07 MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS ANTIBIOTICOS ppt [Modo de compatibilidad] (2)

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Mecanismos de
Resistencia a Antibióticos
Resistencia intrínseca
i) la bacteria no tiene la molécula/reacción enzimática que es el
blanco del antibiótico.
ii) el antibiótico no puede ingresar al interior de la bacteria.
...es especie específica y género específica...
Resistencia adquirida
i) se debe a la adquisición de genes que codifican para resistencia.
ii) o a la mutación de algunos genes (generalmente genes de las
proteínas blanco).
...es una propiedad específica de cada cepa (no todas las
bacterias son transformables)...
Resistencia bacteriana a los antibióticos…
“Un antibiótico es un metabolito producido por una bacteria o un hongo
que a baja concentración puede inhibir el crecimiento de bacterias...”
“La mayoría de los antibióticos utilizados derivan de compuestos
producidos por bacterias y hongos del suelo...”
“La flora microbiana del suelo desarrolló mecanismos para defenderse de
la actividad de los antibióticos, es decir son mecanismos naturales,
anteriores al uso clínico de los antibióticos...”
“Las bacterias pueden transmitir
estos genes de defensa en forma
horizontal desde una cepa
resistente a un cepa sensible”
“Los genes normales (“house-
keeping”)de una bacteria pueden
mutar, haciendo que los
antibióticos no puedan actuar”
Orígenes de la Resistencia Adquirida…
Depende de...
el agente antimicrobiano.
la bacteria
el mecanismo de resistencia
Se puede cuantificar como un valor de concentración inhibitoria
mínima (CIM).
El valor de CIM puede aumentar entre 3 y 100 veces
“Cuando la resistencia se adquiere
por mutación la CIM aumenta de 3
a 5 veces.”
“Cuando la resistencia se adquiere
por transferencia horizontal de
genes la CIM aumenta por lo
general entre 50 y 100 veces”
Resistencia bacteriana…
1. Modificación química del antibiótico...
2. Modificación química de la molécula blanco...
3. Disminución de la disponibilidad intracelular del antibiótico...
3.1. Se impide la entrada
3.2. Aumenta el eflujo (salida)
4. Establecimiento de una ruta metabólica alternativa...
Mecanismos de Resistencia…
N
SNH
O
COOH
CH3
CH3
C
O
R
N
SNH
O
COOH
CH3
CH3
C
O
R
H
C
Activa
Inactiva
1. Modificación química del antibiótico...
a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas
Mecanismos de Resistencia…
-lactamasas...
i.) Existe un gran número de enzimas diferentes…
ii.) Se agrupan por familias de acuerdo al gen que las codifica…
iii.) Pueden estar codificadas en plasmidios o en el cromosoma…
Gram (–)
Periplasmáticas
Constitutivas
Penicilinas = Cefalosporinas
Gram (+)
Extracelulares
Inducibles
Más activas contra Penicilinas
que Cefalosporinas
1. Modificación química del antibiótico...
a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas
Mecanismos de Resistencia…
1. Modificación química del antibiótico...
a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas
Mecanismos de Resistencia…
Inhibidores (competitivos) de β-lactamasas
Sulbactam
Ampicilina
Ac. Clavulánico
1. Modificación química del antibiótico...
a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas
Mecanismos de Resistencia…
3
O2N CH CH CH2
OH OH
NH CO CHCl2
O2N CH CH CH2
OH
NH CO CHCl2
O CO CH3
O2N CH CH CH2
O
NH CO CHCl2
O CO CH3
CO CH
AcCoA
AcCoA
Cloranfenicol Acetil
Transferasa (CAT)
Cloranfenicol Acetilado no se une al
ribosoma...
Existen muchas CAT distintas,
probablemente de origen
independiente…
1. Modificación química del antibiótico...
b. Inactivación de Cloramfenicol (50S)
Mecanismos de Resistencia…
NH2
O
OH
O
NH2
O
OH
OH
OH
CH2NH2
O
CH2OH
OH
NH2
OH
Ac
Ade
P
Hay 3 tipos de enzimas
modificacdoras de AG...
N-acetil transferasas (AcCoA)
O-adeniltransferasas (ATP)
O-fosfotransferasa (ATP)
Ac: acetilación
P: fosforilación
Ade: adenilación
1. Modificación química del antibiótico...
c. Inactivación de Aminoglucósidos (30S)
Mecanismos de Resistencia…
La modificación química generalmente limita el ingreso del antibiótico. Están en el
periplasma en bacterias Gram (-)…
La presencia de los grupos OH o NH2 hacen que un determinado aminoglucósido
sea susceptible o no a modificación por estas enzimas…
Las enzimas modificadoras están codificadas en plasmidios, transposones o
integrones…
1. Modificación química del antibiótico...
c. Inactivación de Aminoglucósidos (30S)
Mecanismos de Resistencia…
1. Modificación química del antibiótico...
Mecanismos de Resistencia…
β-lactámicos (pared):
Cambios (mutaciones) en las PBP (Penicillin Binding Proteins)… disminuye
la afinidad. Más común en Gram +.
Ampicilina
NO β-lactámicos (pared):
Involucra varios genes. Cambia la cadena lateral D-ala-D-ala por D-ala-D-
hidroxibutirato en la síntesis de PG….
Este cambio es reconocido por las enzimas de síntesis de PG...pero no por
la Vancomicina…
Vancomicina
2. Modificación química de la molécula blanco...
Mecanismos de Resistencia…
Macrólidos (30S):
Eritromicina: una rRNAmetilasa introduce 2 grupos metilo en 2 adeninas
del rRNA de 23S de la subunidad mayor del ribosoma...no hay unión.
Eritromicina
Rifampicina (síntesis de RNA):
Mutación puntual en la subunidad β de la RNA polimerasa…
Quinolonas (síntesis de DNA, quimioterápicos):
Mutación puntual en la subunidad A de la DNA girasa…
Ac. Nalidíxico
2. Modificación química de la molécula blanco...
Mecanismos de Resistencia…
Las bacterias pueden...
i.) Disminuir la captación por cambios en la permeabilidad. Ej.
Modificación química de los aminoglicósidos…
ii.) Mediante un mecanismo de transporte activo, expulsar al
antibiótico. Ej. Tetraciclina...bombas de flujo inducibles...dependientes
de energía. Presentes en Gram (+) y Gram (-)…
3. Disminución de la disponibilidad intracelular...
Mecanismos de Resistencia…
3. Disminución de la disponibilidad intracelular...
Mecanismos de Resistencia…
Es un tipo de resistencia mediada por cambios en la molécula
blanco. En este caso cambian varias enzimas de la ruta
metabólica haciendo que el antibiótico no pueda actuar.
Ej.: Sulfas y Trimetoprim
Trimetoprim
4. Establecimiento de una ruta metabólica alternativa...
Mecanismos de Resistencia…
Resumen mecanismos de resistencia...
Mecanismos de Resistencia…
“Bombas
de
expulsión”
“Enzimas
que
degradan el
antibiótico”
“Enzimas
que
modifican el
antibiótico”
Resumen transferencia horizontal de resistencia...
Mecanismos de Resistencia…