NUT - Fisiologia Metabolismo fosfocalcico y hierro

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Metabolismo fosfocalcico y hierro
CALCIO Y FOSFORO
La calcemia, en condiciones normales, es de 9,4 mg/dl. Al ser las células excitables muy sensibles a las modificaciones de la concentración de calcio, un aumento por encima de su valor normal (hipercalcemia) provoca una depresión progresiva del SN; mientras que una disminución por debajo de su valor normal (hipocalcemia) causa la excitación del SN.
Localización: sólo el 0,1% por calcio corporal total se encuentra en el líquido extracelular (LEC), alrededor del 1% se encuentra en el interior de las células y sus orgánulos, y el resto permanece almacenado en los huesos. Por lo tanto, éstos pueden actuar como grandes reservorios, liberando calcio cuando disminuye la concentración del mismo en el LEC y almacenándolo en situaciones de exceso.
Alrededor del 85% del fosfato corporal permanece almacenado en los huesos, del 14 al 15% es intracelular y menos del 1% se encuentra en el LEC.
Calcio en plasma: existe de tres formas:
· El 41% circula combinado con proteínas plasmáticas y NO se difunde a través de las membranas capilares (1 mmol/l);
· El 9% circula combinado con aniones de forma no ionizada y SI difunde a través de las membranas capilares (0,2 mmol/l);
· El 50% SI difunde a través de las membranas capilares y está ionizado. 
Por lo tanto, el plasma y los líquidos intersticiales contienen una concentración normal de ION calcio de 1,2 mmol/l aproximadamente. Este calcio iónico es la forma de calcio importante para la mayor parte de las funciones del organismo. 
Fosfato en LEC: se encuentra en el plasma de dos formas HPO4 (1,05 mmol/l) y H2PO4 (0,26 mmol/l). La fosfatemia, en condiciones normales, es de 4 mg/gl aproximadamente.
Absorción y excreción de calcio y fosfato: la ingestión diaria habitual de calcio y fósforo es de 1000 mg c/u (equivalen a las cantidades contenidas en 1L de leche). 
La vitamina D facilita la absorción de calcio en el intestino y hace que se absorba el 35% del calcio ingerido; el calcio restante en el intestino es eliminado con las heces. Al aparato digestivo llegan 250 mg/día adicionales con las secreciones gastrointestinales y las células mucosas desprendidas. Por tanto, alrededor del 90% de la cantidad diaria ingerida de calcio se elimina con las heces. 
La absorción intestinal de fosfato se produce con mucha facilidad. Excepto la porción eliminada con las heces en combinación con el calcio no absorbido, casi todo el fosfato de la dieta se absorbe en el intestino y hacia el torrente sanguíneo, para ser eliminado más tarde con la orina. 
Excreción renal de calcio y fosfato: el 10% del calcio ingerido se elimina con la orina. Alrededor del 41% del calcio del plasma está unido a proteínas plasmáticas y no se filtra a través de los capilares glomerulares. El resto está combinado con aniones como fosfato o ionizado y si se filtra. 
En condiciones normales, los túbulos reabsorben el 99% del calcio filtrado y cada día se eliminan alrededor de 100 mg con la orina. Cerca del 90% del calcio del filtrado glomerular se reabsorbe en los túbulos proximales, las asas de Henle y la porción inicial de los túbulos distales.
En las zonas finales de los túbulos distales y en las iniciales de los túbulos colectores, la reabsorción del 10% restante es muy selectiva y depende de la concentración del ion calcio en la sangre. Cuando la concentración disminuye, la reabsorción es intensa; por el contrario, incrementos en la concentración sanguínea de calcio provocan un gran aumento de la excreción. 
La excreción renal de fosfato está controlada por un mecanismo de rebosamiento: consiste en que cuando la concentración de fosfato en el plasma es menor de un valor crítico de 1mmol/l, se reabsorbe todo el fosfato del filtrado glomerular y no se pierde nada de fosfato con la orina. Por encima de este valor, el ritmo de pérdida de fosfato es directamente proporcional a cada fracción adicional de aumento. Así, el riñón regula la concentración del fosfato en el LEC a través de la modificación del ritmo de su excreción.
El hueso y su relación con el calcio y fósforo: la matriz orgánica del hueso está formada en el 90 a 95% por fibras de colágeno y el resto es sustancia fundamental, compuesta por proteoglucanos que ayudan a controlar el depósito de sales de calcio. 
Las sales cristalinas que se depositan en la matriz están compuestas por calcio y fosfato en forma de HIDROXIAPATITA.
Las fibras colágenas tienen una gran resistencia a la tensión, mientras que las sales de calcio a la compresión. La combinación de estas propiedades más el entrecruzamiento entre las fibras y los cristales, forma una estructura ósea con resistencia extrema. 
Precipitación y absorción de calcio y fosfato en el hueso: equilibrio con LEC:Las concentraciones de calcio y fosfatos en el LEC son superiores a las necesarias para causar la precipitación de la hidroxiapatita. Sin embargo, existen inhibidores que evitan esa precipitación, como el pirofosfato. La precipitación no se produce en los tejidos, excepto en el hueso. 
Intercambio de calcio entre el hueso y el LEC: el hueso contiene un tipo de calcio intercambiable que siempre está en equilibrio con los iones calcio del LEC. Una pequeña porción de este calcio es también el calcio que se encuentra en todas las células, sobre todo del hígado y tubo digestivo. La importancia radica en que brinda un mecanismo de amortiguación para evitar que la concentración de calcio iónico de los LEC se eleve o descienda. 
VITAMINA D
Ejerce un potente efecto facilitador de la absorción de calcio en el tubo digestivo; también tiene efectos tanto sobre el depósito como sobre la resorción de hueso. 
El COLECALCIFEROL se forma en la piel como resultado de la radiación del 7-deshidrocolecalciferol (en la piel por los rayos UV de la luz solar). Por lo tanto, la exposición a la luz solar evita déficit de vitamina D. 
El primer paso de la activación del colecalciferol es su conversión el 25-hidroxicolecalciferol en el HIGADO. El proceso está limitado, ya que el 25-hcc ejerce un efecto inhibidor mediante retroalimentación sobre las reacciones de conversión. Es importante ya que:
1. La retroalimentación regula con precisión la concentración del 25-hcc en el plasma y evita la actividad excesiva de la vitamina D.
2. Esta conversión controlada conserva la vitamina D almacenada en el hígado para su utilización futura. 
La formación del 1,25-dihidroxicolecalciferol se da en los túbulos renales proximales. Ésta es la forma más activa de la vitamina D. La conversión requiere la presencia de hormona paratiroidea (PTH). 
La concentración plasmática de 1,25-dhcc está en relación inversa con la concentración plasmática del calcio. Dos razones:
1. El ion calcio ejerce un efecto negativo sobre la conversión del 25-hcc en 1,25-dhcc.
2. El ritmo de secreción de PTH se suprime cuando la concentración de calcio aumenta. Por lo tanto, con concentraciones bajas, la PTH estimula la conversión en los riñones. 
Acciones: se producen en el intestino, riñones y los huesos, donde incrementa la absorción de calcio y fosfato hacia el LEC y contribuyen a la regulación mediante retroalimentación.
Efecto hormonal promotor de la vitamina D sobre la absorción intestinal de calcio: el 1,25-dhcc funciona como si fuera una hormona y promueve la absorción. Favorece aumentando durante 2 días, aproximadamente, la formación de calbindina, una proteína fijadora de calcio, en los enterocitos. Así, el calcio se desplaza al interior del citoplasma celular; luego, se desplaza a través de la membrana basolateral de la célula por difusión facilitada. La velocidad de absorción es directamente proporcional a la cantidad de esta proteína. Además, ésta permanece varias semanas en las células luego de que el 1,25-dhcc se haya eliminado, dando un efecto prolongado.
Otros efectos del 1,25-dhcc, que también facilitan absorción de calcio, son: -formación de adenosina trifosfatasa estimulada por el calcio en el borde en cepillo, -formación de fosfatasa alcalina en las células epiteliales.
Vitamina D sobre el fosfato:facilita su absorción pero no es secundario a la acción del 1,25-dhcc en la absorción del calcio.
Reducción de la excreción renal de calcio y fosfato: incrementa su reabsorción por parte de las células epiteliales de los túbulos renales, lo que hace que la excreción de estas sustancias por orina disminuya. Este efecto es débil.
Efecto sobre el hueso: cantidades extremas de vitamina D causa resorción de hueso. En ausencia de ella, el efecto de la PTH de provocar resorción ósea disminuye. Se cree que el 1,25-dhcc aumenta el transporte de calcio a través de las membranas celulares. 
La vitamina D en cantidades pequeñas promueve la calcificación ósea. Unos de los mecanismos es el aumento de la absorción de calcio y fósforo en el intestino. Sin embargo, incluso en ausencia de este incremento, facilita la mineralización. Se debe a la capacidad del 1,25-dhcc para inducir el transporte de calcio a través de las membranas de las células osteoblásticas u osteocíticas. 
HORMONA PARATIROIDEA O PARATHORMONA (PTH) 
Regula la absorción intestinal, la excreción renal y el intercambio de los iones calcio y fosfato entre el LEC y el hueso. El exceso de actividad de la glándula paratiroides causa una liberación rápida de sales de calcio en los huesos, generando hipercalcemia. Por el contrario, la hipofunción de la glándula, causa hipocalcemia.
Acciones: provoca un aumento de la concentración de calcio y un descenso de fosfato. El ascenso de calcio se debe a dos efectos: -la PTH provoca la resorción de calcio y del fosfato del hueso y, -reduce la excreción de calcio por los riñones. El descenso de fosfato se debe a que la PTH aumenta la excreción renal de este ion y supera ampliamente el aumento de resorción de fosfato del hueso. 
Moviliza la resorción en el hueso: consta de dos fases:
1. Fase rápida: se inicia en minutos y aumenta durante varias horas. Es el resultado de la activación de las células óseas ya existentes (+ osteocitos) para provocar la liberación de calcio y fosfato. 
2. Fase lenta: requiere varios días o semanas. Es el resultado de la proliferación de osteoclastos, con el consecuente incremento de la resorción.
Fase rápida: la hormona provoca la liberación de las sales en dos zonas: -de la matriz de la vecindad de los osteocitos, -de la vecindad de los osteoclastos a lo largo de la superficie del hueso. 
Los osteocitos y los osteoclastos forman un sistema de células interconectadas que se extiende por el hueso y sobre todas las superficies óseas, excepto zonas superficiales adyacentes a los osteoclastos. Prolongaciones se extienden de un osteocito a otro y conectan osteocitos superficiales con osteoblastos sistema de membranas osteocíticas.
Entre la membrana y el hueso existe líquido óseo. La membrana bombea calcio desde el líquido al LEC. Cuando la bomba se activa en exceso, la concentración de calcio en líquido óseo desciende más y se liberan sales de fosfato cálcico del hueso OSTEOLISIS. Cuando la bomba se inactiva, la concentración del líquido óseo aumenta y las sales se depositan en la matriz. 
Las membranas celulares de los osteoblastos y osteocitos tienen proteínas receptoras que se unen a PTH. La hormona provoca una activación de la bomba de calcio, lo que genera la rápida extracción de cristales. Estimula la bomba a través del aumento de la permeabilidad del calcio del lado del líquido óseo de la membrana, lo que permite que el calcio difunda al interior de las células. Después, la bomba de calcio del otro lado de la membrana transfiere los iones hacia el LEC.
Fase lenta: la PTH activa los osteoclastos. Sin embargo, éstos no tienen receptores de la hormona. Se cree que los osteoblastos y osteocitos envían señales secundarias a los osteoclastos.
La activación de los osteoclastos se produce en dos etapas:
1. Activación inmediata de osteoclastos ya formados y,
2. Formación de nuevos osteoclastos. 
Tras unos cuantos meses de exceso de PTH, la resorción osteoclástica de los huesos puede hacer que éstos se debiliten y se produzca una estimulación secundaria de los osteoblastos, que corrigen la debilidad. Por lo tanto, el efecto tardío consiste en una estimulación tanto de los osteoblastos como los osteoclastos. Aun así, la resorción es mayor que el depósito. 
Reduce excreción renal de calcio y aumenta la de fosfato: produce una pérdida rápida de fosfato por la orina, debido a la disminución de la resorción tubular proximal de los iones.
También favorece la resorción tubular renal de calcio, al tiempo que disminuye la de fosfato. 
La mayor resorción de calcio tiene lugar sobre todo en la parte final de los túbulos distales y en los túbulos colectores y en la parte proximal de los conductos colectores.
Incrementa absorción intestinal de calcio y fosfato: en el intestino. A través del fomento de la formación de 1,25-dhcc en los riñones.
Interviene AMPc su concentración aumenta en los osteocitos, osteoclastos y otras células efectoras. A su vez, es el responsable de la secreción de enzimas y ácidos para provocar la resorción ósea y la formación de 1,25-dhcc.
Control de la secreción paratiroidea por la concentración de calcio: una disminución de la concentración de calcio hace que las glándulas incrementen su ritmo de secreción; si la concentración de calcio se mantiene baja, las glándulas se hipertrofian. También crecen mucho durante la gestación y son muy grandes durante la lactancia, debido a que el calcio se utiliza para la formación de la leche. 
Cuando se incrementa la concentración de calcio reducirá la actividad y el tamaño de las glándulas, como por ejemplo, cuando: -hay presencia excesiva de calcio en la dieta, -aumento del contenido dietético de vitamina D, -reabsorción de hueso causado por otros factores aparte de la PTH.
CALCITONINA
Tiende a reducir las concentraciones de calcio y, en general, sus efectos se oponen a los de la PTH. Pero su papel es mucho menor al de la PTH.
El estímulo principal para la secreción de calcitonina es el incremento de la concentración de calcio iónico. 
Acción: reduce con rapidez la concentración de calcio por dos mecanismos:
1. El efecto inmediato consiste a reducir la actividad absortiva de los osteoclastos y el efecto osteolítico de la membrana osteocítica en todo el hueso favoreciendo el depósito de calcio en las sales de calcio intercambiables.
2. Reduce la formación de nuevos osteoclastos (efecto más prolongado). Debido a que la resorción induce la actividad osteblástica, también reduce la formación de osteoblastos.
También posee un efecto débil sobre la concentración de calcio en el adulto. Esto se explica por dos razones: -cualquier reducción inicial de la concentración de calcio causada por la calcitonina lleva a una gran estimulación de la PTH; -los ritmos diarios de resorción y depósito de calcio son bajos y aunque la calcitonina reduzca la velocidad de la absorción, el efecto sobre la concentración seguirá siendo escaso. El efecto en los niños es mayor ya que la remodelación ósea en ellos es rápida. 
HIERRO
Localizacion: el 70% se encuentra en la hemoglobina, en proteínas que lo almacenan y lo movilizan (hígado, SRE, transferrina) (25%), en mioglobina (4%) y en sistemas enzimáticos que lo utilizan como cofactor (catalaza, peroxidasa, succinildeshidrogenasa, NADPH-citocromo C reductasa, xantina oxidasa) (1%).
Las necesidades de hierro en el organismo son suplidas, en parte, por la reutilización del hierro proveniente de la destrucción de glóbulos rojos senescentes. Así, el hierro liberado por el catabolismo de la hemoglobina, se une en el plasma a la transferritina (proteína transportadora). Esta proteína tiene su receptor RTf en todas las células del organismo.
Las pérdidas de hierro son restringidas, fijas y no reguladas y ocurren principalmente en el intestino delgado y grueso por hemorragias fisiológicas y la descamación de células intestinales. También se puede dar por descamación de piel, sudación u orina. En la mujer en edad fértil, la menstruación eleva las pérdidas.
La homeostasis del hierro está regulada por la absorción intestinal, quese produce en las primeras porciones del ID, con la contribución del pH duodenal. La forma química biodisponible es el hierro que se encuentra en alimentos de origen animal (Fe+2) hierro hemínico. El hierro de los alimentos vegetales es pobremente absorbido, ya que se encuentra en forma poco soluble (Fe+3) hierro no hemínico. 
Existen factores que inhiben o facilitan su absorción:
· Inhibidores: fitatos, calcio, carbonatos, oxalatos, fosfatos, salvado, yema de huevo, caseína, polifenoles.
· Facilitadores: ácido ascórbico (capaz de reducir el hierro férrico o ferroso), vitamina C, carne vacuna, pescado, proteínas y AA, ácidos orgánicos y azúcares. 
También está influida por factores extraluminales como: -el estado de los depósitos de hierro, -la velocidad de la eritropoyesis y la hipoxia.
Absorción de hierro hemínico: involucra 3 pasos:
· Captación apical de la molécula de hemo desde el lumen;
· Catabolismo del hemo dentro del enterocito y liberación del hierro y,
· Salida del hierro hacia la circulación.
La captación de hemo en el intestino es mediada por un transportador localizado en el extremo apical de los enterocitos, el cual permite el paso de hemo a través de la membrana de manera saturable proteína 1 transportadora de hemo (HCP-1). Presenta una alta expresión en intestino proximal, principalmente duodeno, así como en hígado y riñón.
En el citoplasma el hemo es degradado con la producción de CO, biliverdina y Fe+2 libre. El Fe liberado ingresa al pool de hierro intracelular, compitiendo con el hierro no hemínico, y compartiendo los mecanismos de salida hacia la circulación a través de la ferroportina (IREG-1).
Absorción de hierro no hemínico: los enterocitos responden a una baja en los depósitos corporales de hierro incrementando su absorción desde la dieta. Estas células regulan el balance de hierro de manera que altos niveles corporales bloquean la absorción. 
El mecanismo de incorporación de hierro es realizado a través de la endocitosis de transferrina vía sus receptores. La captación apical del hierro es complementada con la captación realizada por el transportador de metales divalentes (DMT-1). La absorción intestinal se realiza en 3 pasos:
1. Entrada a través de la membrana apical de enterocitos;
2. Translocación intracelular;
3. Salida a través de la membrana basolateral. 
La mayor parte del hierro dietario que ingresa al tracto gastrointestinal se encuentra en la forma oxidada o férrica (Fe+3) y es no biodisponible. 
La reducción del hierro es llevada a cabo por componentes de la dieta, como el ácido ascórbico y AA. Los enterocitos duodenales poseen una actividad ferroreductasa llevada a cabo por la proteína de membrana apical DctyB. 
Una vez que el hierro es reducido en el lumen intestinal, puede ser incorporado a la membrana apical del enterocito a través de DMT-1, el cual transporta Fe+2 y otros metales divalentes utilizando el gradiente de potencial electroquímico de protones como fuente de energía. 
En función de las necesidades del organismo y/o de los depósitos, el hierro que ingresó puede: 1) ser incorporado en la proteína de almacenaje ferritina, 2) perderse por exfoliación de las células senescentes de las vellosidades intestinales o 3) ser transportado hacia la circulación sanguínea. 
La salida del hierro a través de la membrana basolateral se produce a través del exportador IREG-1.
El Fe+2 debe ser oxidado a Fe+3 para poder unirse a la transferrina. El hierro unido a la transferrina es internalizado por las células vía endocitosis mediada por los receptores RTf. El complejo sufre endocitosis, el Fe+3 es liberado y reducido para salir hacia el citosol a través de DMT-1 para formar parte del pool.
La membrana basolateral del enterocito participa en dos procesos relacionados con el metabolismo del hierro: a) trasferencia del hierro desde el citoplasma del enterocito al plasma a través del complejo IREG-1, b) la captación de hierro sistémico por el RTf. 
Cuando el hierro corporal se encuentra normal o aumentado, el RTf una transferritina-Fe formando el complejo ternario RTf-Tf-Fe en la superficie de la membrana basolateral y lo internaliza. El hierro es liberado en el lumen de la vesícula y es transportado al lumen de la célula intestinal por el transportador DMT-1 y pasa a formar parte del pool de hierro común en la célula aumenta contenido intracelular de hierro. 
La concentración intracelular de hierro modula la expresión de la mayoría de las proteínas relacionadas con el metabolismo de hierro (RTf, IREG-1, ferritina y DMT-1) a través del sistema IRE/IRP. Las proteínas reguladoras de hierro o IRP se unen a estructuras denominadas elementos de respuesta al hierro o IRE. Éstos actúan en conjunto para detectar y responder a los cambios de hierro en el citoplasma (pool). Las proteínas IRP contienen un núcleo; cuando el contenido del pool es bajo, el núcleo se encuentra abierto y así se puede unir a los elementos IRE impidiendo la traducción de la ferritina e IREG-1, lo que se traduce en una disminución del almacenamiento y, además, se produce la estabilización de los mensajeros RTf y DMT-1, lo que aumenta la captación del hierro. 
Cuando el hierro intracelular aumenta, el núcleo de las proteínas IRP se encuentra en estado cerrado, lo que produce la traducción de ferritina y de IREG-1 y la desestabilización de los mensajeros RTf y DMT-1, lo que se traduce en un aumento del amacenamiento y una disminución de la captación de hierro. 
Por lo tanto, la cantidad de hierro transportado a través del epitelio intestinal está fuertemente regulada por los niveles intracelulares y por los requerimientos corporales de hierro y es producto directo de los niveles de expresión de las proteínas de transporte de hierro: DMT-1, DcytB e IREG-1. Los niveles basales de expresión de estos transportadores en los enterocitos dependen de los niveles de hierro circulante unido a transferrina, el cual es censado por las células en las criptas de Lieberkuhn. 
Deficiencia: primero se agotan los depósitos de hierro (deficiencia latente), situación que se caracteriza por una disminución de la concentración de ferritina. Si el aporte insuficiente continúa, se compromete el aporte del hierro tisular se produce precozmente un aumento de la concentración del RTf y, más tarde, una disminución del hierro sérico, un aumento de la capacidad de fijación de hierro de la transferrina y una disminución de la transferrina. Si persiste el balance negativo, se llega a la etapa más grave, caracterizada por una anemia. 
Hemoglobinemia:
· < 13mg/dl en hombres
· <12 mg/dl en mujeres
· <11mg/dl en embarazadas
Ferropenia (disminución de hierro del organismo): las causas pueden ser:
· un aumento de la demanda de hierro y/o hematopoyesis: en crecimiento, embarazo y tratamientos con eritropoyetina.
· Aumentos de la pérdida de hierro: menstruación, hemorragia, donación de sangre.
· Disminución de la ingesta o absorción de hierro: alimentación deficiente, malabsorción, posgastrectomía, inflamación aguda o crónica.