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farmacología Capitulo 8 Endocrinología y otros “25 años de Excelencia en la Docencia Universitaria” Mauricio Esteban Gauna Dr. Gauna Tratamiento Farmacológico de la DBT Insulina – Hipoglucemiantes Orales 03 de mayo de 2018 Mecanismo de acción de la insulina: El receptor insulínico es una proteína que consta de dos subunidades proteicas, la a y la b, ambas subunidades derivan de una proteína común cuyo gen es codificado en el brazo corto del cromosoma 19. Ambas unidades están duplicadas y en proporciones iguales, unidas por puentes disulfuro. La insulina se fija selectivamente a la subunidad a; como consecuencia de esta fijación, la subunidad b se autofosforila. La fijación de la insulina a su receptor promueve la activación del transportador GLUT1 de la membrana plasmática y la movilización en forma de exocitosis de vesículas endosómicas cuyas membranas están cargadas de moléculas de transportador GLUT4, de forma que quedan expuestas en la membrana plasmática donde además son activadas por la insulina. De este modo, hay un gran incremento del número de moléculas transportadoras de glucosa, así como de su actividad. Estructura Química de la insulina Está formada por dos cadenas de aminoácidos Alfa 21 Aa y la Beta 30Aa, unida por puentes de disulfuros. Propiedades farmacológicas (fisiológicas): Metabolismo de H de C: Es hipoglucemiante, almacena la glucosa en hígado y también la ingresa a las células. Metabolismo de lípidos: es lipogénica. Metabolismo de proteinas: es anabólica. Iones: los incorpora a las células, ej potasio. Hay dos clasificaciones: Su naturaleza: Tipo Estructura química (diferencias de aminoácidos) Bovina 3 Aminoácido de diferencia con la Humana (más alergena) Porcina diferencia en 1 solo Aminoácido Humana igual a la nuestra. (semi-síntesis o recombinación genética de las E. Coli) Su farmacocinética: Tipo Preparado Latencia Duración Vía de adm. Rápida Regular o Corriente 1 horas 8 horas SC – EV (emergencia) Intermedia NPH o isofánica 2 horas 18 horas SC Ultra rápida Lis-Pro Aspartica Glulisina 5-15 min 4-6 hs. SC Prolongada Glargina Detemir 1-2 hora 24 hs SC Efectos indeseables: 1. Hipoglicemia: puede instalar en forma brusca, lenta y ser transiotria o prolongada. Si el paciente esta consciente se da para tomar cualquier cosa con glucosa (coca, jugo, etc.); si está con pérdida de la conciencia, hay que inyectar EV solución hipertonica dextrosada o Glucagon SC. 2. La hipersensibilidad. Pierde su eficacia al ser destruida por los anticuerpos. Si fallan de animales hay que recurrir a la humana 3. Reacción local: en el lugar de administración pueden salir pequeñas papulitas que son lipodistrofias, lipomitas (por la acción lipogénica) 4. Retención de Na+ y agua, pero solo las primeras semanas 5. Hipopotasemia (via EV en la cetoacidosis DBTica) Hipoglucemiantes Orales (antidiabéticos orales INSULINO SECRETORES: (Sulfonilureas - Meglitinidas - Incretinas) INSULINO SENSIBILIZADORES: Biguanidas – Tiazoniledionas (Glitazonas) INHIBIDORES DE LAS ALFA GLUCOSIDASA: Acarbosa Sulfonilureas: son Hipoglucemiantes de bajo costo, seguras, que aumentan la liberación de Insulina, dism la liberación de Glucagón y mejoran la sensibilidad periférica de los tejidos. V1/2 corta. RAM: hipoglicemia Glibenclamida Gliclazida Glipizida Glimepirida EUGLUCON glibenclamida 5 mg. 1 a 3 comp. por día MINODIAB glipizida 5 mg. 1-2 / día (la Glipizida se adm en el I.R.C.) Meglitinidas: Costosas, ↓v1/2, producen hipoglucemia y se usan como 2da linea Nateglinida Repaglinida Biguanidas: son Normoglicemiantes. Disminuye la absorción de glucosa en intestino, mejora la sensibilidad periférica, bloquea la gluconeogénesis. Produce ↓ peso ↓ lípidos. RAM: diarrea Metformina DBI AP® 850mg (1 o 2 / dia) (muy baratos) Tiazoniledionas. (Glitazonas) Rosiglitazona Muy toxicas Incretinas: grupo nuevo que estimula la secreción de insulina cuando llega el alimento a duodeno. Costosas y con escasa experiencia aun. Exenatida (SC) Sitagliptina (VO) Vildagliptina (VO) JANUVIA 100 mg comp.x 28 es la sitagliptina VO. Casi $1.000.- Inhibidores de Alfa glicosilasas: son antihiperglicemicos. Bloquean la absorción de HdeC en intestino. RAM: diarrea Acarbosa GLUCOBAY Cada comp: acarbosa 50mg o 100mg. 3 por día. (Costosas y diarrea!!!) $ Glucagon Es un poderoso estimulante de la glucógenolisis, se administra SC 1 mg en hipoglicemias. Viene Jga prellenada . es costoso 03 de mayo de 2018 Tratamiento de las enfermedades tiroideas Fisiológico: Pasos en la síntesis de la hormona tiroidea. Captación de yodo Es estimulada por TSH y necesita k+. Oxidación y Yodinación Se une a tiroglobulina luego de ser oxidado por peroxidasas, se forma asi el DIT – MIT. Formación de t3 y t4: Por la misma peroxidasa: 2 dit =t4; 1 mit + 1 dit= t3. Secreción de t3 y t4. (más cantidad de t4, pero la t3 es la más activa) Conversión de t4 a t3 Por la 5-desyonidasa (hígado, riñón, etc.) LEVOTIROXINA SÓDICA ES EL ISÓMERO DE LA TIROXINA (T4) PARA EL TTO DEL HIPOTIROIDEO. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Regula el crecimiento y el desarrollo, aumenta la síntesis de proteinas, desarrollo del SNC, etc. Metabolismo basal: lo aumenta en todo el cuerpo, aumenta el calor (el frío aumenta la liberación de t4). Efectos metabólicos: aumenta el metabolismo del colesterol, aumenta la lipólisis, la glicemia, la gluconeogénesis y aumenta la utilización de los H de C. Cardiovascular: estimula todo (similar al simpático) y aumenta el Nro. de recept 1. EJE HIPOTÁLAMO USOS: HIPOTIROIDISMO COMA MIXEMATOSO vía EV CRETINISMO (previene el retardo mental) BOCIO SIMPLE O NODULAR CARCINOMA TSH DEPENDIENTE (es mejor la T3) EFECTOS INDESEABLES: LA ÚNICA COMPLICACIÓN SERIA ES CARDIOVASCULAR (PALPITACIONES, ARRITMIAS, ANGINAS, ETC.) A ALTAS DOSIS EL CUADRO ES SIMILAR A UN HIPERTIROIDEO. EN UNA INTOXICACIÓN AGUDA: ARRITMIA, HTA, SUDORACIÓN, IAM; SE PRODUCE UNA EXAGERACIÓN ADRENÉRGICA, INTERACCIONES: ESTRÓGENOS T3 Y T4 Y ANDRÓGENOS T3 Y T4. SALICILATOS: DESPLAZAN DE PROT- PLASMÁTICAS. ANTI-TIROIDEOS PROTOTIPO: 1. PROPILTIOURACILO 2. METIMAZOL (o metilmercaptoimidazol) MECANISMO DE ACCIÓN: INHIBE PASOS 2 (OXIDACIÓN Y YODINACIÓN) Y 3 (FORMACIÓN DE T3 Y T4) Y EL PROPILTIOURACILO TAMBIEN INHIBE EL PASO 5 (CONVERSIÓN DE T4 A T3) CARACTERÍSTICAS La glándula posee una consistencia friable y muy vascularizada luego del tratamiento con metimazol, a diferencia de la glándula dura que se obtiene postratamiento con yoduros. El metimazol no inactiva la tiroxina o triyodotironina circulante o las acumuladas en el tiroides, ni interfiere con la efectividad de la hormona tiroidea administrada por vía oral o parenteral. Las acciones y usos del metimazol son similares a los del propiltiouracilo; el metimazol es 10 veces más potente en cuanto a las dosis utilizadas. El metimazol se absorbe casi totalmente en el nivel del tracto gastrointestinal (VO). Se metaboliza con rapidez en hígado, por lo que requiere administración frecuente. TR-h TSH EFECTOS INDESEABLES: Agranulocitosis La agranulocitosis se produce tanto con el propiltiouracilo como con el metimazol; suele aparecer en los primeros 3 meses de administración, de forma repentina, y se trata de una reacción autoinmunológica con anticuerpos antigranulocitos; es preciso interrumpir la medicación y no dar otro preparado porque existe sensibilidad cruzada. (se produce tan rápida que no sirven los recuentos de G.B., por eso informar al paciente sobre posible faringitis necrotizante grave –dolor-) Granulocitopenias La reacción más frecuente es la leucopenia, benigna y pasajera, que aparece en el 12 % de los adultos y el 25 % de los niños y que no requiere suspenderla medicación, ni es el pródromo de una agranulocitosis. Nefritis Náuseas, Hepatitis. Cefaleas Parestesias Rigidez Y Dolor De Manos Erupciones Cutáneas Placenta: Hipotiroidismo Fetal (Controlar Bien) Leche: Bocio Neonatal (Contraindicado Absoluto) USOS: en el tratamiento del hipertiroidismo como definitivo, o previo a la cirugía, o luego del yodo radiactivo Propiltiouracilo Metimazol Unión a PP 75% NULA V ½ 75 MIN 4 - 6 HS VD 20 LITROS 40 LITROS Metab. En I.H. NORMAL DISMINUIDA Metab. En I.R. NORMAL NORMAL Paso a placenta BAJA AUMENTADA Paso a la leche BAJA AUMENTADA Comercialización Si en Argentina No en Argentina Otros tratamientos Yodo radiactivo Se emplea el I 131, que tiene una vida media de 8 días. Se administra por vía oral y se concentra en el tiroides, donde emite sus radiaciones X y partículas b desde el coloide al que se ha incorporado. De este modo lesiona las células tiroideas de forma prácticamente exclusiva. Se utiliza principalmente en el tratamiento del hipertiroidismo, en dosis relacionada con el grado de captación, el tamaño y el peso de la glándula; a pesar de ello, el resultado final es variable pudiendo resultar la dosis escasa o excesiva.. jueves, 03 de mayo de 2018 HORMONAS SEXUALES 1 Progesterona Vo Noretindrona (prototipo) y el Gestodeno IM Acetato de medroxiprogesterona Propiedades farmacológicas: (fisiológicas) Producir un endometrio secretor en la fase ovárica. Estimular las glándulas endocervicales. Embarazo: inmunodepresión fisiológica para evitar que se rechace el feto. Glándula mamaria: estimula el crecimiento de los acinos mamarios, la prepara para la lactancia. Acción termogénica: se encarga de subir 1/2 grado la Temp. A partir del día 14. Efectos indeseables: virilización (rara) y malformaciones genitales en ambos sexos (importancia solo teórica, probado en ratas a altas dosis, no probado en humanos) Usos: Anticonceptivos Metrorragias disfuncional Endometrosis (frena el endometrio ectópico y el no ectópico) Supresión de la lactancia. A altas dosis detiene la producción de leche. Amenaza de aborto. Cancer de endometrio (estrógenos dependiente) Porque la progesterona es un anti-estrógeno. Sme de Pick Wick: obeso que no puede respirar. Progesterona en altas dosis estimula el centro respiratorio. Prueba de la progesterona: es para ver si esta embarazada. Estrógenos VO Etinilestradiol (es el mas activo de los conocidos y el mas usado) IM Fosfato de poliestradiol. Propiedades farmacológicas: fisiológicas 1) Crecimiento y desarrollo de los caracteres sexuales de la mujer. 2) Ciclo menstrual. Efectos indeseables: (ver ACO) - embarazo: Varón: anomalías genitales. Mujer: el dietilestilbestrol (D E E B) adenosis y adenocarcinoma (en la hija entre los 15-30) - cáncer: la incidencia de mama, ovario, endometrio y hepatomas beningnos. Usos: Anticonceptivos Postmenopausia Incontinencia por falta de tonismo del periné. Acné y Hirsutismo. Falta de desarrollo ovárico (sme. de Turner) se dan en forma sustitutiva, especialmente a los 11-13 años para desarrollar los caracteres sexuales Cáncer de próstata (es andrógeno dependiente) Antiestrógenos Prototipos: Clomifeno (estimula el ciclo ovárico) Tamoxifeno (se usa en tumores estrogenos dependientes) Raloxifeno, disminuye la pérdida de hueso disminuyendo la incidencia de fracturas vertebrales, no de cadera. El problema que incrementa los síntomas de climaterio. Mecanismo de acción: antagonistas competitivos Usos: inducción de la ovulación: Por que le hago creer al hipotálamo que no hay estrógenos por que ocupa el receptor y no lo estimula, entonces el hipotálamo genera GnRh, estimula a la hipófisis y ésta fabrica FSH estimulando al ovario y éste larga un óvulo. pubertad precoz: cáncer de mama: Tamoxifeno como dato histórico: el yuyo mellisera se usaba antiguamente para tener mellizos. (tenía clomifeno) Efectos indeseables: Quistes ováricos, amenorrea, síntomas de menopausia (oleadas de calor) y falta de desarrollo puberal. Andrógenos VO Metil tetosterona. IM Propionato de tetosterona. Propiedades farmacólogicas: (fisiológicas) Adulto: caracteres secundarios sexuales. o Efectos anabolicos: En músculo o En otros: androgénico (ej. Barba, genitales, laringe) Preparados de anábolicos de los gimnasios: VO META ANDROSTENELONA IM DECANOATO DE NANDROLONA Efectos: retienen Na+ y H2o, k+, fósforo, nitrógeno, azufre, prot-, lo que explica el aumento de peso. (hay edema celular muscular) No produce un mayor crecimiento muscular que el producido por [P] de tetosterona normales, por eso su uso para aumentar la masa muscular, no posee ninguna base fisiológica, además si se administra en la adolescencia producen el cierre precoz del cartílago de crecimiento, con baja estatura. También disminuye. la espermatogenesis y da agresividad Ef. Indeseables: o disminución de la espermatogenesis o hepatitis coletásica con ictericia HORMONAS SEXUALES 2 o adenocarcinoma hepático. o edemas con HTA. o feminización (en el hombre) o alteraciones fetales (en embarazadas) o baja estatura. (en adolescentes) o masculinización (en la mujer) Usos: - hipogonadismo. - estados catabólicos (post-operatorios) - anemias (por depresión de MO) - Ca de mamas - osteoporosis (no se usa, seria por lo de antiestrógeno) - baja estatura (pero por hipogonadismo, si no, produce baja estatura) Antiandrógenos Acetato de Ciproterona. Flutamida (anti neo) y Finasteride. Mecanismo de acción: acetato de ciproterona y flutamida antagonistas competitivos. Finasteride: inhibe la 5 reductasa, con lo que la tetosterona no puede pasar a dihidrotetosterona (forma activa) Usos: 1) hirsutismo y virilización (en mujeres) 2) acné y calvicie (ambos sexos) 3) pubertad precoz 4) cáncer de próstata. (Flutamida) Finasteride: Usos: hiperplasia de próstata y la alopecia. pero... produce impotencia Anticonceptivos orales Preparados combinados: los 21 días, estrógenos y progesterona. Son los de uso corriente y tienen una eficacia del 99 - 100 %. Preparados secuenciales: tienen estrógeno, los 21 días, pero progesterona los últimos 7 días. (se usa para producir ciclos artificiales) Preparados de una sola entidad: estrógeno o progesterona de una sola aplicación. Mecanismo de acción: Son anovulatorio por inhibir el eje, además producen un moco cervical que daña al espermatozoide y el endometrio es hostil. Dosificación. A partir del primer día de la menstruación, 0,075mg de gestodeno y 0,03mg de etinilestradiol por día durante tres semanas; a continuación se intercala una semana de descanso durante la cual se presenta una hemorragia similar a la menstrual. Después del descanso comienza un nuevo tratamiento, independientemente de que la hemorragia haya cesado o no. Para la toma diaria se puede elegir una hora cualquiera, preferentemente después del desayuno o la cena; lo importante es realizarla más o menos a la misma hora. Efectos indeseables -SNC: cefaleas, depresión emocional, bloqueo el aumento de la actividad sexual que la mujer tiene durante los días periovulatorios. -OJO: sensibilidad corneana y trombosis de la arteria retiniana -Cardiovascular: produce un estado protrombótico. Peor sumado a factores de riesgo. FUMAR y >35 AÑOS Hipertensión arterial, retiene Na+ y H2O. -AGI: aumento de peso (3 a 6 kg). Aumenta la frecuencia de patología biliar. -Piel: fotosensibilidad y cloasma (manchas amarronadas del embarazo) -Embarazo y post-parto: si sigue usando porque quedo embarazada y no se dio cuenta, podría dar alteración genital, pero es raro que suceda. En la lactancia el uso de ACO disminuye la cantidad de leche y ademáses de mala calidad. -Cancer: aparte del tumor de mama, endometrio y ovario, aumenta mucho la incidencia de un tumor benigno de hígado que es el hepatoma, es un angioma de hígado benigno que el riesgo mayor, es el hemoperitoneo cuando se rompe, lo bueno es que si se retira el anticonceptivo, el hepatoma puede retroceder. Según algunos estudio podría... ¿disminuir el cáncer de mama? Interacciones: Cuidado con los inductores microsomales NOTA: los ACO más nuevos reemplazan la progesterona por un diurético con acción progestágeno. (DROSPIRENONA) Vitaminas y otros VITAMINA A La vitamina A es esencial para el funcionamiento normal de la retina. En su forma oxidada (retinal) se combina con la opsina (pigmento rojo de la retina) para formar rodopsina (púrpura visual), que es necesaria para la adaptación de la visión a la oscuridad. En su forma nativa (retinol) y como su metabolito, ácido retinoico, interviene en el crecimiento de los huesos, la función testicular y ovárica, el desarrollo del embrión, y en la regulación del crecimiento y la diferenciación de los tejidos epiteliales; también puede actuar como cofactor en reacciones bioquímicas. Las fuentes naturales más importantes de retinol son los aceites de hígado de pescado, la yema de huevo, las frutas y verduras verdes, los lácteos (leche y manteca). El betacaroteno, que se encuentra en las verduras verdes, se convierte en retinol después de ser absorbido en el tracto gastrointestinal. Reacciones adversas. La ingestión de dosis excesivas en forma aguda o durante períodos prolongados puede dar lugar a toxicidad severa. Signos de sobredosis aguda: hemorragia gingival, somnolencia, visión doble, cefalea severa, irritabilidad severa, descamación de la piel y vómitos severos. Signos de sobredosis crónica: artralgias, desecación o agrietamiento de la piel, fiebre, anorexia, alopecia, cansancio, vómitos, hipomenorrea y máculas de color amarillo-naranja en las plantas de los pies, palmas de las manos o en la piel que rodea la nariz y los labios. La toxicidad revierte lentamente con la suspensión, pero puede persistir durante varias semanas. Se han informado casos de mujeres que ingirieron cantidades excesivas de vitamina A durante el embarazo cuyos hijos manifestaron retraso en el crecimiento y cierre prematuro de epífisis. VITAMINA D La vitamina D favorece la absorción y utilización del calcio y fosfato para la calcificación normal del hueso. La exposición de la piel a los rayos ultravioleta de la luz del sol da lugar a la formación de colecalciferol (vitamina D3). Luego de su administración oral la duración de la acción es de 1 a 2 días. Indicaciones. Osteoporosis. Hipocalcemia. Hipofosfatemia. Osteodistrofia. Raquitismo asociado con insuficiencia renal crónica, hipoparatiroidismo (posquirúrgico, idiopático o seudohipoparatiroidismo). Reacciones adversas. la sobredosificación con vitamina D3: síndrome hipercalcémico o intoxicación con calcio. La hipercalcemia inducida por el uso crónico de vitamina D puede dar lugar a calcificación vascular generalizada, nefrocalcinosis y calcificación de otros tejidos blandos. Los siguientes síntomas requieren atención médica: constipación (más frecuente en niños y adolescentes), náuseas o vómitos, sequedad de boca, cefalea, sabor metálico, cansancio o debilidad no habituales. Son signos tardíos asociados con hipercalcemia: dolor en los huesos, hipertensión, aumento de la fotosensibilidad ocular, arritmias, mialgias, crisis convulsiva, pérdida de peso. VITAMINA K1 (FITOMENADIONA) La fitomenadiona (fitoquinona) es la vitamina K1 sintética que ejerce la misma actividad que la vitamina K natural. Participa en la síntesis de los factores de la coagulación II, VII, IX y X y actúa como cofactor esencial en la carboxilación postraduccional de los precursores de los citados factores de la coagulación. Por su carácter liposoluble se absorbe rápidamente en el intestino sólo si se encuentra bilis presente. La forma inyectable se absorbe rápidamente. Una vez absorbida, la vitamina K pasa al hígado y se aprovecha totalmente sin que se acumule. Atraviesa la placenta y pasa a la leche materna, de allí la leve avitaminosis K habitual del recién nacido. Su biotransformación es total y completa, por ello no se excreta por orina y aparece en buena proporción en las heces. Las hemorragias debidas a deficiencia de vitamina K se controlan después de 3 a 6 horas desde la administración oral. En la profilaxis de la enfermedad hemorrágica del recién nacido la fitomenadiona es más segura que los análogos hidrosolubles de la vitamina K. Indicaciones. En desórdenes coagulatorios debidos a la falla en la formación de los factores II, VII, IX y X, cuando son causados por deficiencia de vitamina K (antibioticoterapia, malabsorción) o por interferencia con su actividad (anticoagulantes tipo cumarina). Profilaxis de la enfermedad hemorrágica del recién nacido. VITAMINA C ASCORBICO ACIDO El ácido ascórbico es necesario para la formación de colágeno y reparación de tejidos corporales; puede estar implicado en algunas reacciones de oxidación y reducción. Indicaciones. Profilaxis y tratamiento de la deficiencia de vitamina C, que se produce como resultado de una nutrición inadecuada. Escorbuto. Las necesidades de vitamina C aumentan en pacientes sometidos a hemodiálisis crónica, enfermedades gastrointestinales, cáncer, úlcera péptica, infecciones, lactantes que reciben fórmulas no enriquecidas. Reacciones adversas. Después de la administración prolongada de 2g a 3g/día se puede producir escorbuto al retirar la medicación. En dosis alta puede dar dolor en la zona renal, ya que el uso prolongado de dosis elevadas puede producir precipitación de cálculos de oxalato en el tracto urinario. Diarrea, cefaleas, náuseas, vómitos y gastralgias son síntomas que pueden aparecer por dosis elevadas. VITAMINAS DEL COMPLEJO B Indicaciones. Acción antiálgica, antineurítica y indicado en el tratamiento de las neuritis y polineuritis, estados tóxicos y degenerativos de los tejidos nerviosos, intoxicaciones de diverso origen y trastornos cardíacos funcionales por carencia vitamínica. Dolores reumáticos, lumbalgia, ciática. Hernias discales. Hombro doloroso. Cervicobraquialgias. Se comercializa en comprimidos y ampollas. Precauciones. La inyección IV de medicamentos que contengan vitamina B1 puede provocar, en casos aislados, un shock anafiláctico que debe ser tratado con glucocorticoides y antihistamínicos. ACIDO FOLICO No se comercializa solo, viene en productos de combinacion con B 12 y/o hierro, se usa en el tto de las anemias megaloblasticas., se administra por via oral, no es una vitamina. Es una coenzina en la sintesis de ADN y ARN. Se utiliza acompañando al Metotrexate VO. Dr. Gauna
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