CONTROL DE LA PROLIFERACION CELULAR Y EL CRECIMIENTO TISULAR NORMALES atualizado

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CONTROL DE LA PROLIFERACION CELULAR Y EL CRECIMIENTO TISULAR NORMALES 
NOMBRE: ANDRE VIEIRA DE OLIVEIRA
PATOLOGIA GENERAL
GRUPO: C
CODIGO: 57089	
	En los tejidos adultos, el tamaño de las poblaciones celulares viene determinado por la velocidad de la proliferación celular, la diferenciación y la muerte por apoptosis, y puede producirse un incremento del número de células por aumento de la proliferación o reducción de la muerte celular. La apoptosis es un proceso fisiológico necesario para la homeostasis tisular, pero también se puede estimular por diversos estímulos patológicos.. Las células diferenciadas que no se pueden replicar se llaman células con diferenciación terminal . La influencia de la diferenciación depende del tejido en el que sucede; en algunos, las células diferenciadas no se pueden reponer, mientras que en otros mueren y son sustituidas de forma continua por células nuevas, generadas a partir de las células madre (se comentan en el siguiente apartado).
	Es posible estimular la proliferación celular en condiciones fisiológicas y patológicas. La proliferación de las células endometriales bajo la estimulación estrogénica durante el ciclo menstrual y la replicación mediada por la hormona estimulante del tiroides de las células tiroideas y que es responsable de la hiperplasia de la glándula durante el embarazo son ejemplos de una proliferación fisiológica. Los estímulos fisiológicos pueden llegar a ser excesivos y dar lugar a cuadros patológicos, como la hiperplasia nodular prostática secundaria a la estimulación por dihidrotestosterona o el desarrollo de bocios nodulares tiroideos por aumento de las concentraciones séricas de la hormona estimuladora del tiroides. La proliferación celular se controla en gran medida mediante señales (solubles o por contacto) del microentorno que pueden estimular o inhibir la proliferación. Un exceso de estimuladores o un defecto de inhibidores condicionan un crecimiento neto y, en el caso del cáncer, incontrolado. 
ACTIVIDAD PROLIFERATIVA TISULAR
	Los tejidos corporales se dividen en tres grupos en función de la actividad proliferativa de sus células: células que se dividen de forma continua (tejidos lábiles), células quiescentes (tejidos estables) y células que no se dividen (tejidos permanentes). Esta clasificación sancionada por el tiempo se debería interpretar a la luz de los recientes hallazgos sobre las células madre y la reprogramación de la diferenciación celular.
	 Las células de los tejidos que se dividen continuamente proliferan durante toda la vida y sustituyen a las células que se destruyen. Entre ellas se incluyen los epitelios de superficie, como los epitelios estratificados escamosos de la piel, cavidad oral, vagina y cuello uterino; la mucosa que reviste todos los conductos excretores de las glándulas corporales (p. ej., salivales, páncreas, vía biliar); el epitelio cilíndrico del tubo digestivo y el útero; el epitelio transicional del aparato urinario; y las células de la médula ósea y los tejidos hematopoyéticos. En la mayoría de estos tejidos, las células maduras derivan de las células madre adultas, que muestran una capacidad proliferativa tremenda y cuya descendencia puede diferenciarse en varios tipos celulares.
	 Los tejidos quiescentes suelen tener un nivel de replicación bajo, pero sus células pueden sufrir divisiones rápidas en respuesta a estímulos y son capaces de reconstituir el tejido de origen. Dentro de este grupo se encuentran las células parenquimatosas hepáticas, renales y pancreáticas; las células mesenquimatosas, como fibroblastos y músculo liso; las células endoteliales vasculares; y los linfocitos y otros leucocitos. La capacidad regenerativa de las células estables se pone de manifiesto en la capacidad del hígado de regenerarse tras una hepatectomía parcial o lesión química aguda. Los fibroblastos, las células endoteliales, las células musculares lisas, los condrocitos y los osteocitos son quiescentes en los mamíferos adultos, pero proliferan en respuesta a una agresión. Los fibroblastos, en concreto, pueden proliferar de forma amplia, como sucede en los procesos de cicatrización y fibrosis.
Los tejidos que no se dividen contienen células que han abandonado el ciclo celular y no pueden sufrir mitosis en la vida posnatal. En este grupo se incluyen las neuronas y las células musculares cardíacas y esqueléticas. Si las neuronas del sistema nervioso central se destruyen, el tejido se suele sustituir por una proliferación de elementos de soporte del sistema nervioso central, las células gliales. Sin embargo, estudios recientes demuestran que es posible una neurogenia limitada a partir de las células madre en los encéfalos adultos. Aunque las células musculares esqueléticas adultas no se dividen, el músculo esquelético tiene capacidad regenerativa gracias a la diferenciación de las células satélite , que están unidas a las vainas endomisiales. El músculo cardíaco muestra una capacidad de regeneración muy limitada, si tiene alguna, y una lesión extensa del músculo cardíaco, como se produce tras un infarto de miocardio, se sigue de la formación de una cicatriz.
CÉLULAS MADRE 
Las investigaciones sobre células madre se encuentran entre las más punteras de la investigación biomédica moderna y son el núcleo de un nuevo campo llamado medicina regenerativa . El entusiasmo generado por los investigadores sobre células madre deriva de algunos hallazgos que ponen en duda algunos puntos de vista establecidos sobre la diferenciación celular, y también de la esperanza de que algún día sea posible emplear estas células madre para reparar los tejidos humanos lesionados, como el corazón, encéfalo, hígado y músculo esquelético. 
	Las células madre se caracterizan por su capacidad de autorrenovación y de generar estirpes celulares diferenciadas. Para originar estas estirpes, las células madre se deben mantener durante toda la vida del organismo. Este mantenimiento se consigue mediante dos mecanismos: a) replicación asimétrica obligatoria , en la que con cada división celular una de las células hijas conserva su capacidad de autorrenovación, mientras que la otra entra en una vía de diferenciación, y b) diferenciación estocástica , en la que una población de células madre se mantiene por el equilibrio entre las divisiones de células madre que generan dos células madre con capacidad de autorrenovarse o dos que se diferencian. En los estadios precoces del desarrollo embrionario, las células madre, que se llaman células madre embrionarias (CME) , son pluripotenciales , es decir, pueden generar todos los tejidos corporales. Las células madre pluripotenciales originan las células madre multipotenciales, con una capacidad de desarrollo más limitada, y al final dan lugar a células diferenciadas de las tres capas embrionarias. El término transdiferenciación indica un cambio en el compromiso de línea de una célula madre. 
	En los adultos, se han descrito células madre (que se suelen llamar células madre adultas o células madre somáticas ) con una capacidad de generar distintos tipos celulares más limitada en muchos tejidos. Se han estudiado en detalle en la piel, el revestimiento intestinal, la córnea y, sobre todo, en el tejido hematopoyético. Un hallazgo inesperado ha sido la identificación de células madre y neurogenia en áreas del sistema nervioso central de animales y personas adultos. Las células madre adultas o somáticas residen en su mayor parte en un microambiente especial que se llama nicho, constituido por células mesenquimatosas, endoteliales y de otros tipos. 
	Se cree que las células de los nichos generan o transmiten estímulos que regulan la autorrenovación de las células madre y la generación de células descendientes . Recientes estudios muy innovadores han demostrado que es posible reprogramar a las células diferenciadas de roedores y humanos para convertirlas en células pluripotenciales parecidas a las CME mediante la transducción de los genes que codifican los factores de transcripción de las CME. Estas célulasreprogramadas se han denominado células madre pluripotenciales inducidas (CMPi). Este descubrimiento ha abierto una excitante nueva era en la investigación sobre las células madre y sus aplicaciones. Comenzaremos el comentario sobre las células madre describiendo de forma breve las CME y las CMPi recientemente descritas. A continuación se analizarán las células madre adultas de unos pocos tejidos seleccionados y su papel en la regeneración y reparación. 
Células madre embrionarias 
	La masa interna de células del blastocisto durante el desarrollo embrionario precoz contiene unas células madre pluripotenciales que se llaman CME. Las células aisladas del blastocisto se pueden mantener en cultivo como líneas celulares indiferenciadas o se les puede inducir la diferenciación a líneas específicas, como células cardíacas o hepáticas. 
	El estudio de las CME ha tenido una enorme influencia sobre la biología y la medicina: 
Se han empleado las CME para estudiar las señales específicas y los pasos de diferenciación necesarios para el desarrollo de muchos tejidos.
 Las CME permitieron producir ratones defectivos, una herramienta esencial para estudiar la biología de un gen determinado y desarrollar modelos de enfermedad humana. El primer paso de la producción de ratones defectivos es la inactivación o deleción de un gen en las CME en cultivo. Las células se inyectan luego en blastocistos, que se implantan dentro del útero de una madre «de alquiler». Los blastocistos modificados genéticamente llegan a ser embriones completos, siempre que el defecto genético no provoque la mortalidad del embrión. Usando una tecnología parecida, se han desarrollado ratones superdotados en los que se sustituye una secuencia de ADN endógeno por otra mutada. También se pueden elaborar ratones con deficiencias genéticas específicas de un tipo celular o tejido concreto o conseguir «deficiencias genéticas condicionales», es decir, deficiencias genéticas que se pueden activar o desactivar en los animales adultos. Los ratones defectivos han aportado información esencial sobre la función de los genes in vivo . Hasta ahora se han creado más de 500 modelos de enfermedad humana con estos animales.
Las CME se podrían emplear en el futuro para repoblar los órganos lesionados. Las CME capaces de diferenciarse en células pancreáticas secretoras de insulina, células nerviosas, células miocárdicas o hepatocitos se han implantado en animales con diabetes, defectos neurológicos, infartos de miocardio o lesiones hepáticas inducidas de forma experimental, respectivamente. Se están realizando muchos estudios sobre la eficacia de estas intervenciones en los animales y se están generando muchas discusiones sobre los aspectos éticos asociados a la obtención de CME de los blastocistos humanos. 
Reprogramación de las células diferenciadas: células madre pluripotenciales inducidas 
	Las células diferenciadas de los tejidos adultos pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotenciales mediante la transferencia de su núcleo a un ovocito enucleado. Los ovocitos implantados en una madre de alquiler pueden generar embriones clonados que llegan a ser animales completos. Este procedimiento, que se llama clonación reproductiva , se demostró con buenos resultados en 1997 cuando se consiguió clonar a la oveja Dolly. Se han depositado grandes esperanzas en que esta técnica de transferencia nuclear a los ovocitos se pueda emplear para la clonación terapéutica en el tratamiento de las enfermedades humanas. En esta técnica, el núcleo de un fibroblasto cutáneo de un paciente se introduce en el ovocito humano enucleado para generar CME, que se mantienen en cultivo y en las que después se puede inducir la diferenciación a distintos tipos celulares. En principio es posible trasplantar estas células al paciente para repoblar los órganos lesionados. Además de los aspectos éticos asociados a esta técnica, la clonación, tanto terapéutica como reproductiva, es ineficiente y con frecuencia imprecisa. Una de las principales causas de esta falta de precisión es la deficiencia de la metilación de las histonas en las CME reprogramadas, que permite una expresión anormal de los genes. 
Células madre somáticas (adultas) 
	En el organismo adulto existen células madre en los tejidos que se dividen de forma continua, como la médula ósea, la piel y el revestimiento del tubo digestivo. Pueden existir también células madre en órganos como el hígado, el páncreas y el tejido adiposo, en los que en condiciones normales no producen de forma activa estirpes celulares diferenciadas. Las células madre se dividen de forma muy lenta en la mayor parte de los tejidos, pero existen pruebas de que pueden sufrir ciclos continuos en el epitelio del intestino delgado. Independientemente de la actividad proliferativa, las células madre somáticas generan células que se dividen con rapidez y que se llaman células amplificadoras en tránsito . Estas células pierden su capacidad de autoperpetuación y dan lugar a células con una capacidad de desarrollo limitada, que se denominan células progenitoras . Por desgracia, los términos célula madre y célula progenitora se siguen usando como sinónimos, a pesar de que estas jerarquías de estirpe celular sólo se han definido con claridad para las células madre hematopoyéticas (CMH). 
	Un cambio en la diferenciación de una célula de un tipo a otro se llama transdiferenciación, y la capacidad de transdiferenciarse a distintas estirpes celulares de una célula se llama plasticidad del desarrollo. Las CMH mantenidas en cultivo se pueden transdiferenciar en otros tipos celulares, como hepatocitos o neuronas. Además, algunos estudios indican que cuando se inyectan en los lugares adecuados, las CMH se pueden transdiferenciar in vivo a células como neuronas, músculo esquelético y músculo cardíaco y hepatocitos. Sin embargo, muchos de los hallazgos atribuidos a la transdiferenciación de las CMH in vivo han sido difíciles de reproducir , dado que no se ha conseguido detectar las células que se suponían producto de la transdiferenciación o que estaban presentes con muy baja frecuencia. 28 Además, la generación descrita de neuronas, miocitos esqueléticos y hepatocitos a partir de las CMH inyectadas parece deberse principalmente a la fusión de las células hematopoyéticas o sus descendientes con células diferenciadas o progenitoras en los tejidos adecuados. Por tanto, hasta este momento se dispone de escasos datos concluyentes de que la transdiferenciación de las CMH contribuya a la renovación de los tejidos en la homeostasis normal o la regeneración y reparación tisular tras las agresiones.31 Por un lado, es posible que las CMH migren a sitios de inflamación y lesión, donde pueden generar células inmunitarias innatas o liberar factores de crecimiento y citocinas que fomenten la reparación y replicación celular mediante un efecto paracrino. El tema de la transdiferenciación y la plasticidad de desarrollo en la repoblación de los tejidos siguen siendo objeto de estudio. 
Células madre en la homeostasis tisular 
	Para ilustrar la importancia de las células madre en el mantenimiento y la regeneración de los tejidos, comentaremos de forma breve aspectos relacionados con las células madre de la médula ósea, piel, intestino, hígado, encéfalo, músculo y córnea.
Médula ósea: En la médula ósea existen CMH y células estromales (llamadas también células estromales multipotenciales, células madre mesenquimatosas o CMM). 
Células madre hematopoyéticas: . Las CMH dan lugar a todas las estirpes celulares sanguíneas, pueden reconstituir la médula ósea tras su depleción en una enfermedad o tras la radiación, y se emplean mucho en el tratamiento de las enfermedades hematológicas. Pueden obtenerse de forma directa de la médula ósea, de la sangre del cordón umbilical y de la sangre periférica de pacientes tratados con citocinas, como el factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos, que moviliza a las CMH. Se estima que la médula ósea humana produce unas 1,5× 10 células sanguíneas por segundo, ¡una velocidad de generación celular sorprendente!
Células estromales medulares: Las CMM son multipotenciales. Tienen importantes implicaciones terapéuticas, porque pueden dar lugar a condrocitos, osteoblastos, adipocitos, mioblastos y precursores de las células endoteliales según el tejido al que emigran. Las CMM emigran hacia los tejidos lesionados y generan células estromales o de otra estirpe, pero no participan en la homeostasis de los tejidos normales.
Hígado: El hígado alberga células madre/progenitoras en los conductos de Hering, la unión entre el sistema de conductos biliares y los hepatocitos del parénquima. Las células localizadas en este nicho pueden dar origen a una población de células precursoras, que se llaman células ovales , que son progenitores bipotenciales, capaces de diferenciarse tanto a hepatocitos como a células biliares. A diferencia de las células madre de los tejidos que proliferan, las células madre hepáticas sirven como un compartimento secundario o de reserva que sólo se activa cuando se bloquea la proliferación de los hepatocitos. La proliferación y diferenciación de las células ovales es llamativa en los hígados de pacientes que se están recuperando de una insuficiencia hepática fulminante, en la carcinogenia hepática y en algunos casos de hepatitis crónica y cirrosis hepática evolucionados. 
Encéfalo: La neurogenia a partir de las células madre neurales (CMN) se produce en el encéfalo de roedores adultos y de las personas. Por tanto, ahora se sabe que la idea largamente mantenida de que no se generan neuronas nuevas en el encéfalo de los mamíferos adultos normales era incorrecta. Las CMN (llamadas también células precursoras neurales ), capaces de dar lugar a neuronas, astrocitos y oligodendrocitos, se han descrito en dos regiones de los encéfalos adultos, la zona subventricular (ZSV) y la circunvolución dentada del hipocampo. No está claro si las neuronas generadas de novo en el encéfalo adulto humano se integran a los circuitos neurales en condiciones fisiológicas y patológicas y, de forma más general, tampoco se sabe cuál puede ser el objetivo de la neurogenia en adultos. Existen muchas esperanzas de que el trasplante de células madre, o la inducción de la diferenciación de las CMN endógenas, pueda emplearse en el tratamiento del ictus, de algunos procesos neurodegenerativos, como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, y de los traumatismos medulares.
Piel: Se describen células madre en tres regiones distintas de la epidermis: la protrusión del folículo piloso, las regiones interfoliculares de la epidermis superficial y las glándulas sebáceas. La zona de protrusión del folículo piloso es un nicho para las células madre que dan lugar a las tres estirpes celulares del folículo piloso. Las células madre interfoliculares se disponen de forma individual en la epidermis y no se disponen en nichos. Se dividen con poca frecuencia, pero dan lugar a células de amplificación en tránsito que generan la epidermis diferenciada. La epidermis humana muestra una elevada velocidad de recambio de unas 4 semanas. Las células madre de la protrusión se han descrito en ratones y humanos. Contribuyen a la reposición de las células epidérmicas superficiales tras una herida cutánea, pero no se reconocen en la homeostasis normal. Su activación se regula mediante señales estimuladoras de la vía Wnt y la inhibición de las señales del sistema de las proteínas morfogénicas óseas (BMP).
El epitelio intestinal: En el intestino delgado, las criptas son estructuras monoclonales derivadas de una célula madre única; la vellosidad es un compartimento diferenciado que alberga células de múltiples criptas. Las células madre de las criptas del intestino delgado consiguen regenerar la cripta en 3-5 días. Igual que sucede con las células madre de la piel, las vías Wnt y BMP son importantes para la regulación de la proliferación y diferenciación de las células madre intestinales. Las células madre se pueden localizar inmediatamente por encima de las células de Paneth en el intestino delgado o en la base de la cripta, como sucede en el colon.
Músculos cardíaco y esquelético: Los miocitos del músculo esquelético no se dividen, aunque sufran una lesión; el crecimiento y la regeneración del músculo esquelético se producen por la replicación de las células satélite. Estas células, localizadas por debajo de la lámina basal de los miocitos, son una reserva de células madre que puede dar lugar a miocitos diferenciados tras una lesión. La transmisión de señales de Notch activa, que se estimula por la regulación al alza de los ligandos parecidos a delta (Dll), estimula la proliferación de las células satélite (la transmisión de señales mediante Notch se comenta más tarde en Mecanismos de la angiogenia). Se sigue discutiendo si existen células madre en el corazón. Se ha propuesto que en el corazón pueden existir células parecidas a las progenitoras con capacidad de generar una población tras una lesión, pero no durante el envejecimiento fisiológico.
Córnea: La transparencia de la córnea depende de la integridad del epitelio corneal externo, que se mantiene gracias a las células madre del limbo (CML). Estas células se sitúan en la unión entre el epitelio de la córnea y la conjuntiva. Algunos procesos hereditarios o adquiridos que provocan una deficiencia de CML y opacificación de la córnea se pueden tratar con un trasplante de limbo o injerto de CML. Los experimentos animales sugieren que es posible también corregir la pérdida de los fotorreceptores que se describe en las enfermedades degenerativas de la retina mediante el trasplante de las células madre retinianas.