importancia. pH entre 7 y 8 (alcalinizar la orina) para asegurar una mayor eliminación del fármaco ‘trampa iónica’
Mecanismo de acción: 
· Es considerado complejo: 
Fisiopatología:
· Trastornos Acido-base: 
1. La hiperventilación produce alcalosis respiratoria. (INICIALMENTE)
2. El desacople de la fosforilación oxidativa lleva a metabolismo anaeróbico y a una acidosis metabólica (con anión gap aumentado)
Etapas iniciales de la intoxicación - Alcalosis respiratoria
Etapas tardías de la intoxicación - Acidosis R Y M
La combinación de acidosis metabólica con acidosis respiratoria en este tipo de pacientes es un indicador de Mal pronóstico. Síndrome de Reye
Otra forma de enfermedad hepática asociada con la aspirina es elsíndrome de Reye, el cual se presenta en niños y se caracteriza por náuseas, vómito, hipoglucemia, incrementos en las enzimas hepáticas, infiltración grasa hepática y coma posterior a una infección viral, usualmente influenza o varicela.
Efectos en Aparatos y Sistemas: 
SNC: Estimula centro respiratorio cursando con hiperventilación debido al aumento de la sensibilidad al pH y a la Pa CO2 que conduce a la alcalosis respiratoria, deshidratación y finalmente activa los mecanismos compensatorios favoreciendo la acidosis láctica, el incremento de cuerpos cetónicos llevando a una acidosis metabólica. 
Edema cerebral. 
SR: Edema pulmonar por el incremento de la permeabilidad capilar y la inhibición de prostaciclinas con la subsecuente alteración de la interacción vaso-plaquetas; el riesgo de edema se incrementa en personas mayores fumadoras. EPIS. 
SH: Alteración en la función plaquetaria y puede interferir con el metabolismo de la vitamina K y, por tanto, en la síntesis de factores de coagulación, favoreciendo la presencia de hemorragias por incremento en el tiempo de protrombina (PT)
MCH: Se puede desarrollar hipoglucemia con neuroglucopénica aun manteniendo cifras de glucemia normales.
Dosis Toxicas: 
Aguda: 150 – 200 mg/Kg conlleva a la intoxicación moderada (lo que implica una ingesta de 25 tabletas de 500 mg para una persona de 70 kg). 
La intoxicación severa ocurre con una dosis de 300 – 500 mg/kg (una ingesta de 40 tabletas de 500 mg para una persona que pesa 70 kg).
Cínica: 
Según el nomograma de Done se han establecido cuatro niveles que determinan la gravedad de acuerdo a las concentraciones séricas y las horas transcurridas 
Asintomático: el paciente refiere algunas molestias 
• Ligero: aumento de la frecuencia respiratoria 
• Moderado: hiperpnea marcada, letargia o excitabilidad 
• Severo: coma y convulsiones.
En la intoxicación aguda: vómito pocas horas después de la ingestión y va seguido de hiperpnea, tinnitus y letargia. 
Con Gasometría: Alcalosis respiratoria y la acidosis compensatoria, dependiendo de la dosis y el tiempo transcurrido de la ingesta.
La intoxicación severa cursa con convulsiones, hipoglicemia, hipertermia (por incremento del metabolismo basal) y edema pulmonar. 
La muerte ocurre por alteración en el Sistema Nervioso Central o por colapso cardiovascular. 
Manifestaciones Clinicas
· Diaforesis
· Tinnitus
· Alteraciones del equilibrio A-B
· Hiperventilación
· Dx = HC + Laboratorio
Laboratorio: 
· Hemograma: leucocitosis con neutrofilia. 
· Gases arteriales: inicialmente alcalosis respiratoria y finalmente acidosis metabólica. 
· Ionograma: hipocalcemia (tanto el calcio ionizado como el total debido al tratamiento con bicarbonato) e hipocalemia.
· Glucemia: hipoglucemia 
· BUN, creatinina, transaminasas: se puede presentar incremento. 
· Orina simple y citoquímico de orina con pH urinario 
· Tiempo de protrombina: prolongado.
· Creatincinasa (CK): puede haber incremento por rabdomiolisis.
· Rayos X de tórax: para descartar EPIS.
TRATAMIENTO: 
1. ABCD 
2. Disminución de la absorción: 
LG hasta 12 horas después. Altas dosis es necesaria la administración CA con un intervalo de 3 – 5 hs hasta lograr disminuir los niveles de salicilemia. 
Se pueden utilizar catárticos pero teniendo en cuenta la función renal porque se tiene el riesgo de ocasionar hipermagnesemia.
Hay que tener en cuenta que el vaciamiento gástrico se retarda y, en especial, si se trata de presentaciones farmacéuticas que tienen recubrimiento entérico o presentaciones que sean de liberación retardada, pudiendo originar picos de salicilemia a las 24 horas
3. Medidas que incrementan la eliminación: 
a. Alcalinización de la orina: luego de corregir la hidratación se administrará bicarbonato de sodio 1 mEq/kg en una o dos dosis que se administra en dextrosa al 5%. Si no existe falla renal se adiciona potasio para facilitar la alcalinización en una dosis de 30 mEq/L de los líquidos administrados y se suspende cuando se alcance un nivel sérico de 5 mEq/L. 
b. Hemodiálisis: Se indicará niveles séricos de 120 mg/ dl o con severa acidosis u otras manifestaciones como convulsiones. pacientes con función renal disminuida. En intoxicación crónica con niveles séricos de 60 mg/dl acompañados de acidosis, confusión, letargia, especialmente en paciente anciano.
c. Hemoperfusión: Tiene utilidad para remover el salicilato rápidamente pero no corrige los disturbios hidroelectrolíticos o acido – básicos
Manejo sintomático: 
a. Si se presenta hipoprotrombinemia corregir con vitamina K 2,5 – 5 mg/día. 
b. Controlar la temperatura con medios físicos. 
c. Las convulsiones se pueden controlar con diazepam o de ser necesario con barbitúricos.
d. Si se presenta depresión del SNC acompañado de convulsiones de difícil control y el paciente tiene cifras normales de glucemia debe recibir glucosa 50 ml de dextrosa al 50% o 1 ml/kg, por la neuroglucopenia. 
e. Si a pesar de disminuir los niveles de salicilemia persiste la depresión del SNC se debe empezar manejo para edema cerebral con manitol o glucocorticoides.
MEDICACIONES CARDIOVASCULARES 
B- BLOQUEADORES
Manifestaciones principales son del sistema cardiovascular y SNC
Las manifestaciones más comunes: bradicardia e hipotensión, bloqueo AV.
La mayoría son lípidos solubles - por lo que se acumulan en órganos ricos en lípidos (SNC) causando en sobredosis: letargo, conciencia deprimida, y convulsiones generalizadas (propanolol + 1,5 grs).
No se tienen definidos unos límites claros, se podría decir que el ingerir 2 – 3 veces la dosis terapéutica
HipoTA – vasodilatacion x bloqueo renina o disminucion en la salida cardiaca x bloqueo de recept b1 – reflejo de bajo gasto 
Las manif no estan relacionadas al bloqueo del receptor si no con actividad de membrana estabilizadora. 
TRATAMIENTO: 
MEDIDAS DE SOPORTE Y EMERGENCIA 
a. Mantener vía aérea permeable 
b. Manejo sintomático para las convulsiones, hipotensión o hipoglicemia 
c. Manejo del broncoespasmo con broncodilatadores si este se presenta. 
MEDIDAS PARA DISMINUIR ABSORCIÓN 
a. LG y CA si son altas las dosis ingeridas
b. La hemodiálisis o la hemoperfusión puede ser útil. 
FÁRMACOS ESPECÍFICOS 
a. Glucagón 3 – 10 mg/kg IV en bolo, seguidos por una infusión de 1 – 5 mg/h en infusión continua.
b. Epinefrina infusión de 1 – 4 mcg/min de acuerdo con la respuesta.
c. Bicarbonato de sodio para intoxicaciones por propanolol en dosis de 1- 2 mEq/kg. 
d. Isoproterenol en infusión: En caso de la Torsan de Pointes por ingestión de sotalol en dosis de 0.5 - 1 mcg/min IV. 
BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO.
Bloquean el movimiento hacia dentro de calcio a través de las membranas del músculo liso: efectos inotrópicos y cronotrópicos negativo, conducción AV prolongado (efecto dromotropo negativo), disminución de la arritmogenicidad, dilatación vascular. 
* no a través del retículo sarcoplásmico
TRATAMIENTO
1. ABCD
2. Medidas de soporte y emergencia
a. Mantener vía aérea permeable
b. Manejo sintomático para la hipotensión, bradiarritmias e hiperglucemia
c. Monitoreo de signos vitales permanente
3. Medidas para disminuir absorción
a. Lavado gástrico si son altas las dosis ingeridas
b. Administrar carbón activado
c. La hemodiálisis y la hemoperfusión no son efectivas para este tipo de intoxicación.
4. FÁRMACOS ESPECÍFICOS 
a. Cloruro de calcio al 10% 10 ml (0.1-0.2mL/kg) IV o Gluconato de calcio al 10% 20ml (0.3-0.4 ml/kg) IV repetir cada 5 – 10 minutos si es necesario. 
b. Glucagon 3 – 10 mg IV en bolo, seguidos por una infusión de 1 – 5 mg/h. (ver tabla de antídotos). 
c. Epinefrina infusión de 1 – 4 μg/min, según respuesta. 
d. En caso de hipotensión causada por calcio antagonistas o bloqueadores beta adrenérgicos que no responde a terapia convencional se sugiere usar la terapia hiperinsulinemia-euglicemia: 
El objetivo es mantener la glicemia en un rango de 100 – 200 mg/dl
INTOXICACION POR GLUCOSIDOS CARDIACOS.
Los glucósidos se caracterizan por tener una ventana terapéutica estrecha, que los hace sensibles a cualquier modificación ensu biodisponibilidad al administrarse por vía oral.
Dosis tóxica: 1mg en niños o de 3 mg en adultos es suficiente para que las concentraciones séricas se encuentren por encima del rango terapéutico.
Alteraciones Cardiovasculares: en la intoxicación aguda es frecuente la bradicardia sinusal, bloqueo AV de segundo o tercer grado. Puede ocurrir taquicardia ventricular o fibrilación.
En la intoxicación crónica se pueden apreciar bradicardia sinusal, fibrilación auricular y arritmias ventriculares. Trastornos GI, visuales y debilidad
Alteraciones Electrocardiográficas: se evidencian las arritmias, el aumento del intervalo PR.
Es frecuente el desarrollo de fibrilación auricular junto con bloqueo AV. Las taquiarritmias se ven agravadas por la hipokalemia e hipomagnesemia que generan los diuréticos.
Diagnostico: HC mas Lab.! 
Niveles séricos teniendo en cuenta que el rango terapéutico para la digoxina es de 0.5 – 2 ng/mL y de 10 – 30 ng/mL para la digitoxina. 
Además se deben analizar electrolitos, glucemia, BUN, creatinina, niveles séricos de magnesio y electrocardiograma.
TRATAMIENTO:
1- Medidas de soporte y emergencia
Mantener vía aérea permeable.
a. Manejo sintomático para la hiperkalemia. Si es mayor de 5.5 mEq/L se administra bicarbonato de sodio en la dosis de 1 mEq/kg. Glucosa 0.5 g/Kg IV con insulina 0.1 U/kg IV. 
b. Tratar las bradiarritmias o el bloqueo AV con atropina 0.5 – 2 mg IV; un marcapasos puede ser necesario para la bradicardia persistente. 
c. Tratar las taquiarritmias ventriculares con lidocaína o fenitoína. Evitar la quinidina, procainamida u otro tipo de antiarrítmicos.
2. Medidas para disminuir absorción: LG y CA La digitoxina, que tiene un pequeño volumen de distribución y una extensa circulación enterohepática, también se puede ver beneficiada del carbón activado administrado repetidamente.
3. Fármacos específicos Fragmentos Fab de anticuerpos específicos de digoxina están indicados para la intoxicación y arritmias sintomáticas que no responden al tratamiento anotado. toxicidad severa, se recomienda aplicar 10 viales en intoxicación aguda y 5 en intoxicación crónica con síntomas severos. 
Se recomienda aplicar 10 viales en intoxicación aguda y 5 en intoxicación crónica con síntomas severos. Administrarlos intravenosos durante 30 minutos según las instrucciones que trae el empaque.