Clase 8

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BLOQUE 2
INTEGRACION 
METABOLICA
PARTE B
PARTE C
DIABETES MELLITUS 
Enfermedad metabólica en la que la glucosa es producida en exceso por el hígado y 
se usa de manera deficiente por los demás órganos. 
HAY TIPOS: 
DMID: Diabetes mellitus dependiente de insulina o tipo I. 
Se da por destrucción autoinmune de células beta 
pancreáticas. (juvenil)
DMNID: Diabetes mellitus no insulino dependiente o tipo II. 
Asociada generalmente a la obesidad, en adultos y se da 
por una mala respuesta a la insulina
DIABETES MELLITUS 
La hiperglucemia prolongada puede generar glicación de proteínas y 
acumulación de alcoholes. 
En condiciones elevadas de glucemia 
se da la glicación de proteínas no 
como proceso traduccional sino como 
proceso enzimatico llamado reaccion
de Maillard.
Se da interacción entre grupos
aldehídos de la glucosa y grupos amino de las 
proteínas, esto lleva a que se afecte la act
enzimática con ↑ de stress oxidativo. 
DIABETES MELLITUS 
Los productos tempranos de la glicación son conocidos como amadoris y
producen daño oxidativo y rta inflamatoria y ocurren en horas y pocos días.
Si las proteínas están sometidas mucho tiempo a la presencia de concentración
elevadas de glucosa, lleva a la formación de AGEs (advanced glycation end
products) que pueden producir entrecruzamientos y cambios estructurales
importantes de la proteína como el colágeno.
Consecuencia de ↑ ages: neuropatías, retinopatías, disfunción renal, cataratas,
enfermedad cardiaca crónica.
DIABETES MELLITUS TIPO I o DMID 
El páncreas no puede secretar insulina,
entonces no hay inhibición de liberación
de glucagón, entonces se secreta glucagón
por más que no este en ayuno.
En hígado, induce ruptura de glucógeno
y gluconeogénesis a partir de Aa que
pueden venir del musculo y de lactato.
El hígado se encuentra gluconeogenico
se libera glucosa a sangre, ↑ la glucosa
sanguínea aun más.
Esta se acumula, pero no se capta por TA
ni muscular porque no hay insulina que
induzca expresión de GLUT 4.
DIABETES MELLITUS TIPO I o DMID 
Por otro lado, se movilizan AGs desde TA
hacia hígado para tener energía para
sintetizar más glucosa y se produce un
↑ de movilización de AGs, ↑ CC, se
acumulan en sangre y es característico de
los DBT tipo I.
Al no haber insulina, la lipoprotein
lipasa sensible a hormona esta inactiva, los
QM y las VLDL no pueden metabolizarse y
↑ TAG en sangre.
TTO: insulina, dieta, ejercicio
DIABETES MELLITUS TIPO II o DMNID 
Hay una resistencia a la insulina
que puede estar dada por la
genética, obesidad, estilo de vida o
envejecimiento que lleva a una
hiperinsulinemia, con el tiempo lleva
a un deterioro de la tolerancia a la
glucosa.
Con el tiempo, ↓ la función de las
células beta del páncreas que puede
también exacerbarse por genética,
toxicidad de la glucosa y toxicidad
delos AG libres, lo que termina
llevando a una DBT tipo II.
DIABETES MELLITUS TIPO II o DMNID 
TRATAMIENTOS PARA LA DBT TIPO II O DMNID
TRATAMIENTO MOLÉCULA DIANA EFECTO
Perdida de peso
Tejido adiposo: hay que bajar 
los niveles de TAG
↓ carga lipídica, ↑ de 
capacidad de almacenamiento de lípidos en TA, restablece la 
sensibilidad a insulina
Ejercicio
Activacion de AMPK por ↑ de 
[AMP]/[ATP]
Ayuda a la perdida de peso
Sulfonilureas: 
glipizida, 
gliburida, 
glimepirida
Células beta del páncreas, 
bloqueo de 
canales de potasio
Estimula secrecion de insulina por el pancreas
Biguanidas: metformina Activacion AMPK
↑ captación de glucosa por el musculo; ↓ producción de 
glucosa en el hígado
TIazoladinodionas: 
troglitazon, rosiglitazona, 
pioglatazona
PPAR Gamma
Estimula la expresión de genes que potencian la acción de la 
insulina en el hígado, musculo y TA. 
↑ captación de glucosa
↑sintesis de glucosa en el higado
Fibratos: fenofibrato, 
ciproibrato. 
PPAR Alfa
↑ HDL y ↓ TAG en sangre. 
En hepatocitos estimula genes para beta oxidación.
INTEGRACION METABOLICA POR PPARs
Son receptores intracelulares que
interaccionan con ligandos aka factores de
transcripción activados por AGs o
derivados, ingresan al núcleo y regulan
coordinadamente el metabolismo de los
lípidos y glúcidos en distintos tejidos.
PPARs alfa: inducen beta oxidación en
musculo e hígado ante ayuno
PPARs gamma: inducen sensibilidad
muscular a insulina, ↑ síntesis AG en
hígado y TA
PPARs delta participan en beta oxidación
y termogénesis en musculo y TA.
ANTES DE CANCER → I M P O R T A N T E 
Control del ciclo celular: 
Funcion de las ciclinas (varían su concentración en 
todo el ciclo celular).
Como se activan las CDK (dimerización/fosforilacion)
Inhibición por CKI (p21 o p27)
Regulacion complejos ubiquitin ligasa que son los
que otorgan irreversibilidad y unidireccionalidad. 
Variación de los niveles de ciclinas, asi como su 
sintesis y degradación. 
Check points del CC
ANTES DE CANCER → I M P O R T A N T E 
En un primer momento el CC esta influenciado por factores externos, donde si estos son de tipo mitógeno,
la célula ingresa al CC para multiplicar su contenido y luego dividirse.
Luego dde este punto es autónomo, es decir, una vez que inicia, continua.
El punto donde esto cambia es el punto R o punto de no retorno donde participa la proteína Rb, que
recluta a E2F y una vez que se fosforila puede liberarlo y asi comenzar la transcrpcion de genes para que
siga el CC.
El siguiente checkpoint es a nivel de la
transición entre G1 y S, donde se chequea que
el medio sea
favorable y que no haya daño en el ADN
post replicación, y el ultimo checkpoint está a
nivel de la transición metafase-anafase y
chequea que todos los cromosomas estén
correctamente unidos al huso.
Una de las proteínas más importantes en el
censado del ADN dañado es la p53.
C A N C E R
¿Qué pasa cuando hay una desregulacion en el control del CC?
Se promueve proliferación
descontrolada que pueden llegar
a generar un proceso
cancerígeno.
Las células de mamífero
normales tienen un crecimiento
que depende de su anclaje, y
es inhibido por contacto, es decir
el crecimiento de una célula
inhibe el crecimiento de la de al
lado.
Las células tumorales no se rigen
por estas pautas.
C A N C E R
CONTROL DEL CRECIMIENTO CELULAR Y PROLIFERACION
En circunstancias normales, las células viven en un
equilibrio homeostático que responde a las
necesidades de supervivencia, proliferación,
diferenciación y desarrollo. El cáncer surge cuando
se altera los genes que controlan estos procesos:
proto-oncogenes y genes supresores de tumores
división celular normal + apoptosis normal → homeostasis.
división celular aumentada + apoptosis normal → tumor.
división celular normal + apoptosis disminuida → tumor.
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
Una mutación puede dar a una célula una ventaja selectiva que le 
permita dividirse más frecuentemente, dando lugar a un clon mutante en 
crecimiento.
¿Por qué se desencadena un proceso tumoral?
Estos proto-oncogenes y genes supresores de tumores 
sufren cambios que los silencian. 
Entonces, una mutación puede hacer que una célula se 
divida más frecuentemente o evitar 
apoptosis, dando lugar a un clon mutante. 
Ej: cáncer colorrectal. 
En primer lugar hay formación de un adenoma por mutación de 
algunos genes, que ante el avance del crecimiento celular 
(por falta de regulación del CC), termina invadiendo otros 
tejidos y se convierte en un tumor maligno.
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
Hay 6 alteraciones básicas que cooperan en la carcinogénesis:
1. Autosuficiencia en señales de crecimiento
2. Insensibilidad a señales anti-crecimiento
3. Invasión de tejidos y metástasis
4. Capacidad de división limitada
5. Angiogénesis constante
6. Inmortalidad por evasión de apoptosis
Se requieren al menos 6/7 mutaciones o alteraciones para que se 
desarrolle un cáncer. Estos genes que mutan son los oncogenes y genes 
supresores de tumores.
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
ONCOGENES
Mutaciones de genes celulares llamados proto-oncogenes cuya funcion normal es promover la
proliferación celular y/o el bloqueo de la apoptosis.
Son mutaciones de ganancia de función, ya que
incrementan la proliferación.
Son dominantes, con un solo alelo, ya se expresa
fenotípicamente.
Fxs normales: factores de crecimiento, receptores,
transductores, factores de transcripción, reguladores
positivos del CC.
Proto-oncogén → oncogén.
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Codifican proteínas que de una u otra 
forma inhiben la proliferación celular.
Mutaciones con pérdida de función en estos 
genes promueven la división celular 
descontrolada.
Son recesivos, se necesitan dos alelos para 
expresar el fenotipo. 
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
MECANISMO DE ACTIVACION DE PROTOONCOGENES
La activación de los oncogenes facilita la
carcinogénesis en distintas vías que tienen como
consecuencia:
Promover división celular
Inhibir apoptosis
Promover inmortalidad celular
Promover angiogénesis
Promover metástasis
En general promueve crecimiento y malignidad de
tumores.
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
MECANISMO DE ACTIVACION DE PROTOONCOGENES
Puede pasar que haya una mutación puntual con
cambio de un aminoácido (ej: serina x aspartato)
que haga simular que la proteína esta siempre
“fosforilada” y activa y desencadena descontrol en el
CC.
Puede ser que la mutación este en la parte
reguladora del promotor y se obtiene una proteína
normal, pero en exceso, y con mayor actividad.
Puede suceder traslocación entre cromosomas
(crossing over anormal) y tengamos una nueva
proteína también hiperactiva.
En muchos canceres encontramos sobreexpresadas o
hiperactivas a las proteínas Myc y Ras
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
MECANISMO DE INACTIVACION DE GENES SUPRESORES DE TUMORES
La inhibición de genes supresores de tumores facilita la carcinogenesis en distintas vías que tienen como
consecuencia (en condiciones normales):
Inhibir división celular Promover la apoptosis Inhibir inmortalidad celular
Inhibir angiogénesis Inhibir metastasis
Un cambio epigenético que puede causar esto es la metilación de un promotor (ej: silenciamiento a 
largo plazo), sino una mutación con pérdida de función o directamente deleción de todo el gen o 
de parte del gen.
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
MECANISMO DE INACTIVACION DE GENES SUPRESORES DE TUMORES
Suele bastar una copia de un gen supresor de tumor para
controlar la proliferación celular, ambos alelos de un gen
supresor de tumor deben perderse o inactivarse para estimular el
desarrollo tumoral.
Proteínas codificadas por genes supresores de
tumores:
Proteínas intracelulares que regulan o inhiben la
progresión a través de un estadio específico del CC. Ej:
p16, Rb.
Receptores o transductores de señales para hormonas
secretadas o señales de desarrollo que inhiben la
proliferación celular. Ej: TGF-beta.
Proteínas de control de puntos clave que
detienen el ciclo celular si el ADN está
dañado o los cromosomas son anómalos. Ej:
p53.
4Proteínas que estimulan apoptosis
Enzimas que participan de la reparación del
ADN.
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
EJEMPLOS DE ALTERACIONESBÁSICAS QUE COOPERAN EN LA CARCIOGENESIS
En situación normal, EGFR se une a su
receptor que es de tipo tirosin kinasa se
desencadena la vía de la PKB (similar a la
de la insulina) y se favorece el crecimiento
y supervivencia celular.
Por otro lado,vía una cascada de
Ras/MAPKs se activa el factor de
transcripción Myc que va a transcribir
distintos
genes (entre ellos ciclinas D),
desencadenan CC pasando punto R, se
fosforila la Rb, se libera el FT E2F que
activa transcripción de genes de fase S
como la ciclina E, ciclina A, ADN pol, etc.
AUTOSUFICIENCIA DE SEÑALES DE CRECIMIENTO
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
EJEMPLOS DE ALTERACIONESBÁSICAS QUE COOPERAN EN LA CARCIOGENESIS
Ante un proceso carcinógeno, se
desencadena todo, pero EN AUSENCIA
del ligando, es decir, sin el EGFR, ya que
los receptores actúan como
oncoproteinas por una deleción del gen
que codifica para su dominio
extracelular lo que provoca que aun sin
el ligando tenga actividad tirosin
kinasa.
En otro ejemplo, el receptor Her2
(también para EGFR), hay una
mutación puntual que cambia valina
por glutamina y en ausencia de ligando
se produce dimerización y actividad
tirosin kinasa.
AUTOSUFICIENCIA DE SEÑALES DE CRECIMIENTO
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
EJEMPLOS DE ALTERACIONESBÁSICAS QUE COOPERAN EN LA CARCIOGENESIS
En ausencia de un factor trófico, la célula cumple su ciclo de
vida y luego muere por activación de las caspasas.
Cuando hay factor trófico que envía señal de
supervivencia, la entrada de iones vía Bax se inhibe y la célula
sigue viviendo.
Puede suceder que la proteína Bax no sea funcional, y esa
célula aun en ausencia de factores tróficos va a seguir
sobreviviendo.
En este caso, Bax sería un producto de un gen supresor de
tumores que no está funcionando.
EVASION DE LA APOPTOSIS
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
EJEMPLOS DE ALTERACIONESBÁSICAS QUE COOPERAN EN LA CARCIOGENESIS
Las células somáticas 
no deben tener 
telómerasas, las 
tumorales si tienen. 
Entonces en este 
caso la telomerasa 
presente en células 
somáticas, que las 
transforma en 
tumorales, seria 
resultado de un 
oncogén.
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
EJEMPLOS DE ALTERACIONESBÁSICAS QUE COOPERAN EN LA CARCIOGENESIS
Se necesita que la matriz 
extracelular sea permisiva 
para que estas células 
puedan extravasarse y 
colonizar espacio de otros 
tejidos. 
Entonces, la expresión y 
secreción de proteinasas 
que degradan la matriz 
extracelular y la alteración 
en los receptores de 
adhesión favorecen la 
invasión. 
INVASION Y METASTASIS
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
GENES CUIDADORES
Codifican PARA PROTEINAS QUE 
REPARAN o previenen daño en el ADN 
como por ejemplo enzima de 
reparación del ADN. 
Las mutaciones son con pérdida de 
función que permite mayor 
acumulación de otras mutaciones en 
otros genes (por eso son características 
permisivas). 
Son genéticamente recesivas, surgen 
por mutación puntual, deleción o 
metilación. Aumentan la probabilidad 
de que se acumulen mutaciones. 
Ej: p53
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
GENES CUIDADORES
El p53 se activa por ADN dañado y 
activa transcripción de genes que 
promueven apoptosis como Bax, 
detención sostenida en G1 o G2 como 
el p21 (inhibidor ciclinas) o enzimas de 
reparación de ADN (BCRA1) y 
promueve regulación del metabolismo.
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
DESRREGULACION DEL METABOLISMO ENERGETICO
La célula se adapta para tener una 
provisión ilimitada de lo que necesite. Una 
célula tumoral va a tener glucolisis aeróbica, 
glutaminolisis y lipogénesis. 
Una célula tumoral (así como las 
embrionarias) tanto en presencia como en 
ausencia de oxígeno, forma piruvato y la 
mayor parte de este va hacia la formación 
de lactato y muy poco a la mitocondria. 
Esto da un rendimiento energético bajo (~4 
moles de ATP/mol glucosa) pero vamos a 
tener intermediarios que funcionaran de 
bloques para la formación de otras moléculas. 
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
GLUCOLISIS AEROBICA FT EFECTO WARBURG
En una célula normal, ingresa glucosa, forma piruvato que 
entra a la mitocondria, formación de NADH y FADH2, se 
forma mucho ATP. 
En una célula tumoral, entra mucha más glucosa entonces 
hay mayor oxidación de la misma. Se forman moléculas 
que va a ser transformadas en nucleótidos, lípidos, etc con 
la función de ayudar a seguir creciendo a la célula tumoral. 
Todo esto en el citosol, ya que para la producción de energía 
en este tipo celular no se utilizan casi las mitocondrias. 
El aporte extra de carbonos proviene de la glucosa extra que 
ingresa vía GLUT1 (cuyo gen estásobreexpresado) y dela 
glutamina que ingresa víaASCT2 (cuyo gen SLC1A5 también 
estásobreexpresado).
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
GLUCOLISIS AEROBICA FT EFECTO WARBURG
En una célula normal la glucosa ingresa por GLUT1 y se mete 
en la glucolisis, produce 2 ATP. 
Luego del PEP al piruvato actúa la PK-M1 (isoforma de la PEP 
kinasa), por la PDH obtenemos acetil coA, ciclo de Krebs, 
cadena transportadora y formación de ATP. 
En una célula cancerosa, el GLUT1 está sobreexpresado lo 
que significa mayor ingreso de glucosa, la cual entra en 
glucolisis. 
Hay genes que van a contribuir en los procesos 
siguientes: Myc que activa la glucolisis, HIF1 inducido por 
hipoxia que también activa glucolisis y una isoforma de 
piruvato kinasa M2 que desvía el piruvato hacia la formación 
de lactato vía lactato deshidrogenasa y no a la 
mitocondria. Además, HIF 1 inhibe víapiruvato
deshidrogenasa kinasa 1 a la piruvato kinasa.
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
GLUCOLISIS AEROBICA FT EFECTO WARBURG
Esta variante de la PK que aparece 
(PKM2) se origina por el splicing
alternativo gracias a la acción de Myk.
El lactato formado o se utiliza o sale. Si 
sale, en el microambiente tumoral, el 
lactato perse más la ↓ de pH causada 
por este actúa generando un ambiente 
inmunopermisivo con baja actividad de 
células inmunes, aumenta inmuno
supresión transformando a los 
macrófagos en facilitados, activa la 
angiogénesis (VEGF) para facilitar aún 
más la entrada de nutrientes 
necesarios para el crecimiento tumoral 
y estimula la metástasis. 
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
GLUCOLISIS AEROBICA FT EFECTO WARBURG
ante la ausencia de factores de crecimiento se desencadenan las mismas rtas que si estos estuvieran 
presentes desencadenando rtas que estimulan el crecimiento descontrolado de la célula → biosíntesis 
de nucleótidos, de Aa, aumento de entrada de glucosa, favorecimiento de la glucolisis, etc. 
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
GLUTAMINOLISIS
La glutamina que ingresa a la célula en condiciones 
normales se transforma en glutamato víaglutaminasa; 
el glutamato en alfacetoglutarato vía glutamato 
deshidrogenasa, y este alfacetoglut que ingresa a ciclo 
de Krebs. 
En el caso de una célula tumoral sucede otra cosa. 
La glutaminolisis no es para generar urea, sino que es 
utilizada como fuente de carbono. 
C A N C E R COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
GLUTAMINOLISIS
Estas células expresan dos tipos de isocitrato deshidrogenasa: 
Isoforma mitocondrial: transforma isocitrato en alfacetoglutarato mediante una reacción 
irreversible.
Isoforma citosólica: (isocitrato deshidrogenasa 1) que carboxila el alfacetoglutarato formando 
CITRATO. 
Este citrato citosólico es sustrato de la citrato liasa que da acetilcoA + oxalacetato. El acetil coA vía 
ácido graso sintasa da ácidos grasos. En este caso la glutamina es sustrato para ácidos grasos, y no el 
piruvato proveniente de glucosa como en células normales.
También puede estar mutada otra isocitrato deshidrogenasa que en vez de dar isocitrato da 2-
hidroxi-glutarato que es un oncometabolito, solo se encuentra en células TUMORALES. Lo que hace 
es activar muchos procesos que alteran la expresión génica. 
DIAGNOSTICO DE CANCER
Tomografía por emisión de positrones: 
Se le da al paciente una glucosa modificada (2-D-oxiglucosa que no es 
metabolizable, solo se capta) con un fluor18 que emite positrones, la cual 
da una imagen. Esto se superpone con una tomografía normal e indica 
donde hay células tumorales. 
Como el cerebro capta mucha glucosa en condiciones normales, para ver 
un tumor allí se utiliza GLUTAMINA marcada con fluor18. Entonces el tumor la 
ingresa, pero las células normales no.