Capítulo 9 Simpaticomiméticos

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SIMPATICOMIMÉTICOS
F Á R M A C O S A G O N I S T A S D E
L O S A D R E N O R R E C E P T O R E S Y 
Los adrenorreceptores están en la
superficie celular y están acoplados a
proteína G. 
La proteína receptora tiene un N-terminal
extracelular que atraviesa la membrana 7
veces y forma 3 bucles extracelulares y
3 intracelulares. Además tiene un
terminal C intracelular.
La proteína G tiene subunidades α, β y γ
Gs - estimula la adenil ciclasa
Gi y Go - inhibitorias de la adenil ciclasa
Gq y Gll - acoplados a fosfolipasa C
Norepinefrina - neurotransmisor
Epinefrina - hormona liberada por la médula suprarrenal
Sus efectos dependen de su vía de administración, su afinidad por algún subtipo de
adrenorreceptores y la expresión de estos en ,los tejidos blancos.
El sistema nervioso simpático es un importante regulador de la presión arterial.
Los efectos de la estimulación simpática están mediados por:
Medicamentos simpaticomiméticos - fármacos que imitan a la epinefrina o
norepinefrina.
Agonistas directos: actúan directamente con los adrenorreceptores.
Agonistas indirectos: sus acciones dependen de su capacidad para potenciar las
acciones de las catecolaminas endógenas.
 a) Inducen liberación de catecolaminas 
 b) Disminuyen su eliminación al inhibir su recaptación neuronal 
 c) Evitando su metabolismo enzimático
Yuzury Bárcena Contreras
FARMACOLOGÍA MOLECULAR BAJO LAS ACCIONES DE
LOS FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS
Se une la catecolamina al receptor
Se disocia el GDP de la subunidad α
Se une GTP a la proteína G
La unidad α se disocia de β-γ
α unida a GTP activa la adenil ciclasa,
fosfolipasa C y canales iónicos
La subunidad α se inactiva por hidrolisis
del GTP unido a GDP y fosfato.
α se asocia de nuevo a β-γ
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Alfarreceptores
Epinefrina > norepinefrina >> isoproterenol
Betarreceptores
isoproterenol > epinefrina > norepinefrina
Receptores de dopamina - Importantes en el cerebro, vasculatura esplácnica y renal
D1 - D1 y D5
D2 - D2, D3 y D4
La fosfolipasa C es una enzima que hidroliza polifosfoinosítidos y se forma inositol
(IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 promueve la liberación o afluencia de Ca que activa
proteínas cinasas. 
Los receptores α1 activan las vías de transducción de señales que estimulan las
tirosinas cinasas.
Causa la disminución de los niveles de cAMP
Los agonistas de los receptores α2 causan agregación plaquetaria
Hígado - se activa la glucógeno fosforilasa
Corazón - afluencia de calcio dentro de la célula
Músculo liso - relajación
Músculo detrusor de la vejiga - relajación
Mirabegron - tratamiento de vejiga hiperactiva (aumenta PA)
Músculo liso - relajación 
Vasodilatación
TIPOS DE RECEPTORES
Alfarreceptores
α1 - acoplados a proteína Gq que activa a fosfolipasa C
α2 - acoplados a Gi que inhibe la actividad de la adenil ciclasa (por subunidad α o β-γ)
Betarreceptores
β1, β2 y β3 - acoplados a proteína Gs que activa adenil ciclasa y aumenta el cAMP
β2 - en ciertas circulstancias se puede unir a Gq 
β3 - de baja afinidad pero más resistente a desensibilización 
Receptores de la dopamina
D1 - estimula la adenil ciclasa
D2 - inhiben la adenil ciclasa, abren canales de K y disminuyen afluencia de Ca
No suele ser absoluta, a concentraciones altas un medicamento puede interactuar
con otros receptores relacionados.
Los efectos farmacológicos dependen de la selectividad y expresión relativa del Rc.
SELECTIVIDAD DEL RECEPTOR
Selectividad - cuando un fármaco puede unirse preferencialmente a un subgrupo de
receptores a concentraciones bajas
Haplotipos - polimorfismos distintos en combinaciones específicas 
Los polimorfismos alteran la susceptibilidad a la insuficiencia cardiaca, propensión a la
desensibilización, o modulan las respuestas terapéuticas a medicamentos en
enfermedades como el asma.
Puede darse lentamente en horas o días por cambios transcripcionales o
transduccionales del receptor o su migración a la superficie celular.
Por fosforilación del adrenorreceptor por receptores cinasa acoplados a proteína G
(GRK). Al ser fosforilado es más afín a las arrestinas y su capacidad de activar la
proteína G se atenúa. Arrestina interactúa con clatrina y adaptador de catrina
AP2 y hay endocitosis del receptor. (Rápida)
Por retroalimentación del segundo mensajero - se activa receptor beta, se activa
adenil ciclasa, acumulación de cAMP, activación de proteína cinasa A (PKA) que
fosforila receptor y lo inhibe. También cambia su afinidad de Gs a Gi y se inhibe aún
más la respuesta.
REGULACIÓN DEL RECEPTOR
La respuesta depende del número y la función de los adrenorreceptores y en la
regulación de estos por las catecolaminas, hormonas y fármacos, la edad y una serie de
estados de enfermedad.
Desensibilización: El tejido se vuelve menos sensible a una estimulación adicional por
la exposición durante un tiempo al agonista. Tolerancia, refractariedad, taquifilaxia.
Homóloga - pérdida de respuesta exclusivamente de los receptores expuestos
repetida o sostenidamente al agonista.
Heteróloga - la desensibilización de un agonista provoca desensibilización de otro no
activado por el agonista.
Agonistas sesgados - activan selectivamente vías de señalización acopladas con la
arrestina
Yuzury Bárcena Contreras
POLIMORFISMOS DE LOS RECEPTORES
Elimina 90% de NE en el corazón y 60% en vasculatura (estructuras sinápticas menos
desarrolladas)
Puede ser bloqueado por cocaína, atomoxetina o reboxetina - aumenta NE. A
nivel periférico hay un cuadro de activación simpática pero hay estimulación de α2
en el tronco encefálico y reduce la activación simpática.
Anfetaminas - se bloquea la recaptación y se da el transporte inverso de NE.
EL TRANSPORTADOR DE LA NOREPINEFRINA 
El NET es la vía principal por la que se recapta la NE en la membrana neuronal
presináptica y se elimina de la hendidura sináptica, después puede reingresar a vesículas
o ser metabolizada por la monoamino oxidasa a dihidroxifenilglicol (DHPG).
La norepinefrina puede escapar del espacio extrasináptico e ingresar a torrente
sanguíneo o ser absorbida y metabolizada en células extraneuronales por la catecol-O-
metil-transferasa.
Consiste de un anillo de benceno con una cadena lateral de etilamina
La presencia de de grupo -OH en las posiciones 3 y 4 del anillo produce
catecolaminas
La ausencia de grupos -OH reduce la potencia del medicamento. Ej. fenilefrina es
menos potente que epinefrina pero es un alfaagonista selectivo. 
La ausencia de grupos -OH en el anillo de fenilo aumenta la biodisponibilidad por
administración oral y tiene duración prolongada.
La presencia de grupo - OH hace catecolaminas sujetas a inactivación por el catecol-
O-metiltransferasa (COMP), una enzima en hígado e intestino (las catecolaminas no
son activas oralmente).
La ausencia de anillo aumenta la distribución en SNC. Ej. efedrina y anfetamina son
activas vía oral, tienen duración de acción prolongada y tienen efectos en SNC.
Cuanto mayor es el sustituyente en el grupo amino, menor es la actividad en los
alfarreceptores y mayor en los betas. Ej. sustitución de metilo de norepinefrina
produce epinefrina y se potencia a actividad de los receptores β2.
Las sustituciones bloquean la oxidación por la monoamino oxidasa (MAO) y se
prolonga la duración de acción.
Fenilisopropilaminas - compuestos alfametílicos resistentes a MAO y con mayor
capacidad de desplazar catecolaminas de su sitio de almacenamiento en los nervios
(simpaticomiméticos indirectos).
Los agonistas directos tienen un grupo betahidroxilo (la dopamina no).
Fácil activación de adrenorreceptores.
Importante en almacenamiento en vesículas.
QUÍMICA MEDICINAL DE LOS FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS
La estructura química determina la afinidad a los subtipos de receptores, las propiedades
farmacocinéticas y la biodisponibilidad.
Feniletilamina - compuesto original del que derivan los fármacos simpaticomiméticos.
Se producen catecoles con diferente afinidad a receptores por sustituciones en:
Anillo de bencenoGrupo amino terminal
Alfa carbonos
Beta carbonos
Acción inotrópica positiva moderada.
Fenilefrina- aumenta la resistencia arterial periférica y disminuye capacidad venosa.
La resistencia arterial aumentada eleva la presión arterial dependiendo de la dosis.
Los barorreceptores aumentan el tono vagal disminuyendo la frecuencia cardiaca
ante el aumento de la presión arterial. El gasto cardiaco no disminuye porque el
retorno venoso aumenta el volumen sistólico. Se puede bloquear la función
barorrefleja con trimetafán.
Midodrina mejora la hipotensión ortostática.
Receptores en vasos de la mucosa nasal - acción descongestiva
Pueden usarse como simpaticolíticos en el tratamiento de la hipertensión porque
inhiben el tono simpático y reducen la presión arterial.
Clonidina - aumenta la PA porque sus efectos simpaticolíticos son irrelevantes y la
vasoconstricción periférica permanece intacta.
Provoca mayor afluencia de calcio
Efecto cronotrópico positivo - aumenta actividad de marcapasos y la Fc.
Efecto dromotrópico positivo - incrementa velocidad de conducción.
Efecto inotrópico positivo - aumenta contractilidad miocárdica intrínseca.
Efecto neto: disminuir PA media al aumentar presión sistólica y disminuir diastólica.
EFECTOS DE LOS FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS EN LOS
SISTEMAS DE ÓRGANOS
Sistema cardiovascular
α1 - se expresan ampliamente en los lechos vasculares y su activación conduce a la
vasoconstricción arterial y venosa.
α2 - presentes en la vasculatura donde causan vasoconstricción solo aplicando agonistas
localmente por IV rápida o dosis orales muy altas.
β1 - incrementa el gasto cardiaco porque eleva la contractilidad al activar directamente
el nodo sinusal para aumentar la Fc.
β2 - disminuyen la resistencia periférica y causan vasodilatación en ciertos lechos
vasculares.
β3 - detectado en corazón y aumentada en estados de enfermedad.
D1 - promueve la vasodilatación de los vasos renales, esplácnicos, coronarios,
cerebrales, y quizás otros vasos de resistencia.
Riñón - Natriuresis, mejorar perfusión en oliguria
D2 - suprime liberación de norepinefrina
Yuzury Bárcena Contreras
Músculo liso bronquial 
Agonistas β2 causan broncodilatación - tratamiento de asma.
Ojo
Alfarreceptores causan midriasis (ej. fenilefrina).
α2 aumentan la salida del humor acuoso del ojo y reducen presión intraocular.
Antagonistas β disminuyen la producción de humor acuoso - tratamiento de glaucoma.
Órganos genitourinarios 
α1A median contracción en vejiga, esfínter uretral y próstata y promueven por lo tanto la
continencia urinaria (Ej. miodrina). Antagonistas α1 tratan la obstrucción del flujo urinario.
Alfarreceptores en conducto deferente, vesículas seminales y próstata tienen función en
la eyaculación normal y detumescencia del tejido eréctil después de la eyaculación.
Glándulas salivales
Los simpaticomiméticos estimulan alfarreceptores y causan sequedad en la boca.
Glándulas sudoríparas apocrinas
Mayor sudoración en glándulas no termorreguladoras en manos y otras áreas.
Metabolismo
Activación de receptores β en las células grasas conduce a un aumento de la lipólisis
con una mayor liberación de ácidos grasos libres y glicerol a la sangre.
El agonista β3 mirabegron estimula el tejido adiposo pardo en humanos - grasa buena.
Receptores α2 inhiben la lipólisis al disminuir el cAMP intracelular.
Hígado - mejora glucogenólisis - mayor liberación de glucosa en circulación. β > α
Acidosis metabólica ante catecolaminas en alta concentración.
β2 estimulados por epinefrina o agonistas promueve captación de K en células.
La epinefrina se ha usado para tratar hipercalcemia.
Hormonas
Los betarreceptores y los receptores α2 en los islotes pancreáticos, tienden a
aumentar y disminuir la secreción de insulina.
La secreción de renina es estimulada por β1 e inhibida por α2 - tratar hipertensión con
antagonistas betas.
Adrenorreceptores modulan secreción de paratiroidea, calcitonina, tiroxina y gastrina.
Epinefrina y relacionados causan leucocitosis
SNC
Las catecolaminas no cruzan la barrera hematoencefálica, solo en tasas muy altas de
infusión - Nerviosismo, rubor de adrenalina, sensación de desastre inminente.
No catecolaminas de acción indirecta ingresan al SNC por circulación - Alerta leve,
mejor atención, elevación del estado de ánimo. insomnio, euforia, anorexia y hasta un
comportamiento psicótico completo.
Funciona como hormona liberada por la médula suprarrenal
Vasoconstrictor y estimulante cardiaco muy potente
Alfarreceptores - vasoconstricción en lechos vasculares
β1 - acciones ionotrópicas y cronotrópicas positivas en corazón
β2 - dilatación de vasos del músculo esquelético (mayor flujo en ejercicio)
Aumenta le presión sistólica y disminuye la diastólica - disminuye resistencia
periférica
Activa β1 con efectos similares a la adrenalina pero tiene efecto pequeño en β2
Aumenta la resistencia periférica y la presión arterial diastólica y sistólica
El efecto cronotrópico se puede superar por los barorreceptores pero se conserva
el efecto ionotrópico.
Regula excreción de sodio y función renal
Neurotransmisor importante de SNC - estímulo de recompensa (adicción)
Conduce enfermedad de Parkinson si está deficiente
Receptores blancos para los antipsicóticos
Midriático y descongestivo eficaz.
Tratamiento de hipotensión ortostática
Aumenta la presión arterial en posición vertical pero puede causar hipertensión
cuando el sujeto está en decúbito supino.
Clonidina, metildopa, guanfacina, guanabenz - tratar hipertensión. La
sedación es un efecto secundario.
Moxonidina, la rilmenidina - tratar hipertensión con menos efectos en SNC
Dexmedetomidina - sedación en cuidados intensivos o antes de anestesia. Reduce
requerimiento de opiáceos para controla el dolor.
Tizanidina - relajante muscular de acción central
Puede causar hipotensión en grandes dosis.
Acciones cronotrópicas e inotrópicas positivas
Vasodilatador potente
Aumenta gasto cardiaco - menor presión diastólica y mayor sistólica
El isómero (+) es un agonista β1 potente y un antagonista del receptor α1. El isómero
(–) es un potente agonista α1, que es capaz de causar una vasoconstricción
importante cuando se administra solo.
Activa betarreceptores - tratamiento de asma
Estimulante suave - accede a SNC
Mejora la vigilia en la narcolepsia 
Aumenta la PA y Fc levemente
Se produce en alimentos ricos en proteínas, mediante la descarboxilación de la
tirosina durante la fermentación pero se inactiva oralmente por MAO en el hígado.
Tiene por lo tanto una baja biodisponibilidad debido al efecto de primer paso.
Aumenta la PA al tratar con inhibidores de MAO. Se debe evitar queso y carne
curados.
FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS ESPECÍFICOS
Catecolaminas endógenas
Epinefrina (adrenalina) - agonista de alfa y betarreceptores
Norepinefrina (noradrenalina/levarterenol) - agonista de receptores α1 y α2
Dopamina - precursor de síntesis de norepinefrina
Simpaticomiméticos de acción directa
Fenilefrina - no es derivado de un catecol y no lo inactiva COMPT (mayor duración)
Midodrina - profármaco de desglimidodrina, agonista del receptor α1 selectivo
Antagonistas selectivos de α2 - disminuyen tono simpático (simpaticolíticos)
Oximetazolina - descongestivo tópico al causar constricción de vasos en mucosa nasal
y conjuntiva. Tienen afinidad por α2A.
Isoproterenol - agonista de betarreceptores con poco efecto en alfarreceptores
Agentes β1 selectivos - aumentan el gasto cardiaco con menos taquicardia refleja
porque son menos efectivos en β2 vasodilatadores.
Dobutamina - acción ionotrópica positiva mayor que la cronotrópica
Agentes β2 selectivos - tratamiento del asma
Simpaticomiméticos de acción mixta
Efedrina - tiene alta biodisponibilidad y una duración larga. Su excreción se puede
acelerar por acidificación de la orina.
Pseudoefedrina - restricción de venta porque es precursor de metanfetaminas
Simpaticomiméticos de acción indirecta
Anfetamina - ingresa al SNC fácilmente, donde tiene marcados efectos estimulantes
sobre el estadode ánimo y el estado de alerta, y un efecto depresivo sobre el apetito.
Metanfetamina - mayores acciones centrales y periféricas que la anfetamina
Metilfenidato - tratamiento de trastorno por déficit de atención con hiperactividad
Modafinilo - psicoestimulante que inhibe NET y transportadores de dopamina y
aumenta sus concentraciones sinápticas y de serotonina y glutamato, pero inhibe GABA.
Tiramina - subproducto del metabolismo de la tirosina que induce liberación de
catecolaminas en las neuronas noradrenérgicas 
Yuzury Bárcena Contreras
Puede aumentar la PA y provocar taquicardia ortostática
Aumento de eventos cardiovasculares como enfermedades cerebrovasculares
Tratamiento del dolor en la fibromialgia como milnacipran
Tratamiento intravenoso de hipertensión severa
Atomexina - inhibidor de NET usado para tratar trastorno de déficit de atención
Reboxelina - se usa en trastornos de depresión mayor
Sibutramina - supresor del apetito que inhibe transportador de NE y serotonina
Duloxetina - antidepresivo que inhibe recaptura de serotonina y NE
Cocaína - anestésico local que en el SNC inhibe la recaptura de la dopamina en las
neuronas en los “centros del placer”.
Efecto psicológico similar a la anfetamina pero más intenso y de corta duración
Levodopa - tratamiento de la enfermedad de Parkinson y en la prolactinemia
Fenoldopam - agonista de receptores D1 que provoca vasodilatación periférica en
algunos lechos vasculares. 
Yuzury Bárcena Contreras
Si no se trata, progresa a un estado de defiero refractario y muerte
Tiene tres formas: séptico, cardiogénico e hipovolémico
Se trata con reemplazo de volumen y agonistas adrenérgicos α y β
β - aumenta flujo sanguíneo y el riesgo de isquemia miocárdica
α - aumenta tono vascular y PA pero disminuye gasto cardiaco y perjudica flujo al
tejido
Dobutamina - agente ionotrópico de elección para aumentar gasto cardiaco
Norepinefrina - vasopresor de primera elección
Dopamina - asociada a arritmias y mortalidad
USOS TERAPÉUTICOS DE FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS
Tratamiento de la hipotensión aguda
Puede ocurrir por una hemorragia grave, disminución del volumen sanguíneo, arritmias
cardiacas, enfermedad neurológica o accidentes, reacciones adversas o sobredosis de
medicamentos como fármacos antihipertensivos, e infección.
No requiere tratamiento si se mantiene la perfusión cerebral, renal y cardiaca, se coloca
al paciente en decúbito para asegurar volumen de líquido adecuado. El uso de
simpaticomiméticos puede aumentar la morbilidad.
Cheque - síndrome cardiovascular agudo que reduce la perfusión de líquidos vitales. Se
asocia con hipotensión, estado mental alterado, oliguria y acidosis metabólica. 
Hipotensión ortostática crónica
Al levantarse, las fuerzas gravitacionales inducen la acumulación venosa y una
disminución del retorno venoso. La alteración simpática impide la regulación de PA.
Puede ocurrir por el uso de antidepresivos, alfabloqueadores usados en la retención
urinaria y diuréticos, en diabetes, nefropatías o trastornos degenerativos del SNA.
Se tratan con alfaagonistas para incrementar resistencia periférica - midodrina
(agonista α1 activo por vía oral)
Droxidopa - se convierte en norepinefrina por la L-aminoácido descarboxilasa
aromática
Aplicaciones cardiacas
Epinefrina - reanimación de paro cardiaco
Dobutamina - prueba farmacológica de estrés cardiaco. Incrementa contractilidad del
miocardio y promueve vasodilatación coronaria y sistémica. Aumenta el rito cardiaco y
se pueden revelar áreas de isquemia en el miocardio detectadas por
electrocardiograma. Puede usarse en pacientes que no pueden hacer ejercicio durante
la prueba de estrés.
Inducción de vasoconstricción local
La reducción del flujo sanguíneo local o regional es deseable para lograr la hemostasia
durante la cirugía, para reducir la difusión de los anestésicos locales fuera del sitio de
administración y para reducir la congestión de la membrana mucosa.
Epinefrina - generalmente se aplica por vía tópica en paquetes nasales o en una cuerda
gingiva. En lechos vasculares acrales (dedos, nariz y orejas) puede causar necrosis
isquémica. Oralmente tiene efectos de duracion prolongada pero biodisponibilidad baja
y con potencial de efectos vasculares y en SNC.
La combinación de agonistas α con algunos anestésicos locales prolonga en gran
medida su duración de acción y se puede reducir la dosis total del anestésico. Se usan
vía tópica como descongestionante , para reducir molestias de rinitis alérgica o resfriado
común. Puede generar hiperemia y cambios isquémicos.
Fenilefrina y oximetazolina - descongestivo nasal de acción prolongada. Venta sin
receta
Aplicaciones pulmonares
Los fármacos β2 selectivos (albuterol, metaproterenol y terbutalina) se utilizan
para reducir los efectos adversos de β1.
Asma crónica en adultos - agonistas β2 de acción prolongada combinados con
esteroides. Las preparaciones de acción corta pueden usarse sólo de forma transitoria
para el tratamiento agudo de los síntomas.
COPD - agonistas β2. Indacaterol, olodaterol y vilanterol (ultraprolongados)
1vez/día.
Yuzury Bárcena Contreras
Anafilaxia
Epinefrina (0.3-0.5mg) - síndrome de broncoespasmo, congestión de la membrana
mucosa, angioedema e hipotensión severa. IM preferida porque el flujo sanguíneo es
impredecible en pacientes hipotensos. IV en pacientes con deterior de la función
cardiovascular. Activa los receptores α, β1 y β2 (revierte procesos anafilácticos).
Aplicaciones oftálmicas
Fenilefrina - midriático que facilita examen de retina. Descongestivo para la hiperemia
alérgica menor y picazón de las membranas conjuntivales. 
Simpaticomiméticos en gotas - localizar lesión en Síndrome de Horner
Glaucoma - terapia con selectivos α2 (apraclonidina y brimonidina) y
betabloqueadores (timolol).
Aplicaciones genitourinarias
Terbutalina - agente selectivo β2 que relaja el útero de la embarazada. Antes se usaba
para suprimir el parto prematuro pero aumenta mortalidad materna.
Aplicaciones en el sistema nervioso central
Anfetaminas - eleva e estado de ánimo, alerta, desplaza el sueño, mejora la atención
en tareas, suprime el apetito. Tratamiento de narcolepsia.
Modafinilo - sustituto de las anfetaminas usado en el tratamiento de la narcolepsia.
Tiene menos desventajas (cambios de humor excesivos, insomnio y potencial de abuso).
Trantorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) - terapia con
metilfenidato, clonidina y guancafina, atomoxetina (inhibe NET), modafinilo
(aún sin aprobar).
Usos terapéuticos adicionales
Clonidina - además de tratar la hipertensión, trata la diarrea en diabéticos con
neuropatía autónoma (mejor absorción de Na y agua en el intestino), disminuye la ansia
en narcóticos y alcohol durante la abstinencia y cesa consumo de cigarrillos. Se usa para
reducir sofocos durante la menopausia y minoriza la inestabilidad hemodinámica durante
la anestesia local y se premédica antes de esta.
Dexmedetomidina - agonista α2 utilizado para la sedación en cuidados intensivos y
durante la anestesia. Disminuye requerimiento de opiáceos para el dolor y no oprime
ventilación. Elimina respuesta simpática a la cirugía.
Tizanidina - agonista α2 usado como relajante muscular central.