Propuesta-de-gua-para-la-investigacion-de-resultados-fuera-de-especificaciones

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN INGENIERÍA 
 (MAESTRIA EN INGENIERIA) – (SISTEMA DE CALIDAD) 
 
 
 
 
 
 
PROPUESTA DE GUÍA PARA LA INVESTIGACIÓN DE RESULTADOS FUERA 
DE ESPECIFICACIONES 
 
 
 
 
 
TESIS 
QUE PARA OPTAR POR EL GRADO DE: 
MAESTRO EN INGENIERÍA 
 
 
 
 
 
PRESENTA: 
PEDRO SALVADOR VALADEZ ESLAVA 
 
 
 
 
TUTOR 
 
MARÍA DE LOS ÁNGELES OLVERA TREVIÑO, FACULTAD DE QUÍMICA 
 
 
 
 
MÉXICO, D. F. OCTUBRE 2013 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
	
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JURADO ASIGNADO: 
 
 
 
 
Presidente: Dra. Bernal González Marisela 
 
Secretario: M. C. Alpizar Ramos María del Socorro 
 
Vocal: M. en C. Rojo Callejas Francisco 
 
1 er. Suplente: Dra. López Arellano Raquel 
 
2 do. Suplente: Dra. Olvera Treviño Ma. De los Angeles 
 
 
 
 
 
 
Lugar o lugares donde se realizó la tesis: FACULTAD DE QUÍMICA UNAM 
 
 
 
 
 
 
TUTOR DE TESIS: 
 
MARÍA DE LOS ANGELES OLVERA TREVIÑO 
 
 
 
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FIRMA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
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AGRADECIMIENTOS 
 
 
 
Agradezco a mi Padre Celestial por estar en esta tierra y por la posibilidad de seguir 
aprendiendo. 
 
Agradezco a mi esposa querida Irma José Núñez por su apoyo para el estudiar la Maestría en 
Sistemas de Calidad. 
 
A mis hijos Daniela y David los amo. 
 
A mi madre, la mejor Mamá que siempre me ha apoyado en mis estudios y a mi Padre quién 
nos esta esperando para vernos nuevamente. 
 
A la maestra Blanca Rivero por su apoyo para iniciar el estudio de la presente maestría. 
 
A mi asesora la Dra. Ma. de los Angeles Olvera Treviño, por su paciencia y tiempo en la 
dirección de éste trabajo. 
 
A los miembros del Jurado: Dra. Marisela Bernal González, M. en C. María del Socorro Alpizar 
Ramos, M en C. Francisco Rojo Callejas y Dra. Raquel López Arellano, por su tiempo invertido 
en la revisión de la tesis y por sus valiosos comentarios. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
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INDICE 
1. INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………. 5 
2. PROBLEMÁTICA……………………………………………………………………………. 5 
3. HIPÓTESIS…………………………………………………………………………………... 5 
4. ANTECEDENTES…………………………………………………………………………… 5 
5. MARCO TEÓRICO………………………………………………………………………….. 6 
5.1 Generalidades sobre resultados fuera de especificaciones……………………........ 6 
5.2 Etapas en la investigación de resultados fuera de especificaciones………………. 9 
5.3 Resultado reportable…………………………………………………………………….. 11 
5.4 Promedio de resultados…………………………………………………………………. 11 
5.5 Remuestreo………………………………………………………………………………. 13 
5.6 Extensión de la investigación a otros lotes……………………………………………. 13 
5.7 Documentación de resultados fuera de especificaciones en varios lotes…………. 14 
5.8 Evaluación de resultados fuera de especificaciones en pruebas donde los 
compendios permiten llevar a cabo varias etapas………………………………………... 
 
14 
5.9 Justificación del número de repites…………………………………………………….. 15 
 5.10 Evaluación de los resultados del repite para determinar si se repite o no 
 el resultado fuera de especificaciones……………………………………………………… 
 
18 
5.11 Identificación y manejo estadístico de resultados atípicos y aberrantes…………. 20 
5.11.1 Prueba de Dixon……………………………………………………………………. 22 
5.11.2 Prueba de desviación estudentizada extrema (ESD) Generalizada………….. 24 
5.11.3 Regla de Hampel………………………………………………………………........ 25 
5.11.4 Regla de Huge………………………………………………………………………. 26 
5.11.5 Prueba de Grubbs………………………………………………………………….. 27 
5.11.6 Prueba de Cochran’s………………………………………………………………. 29 
6. DESARROLLO………………………………………………………………………………. 
7. RESULTADOS………………………………………………………………………………. 
30 
30 
 7.1 Evaluación del procedimiento para la investigación de fallas/resultados 
fuera de especificaciones del laboratorio tercero autorizado……………………………. 
 
30 
7. 2 Revisión bibliohemerográfica ………………………………………………………….. 31 
7.3 Propuesta de guía para la investigación de resultados fuera de especificaciones.. 32 
7.3.1 Responsabilidades..…………………………………………………………………. 32 
7.3.2 Alcance…………….………………………………………………………………….. 34 
7.3.3 Pasos para la investigación de resultados fuera de especificaciones 
 y generación del plan de acción………………………………………………………….. 
 
34 
7.3.3.1 Paso 1: Detección. (Formato A)………………………………………………… 36 
7.3.3.2 Paso 2: Investigación Nivel 1. (Formato B)……………………………………. 37 
7.3.3.3 Paso 3: Investigación Nivel 2. (Formato C)………………………………........ 42 
7.3.3.4 Paso 4: Protocolo de repites. (Formato D)………………………………......... 43 
7.3.3.5 Paso 5: Cierre (Formato E)…………………………………………….............. 45 
7.3.3.6 Paso 6: Plan de acción. (Formato A del plan de acción)…………………….. 46 
7.3.3.7 Paso 7: Acciones requeridas. (Formato B del plan de acción)……………… 46 
7.3.3.8 Paso 8: Verificación de ejecución y efectividad de las acciones requeridas. 
(Formato C del plan de acción)………………………………………………………….. 
 
46 
7.3.3.9 Paso 9: Cierre (Formato D del plan de acción)……………………………….. 46 
7.4 Aplicación de la guía a casos…………………………………………………………… 46 
7.5 Establecimiento del plan de acción…………………………………………………….. 63 
8. CONCLUSIONES……………………………………………………………………...……. 65 
9. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………........ 67 
10. ANEXOS………………………………………………………………………................... 70 
 
 
	
  5 
	
  
1. INTRODUCCIÓN 
 
En los laboratorios llamados de prueba o terceros autorizados se llevan a cabo diferentes 
análisis, cuyos resultados se comparan contra las especificaciones para determinar si cumplen 
o no con las mismas, cuando el resultado obtenido cumple con las especificaciones, se acepta 
la prueba como satisfactoria y el material es aprobado, en otras ocasiones se pueden obtener 
resultados que no cumplen con las especificaciones, en este caso no es posible dictaminar 
simplemente como “no cumple” o rechazado, o realizar uno o varios repites de las 
determinación hasta obtener un resultado que cumple con la especificación, un resultado fuera 
de especificaciones realmente es un resultado “sospechoso” de ser fuera de especificaciones, 
para confirmar o no dicho resultado debe realizarse una investigación sistemática y 
documentada, el resultado de la investigación puede encontrar alguna “causa asignable” 
generada durante el análisis, la cual es suficiente para técnicamente invalidar dicho resultado y 
proceder a realizar entonces un repite de la prueba, por otra parte el resultado de la 
investigación puede no encontrar una causa asignable y basado en pruebas adicionales 
concluir que el resultado fuera de especificaciones es confirmado. Por normatividad a los 
laboratorios de prueba se les requiere que los resultados fuera de especificaciones sean 
investigados y documentados, en el presente trabajo se establecen las deficiencias del sistema 
de investigación de un laboratorio tercero autorizado y a través de una revisión bibliográfica, se 
propone una guía que cumpla con los requerimientos para una investigación sistemática y 
documentada de resultados fuera de especificaciones. El presente trabajo presenta los pasos 
que se siguieron para resolver este problema, estableciendo como resultado un procedimiento 
fundamentado y robusto para la investigación de fallas y/o resultados fuera de especificaciones. 
 
 
2. PROBLEMÁTICA 
 
1. El laboratorio tercero autorizado “X” no cuenta con un sistema efectivo parala documentación 
e investigación de resultados fuera de especificaciones. . 
 
 
3. HIPÓTESIS 
 
La guía propuesta permitirá determinar el origen del resultado fuera de especificaciones y 
establecerá un plan de acción que prevenga la ocurrencia y/o recurrencia del evento 
 
 
4. ANTECEDENTES 
 
Los terceros autorizados son laboratorios avalados por la Secretaria de Salud para realizar 
evaluaciones analíticas, microbiológicas y/o biológicas, el reglamento de insumos para la salud 
define como Tercero autorizado a la persona autorizada por la Secretaría para emitir informes 
respecto del cumplimiento de requisitos establecidos por la propia Secretaría o en las normas 
correspondientes, o para realizar estudios para efectos de trámites o autorizaciones sanitarias.”1 
 
Un laboratorio farmacéutico transnacional está interesado en importar a México un producto 
farmacéutico fabricado en el extranjero, uno de los requisitos para la comercialización en 
México es que dicho producto sea analizado en el país, para los cual el laboratorio 
transnacional ha auditado a un laboratorio tercero autorizado para la realización de dicho 
análisis, como parte de la auditoria se revisó el procedimiento de Investigación de 
fallas/resultados fuera de especificaciones, dictaminando que el procedimiento no cumple con lo 
	
   6 
requerido para una investigación eficaz de resultados fuera de especificaciones y el 
establecimiento de un plan de acción para evitar la recurrencia de la causa que ocasionó el 
resultado, por lo que como primer paso en este trabajo se procede a revisar el procedimiento de 
investigación de fallas para determinar las deficiencias del mismo, las cuales serán resueltas 
con la propuesta presentada en este trabajo. 
 
 
5. MARCO TEÓRICO 
 
5.1 Generalidades sobre resultados fuera de especificaciones 
 
Un resultado fuera de especificaciones incluye a todos los valores que se encuentran 
fuera de las especificaciones o de los criterios de aceptación establecidos en los registros 
maestros, compendios oficiales o por el fabricante.7 
 
En 1993, los Laboratorios Barr fabricante de productos farmacéuticos genéricos fue 
demandado por el gobierno de Estados Unidos, respecto a una serie de problemas que 
afectaban la calidad de los productos, incluyendo la forma que la compañía manejaba los 
resultados fuera de especificaciones, entre los problemas encontrados era que el 
laboratorio estaba promediando resultados que no cumplían especificaciones con 
resultados que sí cumplían, realizaba repites de los análisis sin tener definido el punto al 
cual ya no se podían realizar más repites y una inadecuada metodología para realizar la 
investigación de resultados fuera de especificaciones.9 
 
El problema de los resultados fuera de especificaciones se conoció por los analistas que 
trabajaban en la laboratorios de control de calidad desde los años 20’s, sin embargo fue 
hasta los años 90’s que se comprendió que la falta de un pensamiento estadístico y 
metrológico es el principal aspecto del problema.9 
 
Es inevitable que tarde o temprano un laboratorio de análisis no importando que este 
empleando métodos validados, obtenga un resultado fuera de especificaciones10, para lo 
cual los laboratorios deben contar con un procedimiento de operación que indique 
claramente los pasos a seguir, lo cual nos aseguré que se toma la decisión correcta 
respecto a la aprobación o rechazo del lote.10 
 
A los laboratorios de prueba terceros autorizados y a los de las empresas les es requerido 
por las regulaciones tanto nacionales como internacionales sobre Buenas Prácticas de 
Fabricación, que se confirme que todos los componentes, contenedores, materiales en 
proceso y producto terminado cumplan con las especificaciones7. Los componentes y 
materiales que no cumplan con las especificaciones u otro criterio de control de calidad 
serán rechazados7. 
 
Las regulaciones requieren que se realice una investigación cuando se obtiene un 
resultado fuera de especificaciones7, el propósito de la investigación es determinar la 
causa del resultado fuera de especificaciones7, la causa puede deberse a un error del 
proceso analítico o del proceso de manufactura7. La investigación debe documentarse 
anexando todo el soporte que avale la decisión tomada, la investigación debe incluir las 
acciones correctivas adoptadas y debe realizarse un seguimiento a las mismas para 
corroborar la efectividad de dichas acciones6. Cuando se confirma un resultado fuera de 
especificaciones deben considerarse como desviaciones o no conformidades6 y extender 
la investigación a la fabricación del producto. 
 
	
  7 
	
  
La regulación nacional indica que las compañías deben tener un sistema para retirar 
producto del mercado de manera oportuna y efectiva en el caso de productos que se sabe 
o se sospeche que están fuera de especificaciones6. 
 
Los resultados fuera de especificaciones confirmados afectan de manera importante a la 
compañías, ya que el producto debe ser rechazado con la pérdida económica que esto 
implica, además de correr el riesgo de no contar con el producto en el mercado cuando el 
paciente lo necesita, además de otras pérdidas que no son fáciles de medir como que el 
cliente al no encontrar el producto, busque otra opción que lo sustituya. 
 
Los reportes de inspección de auditorías de las agencias regulatorias a empresas 
farmoquímicas y farmacéuticas indican que la investigación deficiente de resultados fuera 
de especificaciones es aún una de las principales observaciones. 
 
Actualmente en México no se cuenta con una guía oficial para la investigación de 
resultados fuera de especificaciones, cada empresa hace la propia, a nivel internacional 
existe un documento publicado por la Administración de Drogas y Alimentos de Estados 
Unidos (FDA)7, que aunque establece los lineamientos y consideraciones para las 
investigación, tiene algunas deficiencias importantes, entre las principales están que no 
permite el uso de pruebas estadísticas para los ensayos químicos, que irónicamente 
representan la mayor parte de la actividad de los laboratorios, de análisis, así mismo 
carece de orientación respecto a las pruebas estadísticas que pueden ser empleadas 
tanto para la detección de resultados atípicos o fuera de tendencia como para la 
identificación de resultados aberrantes. 
 
El objetivo de la investigación de laboratorio es determinar la causa del resultado fuera de 
especificaciones, para concluir si éste se debe a un error analítico o al componente o 
producto que se está analizando, los resultados que se vayan obteniendo de la 
investigación, determinarán los pasos a seguir en el análisis y poder posteriormente 
aprobar o rechazar el material que se está analizando, la investigación es crítica ya que 
de ella pudiera derivarse el aceptar un lote que no cumple con las especificaciones 
afectando directamente al paciente o rechazar un lote que realmente cumple con 
especificaciones afectando al fabricante. 
 
Una vez encontrada la causa raíz deberá implementarse una acción correctiva efectiva 
que elimine la causa raíz evitando así su recurrencia, considerando que si la investigación 
fue bien realizada se podrán establecer acciones correctivas y preventivas. 
 
El presente trabajo pretende analizar las deficiencias encontradas en el procedimiento de 
investigación de fallas/resultados fuera de especificaciones del laboratorio tercero 
autorizado, proponiendo mejoras en el mismo que constituya una guía para la 
investigación, cuando se analizan con métodos fisicoquímicos componentes y productos 
terminados, mucha de la información aquí presentada proviene del área farmacéutica, sin 
embargo esta guía podría considerarse como referencia para otro tipo de industria, el 
trabajo presenta una propuesta completa que indica los pasos a seguir desde la 
clasificación del resultado obtenido, el procedimiento de investigación, opciones para la 
evaluación estadística de los resultados obtenidos, así como unaserie de metodologías 
para determinar el número de repites requerido para no considerar el resultado original 
como válido y reportar como resultado final el promedio de los repites, en los casos donde 
no se encontró la causa que originó el resultado fuera de especificaciones, también 
profundiza en las diferentes metodologías para determinar si un resultado obtenido puede 
	
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considerarse como un dato aberrante o si forma parte del grupo de datos obtenido, al 
mismo tiempo indica las prácticas inadecuadas que no deben llevarse a cabo en una 
investigación. 
 
Para llevar a cabo la investigación los laboratorios deben contar con un procedimiento 
normalizado de operación (PNO), que indique las acciones a seguir en el caso de obtener 
un resultado fuera de especificaciones6. 
 
Las investigaciones deben ser sistemáticas, a tiempo, sin errores, bien documentadas y 
soportadas científicamente7. Las regulaciones establecen que debe realizarse una 
investigación cuando se tiene un resultado fuera de especificaciones, pero también 
indican7 que puede aplicarse el mismo procedimiento de investigación para resultados 
fuera de tendencia, el cual es un resultado que se encuentra dentro de las 
especificaciones regulatorias o límites compendiales, o especificaciones pero es atípico 
con respecto a los resultados históricos del material, identificar estos resultados es de 
gran valor, ya que puede proveer un aviso de la obtención en el futuro de un resultado 
fuera de especificaciones5, la importancia de investigar también los resultado atípico 
radica en que se pueden tomar acciones preventivas para evitar que un producto se 
encuentre fuera de especificaciones. 
 
Existen otros resultados para los cuales también aplica la investigación de resultados 
fuera de especificaciones, estos son los resultados aberrantes, son resultados que son 
marcadamente diferentes a otros de los obtenidos en el mismo análisis empleando un 
método validado8. Los resultados aberrantes también caen en la clasificación de 
resultados fuera de especificaciones, con la peculiaridad de que el resultado es absurdo 
por ser marcadamente diferente a los demás, no existe un límite previamente establecido 
para indicar si el resultado obtenido además de ser un fuera de especificaciones es un 
resultado aberrante, esto depende mucho de la percepción del analista, lo cual no puede 
ser un criterio de clasificación, el presente trabajo propone una serie de pruebas 
estadísticas, para evaluar si el resultado obtenido es o no un resultado aberrante. 
 
Cuando hablamos de un resultado fuera de especificaciones confirmado es porque con 
base en la investigación contamos con el soporte documentado que avala la decisión, la 
cual puede llevar a dos tipos de errores, el error tipo I el cual es la probabilidad de concluir 
que el producto está fuera de especificaciones cuando realmente no lo esta11, en este 
caso está siendo afectado el fabricante porque el lote se dictaminaría como rechazado 
cuando realmente no lo está, también podría afectarse al paciente si esto ocasiona que no 
se tenga el producto disponible en el mercado. El otro tipo de error que se puede 
presentar es el error tipo II el cual es la probabilidad de concluir que el producto no se 
encuentra fuera de especificaciones cuando realmente lo esta11, este caso se considera el 
más crítico para el paciente ya que pudiera liberarse un lote para venta al mercado que no 
está cumpliendo con las especificaciones. 
 
Para eliminar o minimizar al máximo los errores de tipo 1 y 2 es necesario realizar una 
investigación completa sustentada científicamente, así mismo el empleo adecuado de las 
pruebas estadísticas empleando niveles de significancia que minimicen la posibilidad de 
tener errores del tipo I o II. 
 
 
 
 
 
	
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5.2 Etapas en la investigación de resultados fuera de especificaciones 
 
En el establecimiento de una guía es indispensable contar con los pasos bien definidos 
para realizar una investigación sistemática, para establecer lo anterior se consultó la 
referencia 1, la cual establece dos fases de la investigación: 
 
1. Investigación en el laboratorio 
2. Investigación a escala completa (Extensión de la investigación al proceso de 
producción). 
 
La guía consultada menciona los aspectos generales a considerar para la investigación de 
laboratorio, pero no se establecen las etapas de la investigación a seguir, en el presente 
trabajo se proponen las etapas a seguir en la investigación de laboratorio y el detalle de la 
investigación en cada una de ellas. 
 
Respecto a la investigación a escala completa, se refiere cuando no se encontró una 
causa asignable al laboratorio del resultado fuera de especificaciones, por lo que la 
investigación debe extenderse al área donde fue producido o fabricado el producto, esta 
fase no está incluida en el alcance de el presente trabajo, por lo que solo se menciona 
que al confirmarse el resultado fuera de especificaciones, la investigación debe 
extenderse al área de producción. 
 
Para realizar una investigación sistemática las referencias 11 y 14 sugieren lo siguiente: 
 
- Emplear una lista de verificación para realizar la investigación. 
- Establecer los eventos que pudieron haber causado el resultado fuera de 
especificaciones. 
- Si no ha encontrado la causa raíz del resultado fuera de especificaciones, (Investigación 
no concluida), para determinar si el resultado es válido o no, deberá realizar un número 
determinado de repites para que con ésta información determine si el resultado fuera de 
especificaciones es válido o no. 
- Cuando el resultado fuera de especificaciones es debido a un error de laboratorio es 
necesario establecer las acciones correctivas para evitar que se presente nuevamente. 
 
Las referencias consultadas también sugieren llevar a cabo la investigación en las 
siguientes etapas: 
 
Etapa 1. Notificar al supervisor y documentar el evento. 
Etapa 2. Si se identifica la causa se debe documentar y reanalizar la muestra, invalidando 
así el resultado fuera de especificaciones. 
Etapa 3. Si no se identifica inmediatamente una causa, se debe proceder a investigar las 
posibles causas apoyándose de una lista de verificación en donde se investigan los 
siguientes rubros: 
 
1. Mano de obra. 
2. Materiales. 
3. Maquinaria (Equipo) 
4. Métodos 
5. Medio ambiente. 
	
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Estos cinco rubros son conocidos como las “cinco M’s” 
 
Si se identifica una causa se debe invalidar el resultado fuera de especificaciones y 
reanalizar la muestra, invalidando el resultado original ya que se identificó la causa del 
resultado fuera de especificaciones. 
 
Esta referencia siguiere extender la investigación a producción mientras de manera 
paralela se continua con la investigación en el laboratorio. 
 
Continuar la investigación de laboratorio si no se encuentra una causa asignable, se 
procede a realizar un reanálisis de la muestra original15 o una alícuota de la misma 
muestra16 para determinar la causa raíz del resultado inicial fuera de especificaciones 
 
 Con base en la información anterior en la guía para la investigación de resultados fuera 
de especificaciones se detallan a continuación los pasos propuestos en la guía para 
investigar y documentar los resultados fuera de especificaciones: 
 
 
1. Detección: Identificar si no se cometió algún error al que se le pueda atribuir el 
resultados fuera de especificaciones, de no encontrar la causa proceder a iniciar la 
investigación. (Formato A: Detección – Anexo 2) 
2. Investigación Nivel 1: Investigación documental para determinar si algún o algunas 
de las principales fuentes de variación del método fue la causa del resultado fuera 
de especificaciones, en esta etapa se emplea la metodología del diagrama de 
Ishikawa, conocido también como de espinas de pescado, en el que se revisan: 
 
1. Mano de obra. 
2. Materiales. 
3. Metodología. 
4. Maquinaria (Equipo e instrumentos) 
5. Medio Ambiente. 
 
(Formato B: InvestigaciónNivel 1 – Anexo 2) 
 
3. Investigación Nivel 2: Realización de pruebas de laboratorio conocidos como 
reanálisis o reensayos, donde la muestra original ya preparada (normalmente en 
solución) es reanalizada bajo un plan establecido para determinar la causa 
asignable del resultado fuera de especificaciones. (Formato C: Investigación Nivel 
2 – Anexo 2) 
 
4. Protocolo de repites: En caso de no haber encontrado la causa asignable, se 
procede a realizar un número determinado de repites, definiendo “repite” como el 
número de muestras independientes que se preparan como marca el método 
analítico, el objetivo de hacer los repites es generar información adicional de la 
muestra, para que con base en ella determinar si el resultado original es o no un 
resultado fuera de especificaciones confirmado, para esta evaluación se evalúan 
en conjunto los resultados del repite y los resultados originales para determinar si 
el resultado fuera de especificaciones pertenece o no a la población de los 
resultados del repite. Formato D: Protocolo de Repites – Anexo 2. 
 
 
	
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5. Cierre de la investigación: Una vez terminadas las etapas anteriores se procede a 
cerrar la investigación. Formato E: Cierre- Anexo 2. 
 
 
5.3 Resultado reportable 
 
Un resultado reportable es el resultado analítico final. Este resultado es apropiadamente 
definido en el procedimiento o instructivo de prueba escrito aprobado y es derivado de la 
ejecución completa del método partiendo de la muestra original7. Es importante asegurar 
que el resultado reportable este bien definido en la técnica analítica. 
 
Existen casos en donde se preparan 2 o 3 muestras de manera independiente siguiendo 
el procedimiento analítico, estableciendo el método que el valor reportable es el promedio 
de las mismas, esto es válido cuando se considera que se está partiendo de una muestra 
homogénea, por otra parte para este mismo análisis en el caso particular de 
cromatografía de líquidos, el procedimiento indica realizar réplicas de inyección de cada 
muestra, en este caso el resultado de cada una de las muestra será determinado tomando 
en cuenta el promedio de las áreas de la réplicas o el promedio de los resultados de las 
réplicas, de manera de obtener después del análisis tres resultados los cuales al 
promediarlos nos darán el resultado reportable, por supuesto que una variación 
inesperada en los valores individuales de la réplicas debe llevarnos a una investigación. 
Para evaluar la variación tanto entre los resultados de las réplicas como de las muestras 
independientes debe contarse en el método analítico con un criterio de aceptación, 
concluyendo con base en él si las réplicas o los resultados de las muestras pueden ser 
promediados. 
 
Si alguno de los resultados de las réplicas se encuentra fuera de especificaciones y el 
promedio se encuentra dentro de especificaciones, se considera el resultado reportable 
como fuera de especificaciones. 
 
 
5.4 Promedio de resultados 
 
Existen usos apropiados e inapropiados para promediar resultados originales y obtener el 
resultado reportable. 
 
Usos apropiados. 
 
El promediar datos puede ser un procedimiento válido, si se asume que la muestra es 
homogénea, proporcionando resultados más exactos. 
 
En el caso de ensayos microbiológicos la Farmacopea de los Estados Unidos de América 
(USP) prefiere el uso de promedios debido a la variabilidad innata de los sistemas de 
prueba biológicos. 
 
Debe hacerse notar que un ensayo puede consistir de un número específico de réplicas 
para llegar al resultado. Por ejemplo un ensayo por cromatografía de líqudos (CLAR) 
puede ser determinado a partir del promedio de las respuestas de las áreas de un número 
consecutivo de réplicas de inyecciones de la misma preparación, normalmente 2 o 3. El 
resultado del ensayo puede ser calculado usando el promedio de la respuesta de las 
áreas. Esta determinación es considerada como una prueba y un resultado. 
	
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* Un solo resultado a partir del promedio de tres inyecciones 
 
El uso de replicas para obtener un resultado reportable sencillo y el número específico de 
réplicas a emplear, deben ser especificadas en el método. Para los casos en donde el 
resultado reportable se obtiene del promedio de réplicas, deben establecerse límites de 
aceptación para la variabilidad entre los resultados individuales de las réplicas, basados 
en la variación conocida del método, este criterio también debe establecerse en el 
método, si se tiene una serie de resultados de muestras que no cumplan con los criterios 
de aceptación no deben ser usados.1 
 
 
Usos inapropiados 
 
El uso de los promedios tiene la desventaja de esconder la variabilidad entre los 
resultados individuales, un ejemplo de uso inapropiado son las pruebas de uniformidad de 
mezclado de polvos o la determinación de uniformidad de contenido en formas 
farmacéuticas, en éstos casos, el objetivo es precisamente medir la variabilidad, por que 
deben reportarse los valores individuales y evaluar la dispersión de los mismos. 
 
En el contexto de pruebas adicionales realizadas durante la investigación, promediar 
resultados originales con los resultados adicionales de los repites o de los remuestreos, 
no es apropiado ya que esconde la variabilidad entre los resultados individuales. El confiar 
en el promedio en este caso puede llevar a resultados equivocados cuando algunos 
resultados se encuentran dentro de especificaciones y otros se encuentran fuera de 
especificaciones. Es crítico que el laboratorio proporcione todos los resultados 
individuales para evaluación y consideración por la unidad de control de calidad, la cual es 
responsable de aprobar o rechazar los materiales y los productos terminados. 
 
Por ejemplo en el ensayo de un producto terminado con una especificación de 90 a 110 
%, un resultado inicial de 89 % seguido de resultados adicionales de 90 y 91 %, daría un 
promedio del 90 %, el cual cumpliría con las especificaciones. En éste ejemplo los 
resultados individuales y no el promedio deben ser usados para evaluar la calidad del 
producto. Por lo tanto no es adecuado promediar un resultado fuera de especificaciones 
con uno o más resultados que cumplen con al especificación. 
 
13El Juez Wolin en el caso Barr también estableció que el laboratorio no podía realizar dos 
análisis adicionales y liberar con el promedio de los tres resultados, asumiendo que hubo 
un error en la preparación de la muestra o en el muestreo y dándolo como justificación. 
 
Número de 
muestra 
Número 
de 
inyección 
 
Área 
Resultado 
del ensayo 
1 1 1234067 ----- 
1 2 1234923 ----- 
1 3 1234675 ------ 
 Promedio 1234555 
 DE 440.4361475 
 CV 0.04 
 
99.7 %* 
 
	
  13 
	
  
13Por ejemplo un ensayo por CLAR puede ser determinado por el promedio de la 
respuesta de las áreas de los picos de un número consecutivo de réplicas de inyecciones 
de la misma preparación, usualmente 2 o 3, el resultados del ensayo sería calculado 
usando el promedio de las áreas del pico, por ejemplo considere un resultado para un 
ensayo por CLAR con un criterio de aceptación de no menor a 98.0 % para el promedio 
de las cuatro inyecciones, si obtenemos los siguientes resultados: 98.0, 98.1, 98,2 y 97.9 
% empleando un método validado, la pregunta sería, ¿ Es este un resultado fuera de 
especificaciones? En este caso prácticamente todos los participantes estarían de acuerdo 
en que no es un resultado fuera de especificaciones. El punto importante aquí es que los 
cuatro resultados representan un dato puntual y el promedio de los 4 datos, representa el 
resultado de la prueba, el cual es comparado contra la especificación. 
 
30Aún en las situaciones donde promediar es aceptable, se debe ser cuidadoso si los 
valores están cercan del límite de aceptación y otros valores están fuera de 
especificaciones. Se debe tener atención de la calidad de los productos que los resultados 
de los reanálisis se encuentran muy cerca del límite de especificación,y que exista la 
tentación de promediar el resultado fuera de especificaciones y resultados que cumplen 
con las especificaciones, para obtener un resultado promedio que cumple. Si los lotes son 
formulados para tener el 100 % de la cantidad etiquetada del ingrediente activo, los 
resultados deben estar muy rara vez cercanos a los límites de aceptación, a menos que el 
lote este siendo evaluado durante los últimos estadios de estabilidad. En los casos en que 
todos los resultados de los reanálisis cumplan con la especificación, siempre es mejor 
reportar todos los resultados además del valor promedio en los reportes oficiales de 
resultados. 
 
 
5.5 Remuestreo 
 
7El remuestreo involucra analizar una muestra de unidades adicionales muestreadas con 
el procedimiento original de muestreo a menos que la investigación arroje como resultado 
que el procedimiento de muestreo no es el adecuado, en este caso debe desarrollarse un 
nuevo procedimiento de muestreo. En algunas ocasiones la muestra pudo haber sido 
adulterada por alguna ruptura en el contenedor, por exposición a la luz, calor o humedad, 
en estos casos se documenta en la causa y se proceder a realizar un nuevo muestreo.11 
La muestra original muestreada del lote debe ser en cantidad suficiente para realizar 
análisis adicionales (repites) en caso de que se obtenga un resultado fuera de 
especificaciones. Sin embargo en algunas situaciones puede ser apropiado colectar una 
muestra adicional del lote. Con base en esta información se establece que no es válido 
solicitar un nuevo muestreo, con la finalidad de determinar si con la nueva muestra se 
obtiene un resultado dentro de especificaciones. 
 
 
5.6 Extensión de la investigación a otros lotes 
 
Cuando se obtiene un resultado fuera de especificaciones y se ha identificado la causa, 
no se debe dar por hecho que es un caso aislado, la investigación debe extenderse a 
otros lotes de producto que pueden estar asociados o afectados por la causa encontrada.7 
 
 
 
	
   14 
5.7 Documentación de resultados fuera de especificaciones en varios lotes 
Se incluyen a continuación sugerencias para el manejo documental de los reportes de 
investigación de manera de evitar documentar innecesariamente en varios reportes de 
investigaciones, situaciones que pueden ser reportadas en el mismo reporte, como son 
los casos de varios lotes en el mismo análisis con resultados fuera de especificaciones o 
un mismo lote con más de una prueba con resultados fuera de especificaciones. 
 
Cuando más de un lote o producto es investigado por el mismo tipo de resultado obtenido 
en la misma corrida de análisis, por ejemplo resultados bajos, será suficiente con 
documentarlo en un solo Reporte de Investigación de Laboratorio (RIL), todos los lotes 
afectados deben ser claramente enlistados. 
 
Dos o más investigaciones para el mismo material pueden ser documentadas en un solo 
Reporte de investigación, pero cada uno de los eventos deber ser claramente explicados, 
por ejemplo cuando una muestra cromatográfica muestra un pico desconocido y un 
resultado de menor al esperado. 
 
 
5.8 Evaluación de resultados fuera de especificaciones en pruebas donde los 
compendios permiten llevar a cabo varias etapas 
 
Se clarifica en el siguiente párrafo que para las pruebas en donde los compendios o guía 
de análisis establecen que cuando no se cumplen con las especificaciones en una 
primera etapa, se debe pasar a una siguiente etapa, sin que sea necesario elaborar un 
reporte de investigación, sino hasta que se ha llegado a la última etapa establecida en 
caso que no cumpla con la especificación, esto con la finalidad evitar comenzar una 
investigación cuando en realidad aún no se tiene un resultado fuera de especificaciones, 
esta situación con base en la experiencia se presenta con frecuencia, de ahí la 
importancia de incluirlo en esta propuesta de guía. 
 
En los casos en los que el compendio o especificación, permita continuar con la prueba 
en una segunda etapa más como son los casos de la disolución (S1, S2 y S3) o la 
uniformidad de contenido (L1,L2), no se requiere elaborar un Reporte de Investigación 
cuando se tiene un resultado inicial que no cumple con las especificaciones, la prueba se 
continua hasta terminar las etapas permitidas, a menos que sea detectado un error de 
laboratorio claramente identificado. Repites más allá de los establecidos en el compendio 
no son permitidos. Sin embargo al terminar las etapas permitidas, se deberá elaborar un 
Reporte de Investigación para documentar el resultado fuera de especificaciones e iniciar 
la investigación correspondiente.7 
 
Es importante mencionar que a pesar que el compendio o la especificación permita 
continuar el análisis en otras etapas, hay que considerar que si el producto se está 
comportando de manera atípica en relación a otros lotes del mismo producto, será 
necesario documentarlo con un reporte de investigación como resultado atípico, a pesar 
que el producto cumpliera con la especificación en alguna de las siguientes etapas. 
 
 
 
 
 
 
	
  15 
	
  
5.9 Justificación del número de repites 
 
Los resultados de las inspecciones realizadas por la FDA, posteriores al caso Barr, 
revelaron que algunas compañías cuando obtenían un resultado fuera de 
especificaciones, empleaban la estrategia de repetir el análisis hasta que se obtenía un 
resultado que cumplía con las especificaciones, descartando los resultados fuera de 
especificaciones sin una justificación científica. Esta práctica de realizar análisis “hasta 
que el producto cumpla” no tiene fundamento científico y es totalmente objetable de 
acuerdo a las Buenas Prácticas de Fabricación actuales. El número máximo de repites a 
realizar deben de especificarse por adelantado en un procedimiento de operación, el 
número puede depender según la variabilidad del método empleado, pero debe 
estar soportado científicamente. El número de repites no debe ser ajustado según el 
resultado obtenido. El procedimiento debe indicar hasta que punto los repites se terminan 
y el lote debe ser evaluado. Cualquier desviación a este procedimiento del número de 
repites debe ser rara y debe ser documentada y aprobada previamente de acuerdo al 
sistema de desviaciones o no conformidades7. 
 
En las decisiones del caso Barr, el juez opinó que se debe contar con 7 resultados 
que cumplan con la especificación para no considerar como válido un resultado 
fuera de especificaciones, esto ocasionó que un número de compañías adoptaran la 
regla de “siete réplicas”, este procedimiento y los testimonios que originalmente llevaron al 
juez a esta conclusión no tienen fundamentos científicos. 
 
A continuación se describen varios métodos estadísticos para determinar el número de 
repites, ya que actualmente en la industria las prácticas a este respecto son muy diversas, 
por lo que se puede encontrar más de una metodología válida científicamente sustentada 
 
De acuerdo a la referencia 32: Compliance Hanbook for Pharmaceuticals, Medical 
Devices, and biological, Drugs and the Pharmaceutical Sciencies, Volume 136, edited by 
Carmen Medina: 
 
Técnica propuesta por L. Torbeck28, quién trabajo por muchos años como experto de 
grupo de estadística de USP y ahora trabaja como consultor, de acuerdo a este autor, la 
preguntar a contestar será: ¿Qué tan grande debe ser la muestra?, esta es una pregunta 
que no es fácilmente resuelta. Primeramente necesitamos un estimado previo de la 
variación inherente, la varianza, bajo las mismas condiciones que serán empleadas en la 
investigación. Lo que se requiere es un estimado del nivel de riesgo α, el cual está 
definido como él % de probabilidad de que exista una diferencia significativa entre las 
muestra cuando realmente no hay, lo cual es llamado error tipo 1, así como el nivel de 
riesgo β el cual es la probabilidad de concluir que no hay diferencia significativa entre dos 
promedios cuando realmente la hay, conocido como error tipo 2 y la diferencia entre el 
resultado fuera deespecificaciones y el valor límite. La fórmula propuesta por Torbeck es: 
 
 
 
 
 
 
	
   16 
Donde: = Valores de la distribución t para valores de riesgo seleccionados α y β, los 
cuales son: 0.05 y 0.01, los cuales se consideran valores estandarizados para las 
principales aplicaciones científicas y tecnológicas. 
 
 = Varianza asociada con la variabilidad total del producto/proceso/método analítico. 
 
 = Diferencia entre el resultado fuera de especificaciones y el valor de la especificación. 
Si realizamos algunas consideraciones como: 
 
1. Se conoce la precisión intermedia del método con base en la validación del 
método 
2. Se cuenta con un número de lotes fabricados para estimar la variabilidad del 
proceso 
3. El porcentaje de recobro del método está representado por una distribución normal 
centrada al 100 %, se pueden obtener los valores de la tabla siguiente por medio 
de quasi-simulación empleando la fórmula anterior 
 
 
Ejemplo del uso de la tabla 1 “Tamaño de muestra para llevar a cabo el protocolo de 
repites” 
 
Considere que tenemos un producto cuya especificación para el ensayo es de 90.0 -110.0 
% y la precisión del método analítico es de 2.0 %, el valor del número de repites que le 
corresponde sería de 5. 
 
 
Tabla 1 “Tamaño de muestra para llevar a cabo el protocolo de repites” 
 
 
Especificación 0.1 % 0.2 % 0.5 % 1.0 % 1.5 % 2.0 % 2.5 % 3.0 % 3.5 % 
99-101 3 5 21 79 175 
98-102 2 3 7 21 45 79 122 175 238 
95-105 1 2 3 5 9 14 21 29 39 
90-110 1 1 2 3 4 5 7 9 11 
85-115 1 1 2 3 3 4 4 5 6 
75-125 1 1 1 2 3 3 3 3 4 
 
Nota: Cp = 1.0. Consideraciones: una muestra, medida en % de recobro, promedio al 100 %, distribución 
normal, se desea detectar una diferencia de una desviación estándar en el rango de la especificación. 
 
 
Método de la desviación estándar relativa y promedio28 
 
 
Se presenta a continuación otro método para determinar el número de repites con base 
en la referencia 28. 
 
Este método puede ser empleado para la determinación del ensayo de formas 
farmacéuticas sólidas u de otro tipo donde además de la prueba del ensayo se tienen 
resultados de la prueba de uniformidad de dosis, empleando la desviación estándar de la 
prueba de uniformidad de contenido y el promedio, se estaría empleando un valor sobre 
 
	
  17 
	
  
estimado de la variabilidad del ensayo y al mismo tiempo conservador el cual se puede 
calcular el tamaño de la muestra para la prueba de repites con base en la tabla 2 obtenida 
por iteración. 
 
Tabla 2 “Estimado del número de muestras a ser analizadas basadas en un estimado del 
promedio y la DER, a un solo lado y con un límite de confiabilidad del 99 %”. 
 
 Valor promedio del ensayo (%) 
% DER (CV) 94 96 98 100 
1 4 3 3 3 
2 5 4 3 3 
3 7 5 4 4 
4 9 6 5 4 
5 12 7 6 5 
6 16 9 7 6 
 
De la tabla 2, se puede observar que conforme el promedio de la uniformidad de dosis se 
acerca al valor del 100 % el número de muestras para el repite disminuye, así mismo al 
incrementar la DER de la prueba de uniformidad de dosis el número de muestras para el 
repite se incrementa, 
 
Ejemplo: Considere que la especificación para el ensayo de un ingrediente activo es de 
90.0 – 110.0 %, y se obtiene un resultado para el ensayo de 89 % en la muestra 
compuesta de 20 tabletas. De los datos del mismo lote de la prueba de Uniformidad de 
dosis, se tiene un promedio de 97 % con una DER de 4 %, de la tabla superior, 
obtenemos que el tamaño de muestra para el repite debe ser entre 6 y 5, recomendando 
seleccionar 6 por ser el más conservador. 
 
Las opciones anteriores propuestas pueden ser empleadas por las compañías para definir 
el número de muestras a analizar para reportar con el resultado promedio del repite, en 
lugar del resultado original. 
 
Práctica actual en la industria para realizar repites 
 
La práctica actual en la industria es realizar entre 3 y 9 muestras para el repite17, el 
artículo que lo menciona comenta que a pesar que la FDA ni otras agencias regulatorias 
dan una guía de cuántas muestras hay que analizar cuando se tiene un resultado fuera de 
especificaciones para el cual no se ha identificado su causa raíz, después de visitar más e 
50 sitios alrededor del mundo y platicar con 150 personas, Russ Rutledge comenta que 
de 3 a 9 muestras han sido aceptables para la FDA, también comenta que para los 
análisis por CLAR de 5 a 7 muestras es el número que se debería realizar y que para 
materiales en proceso o materias primas algunas compañías manejan 3 muestras. El 
número de réplicas propuesto para esta guía es de 3 para resultados obtenidos de un 
análisis sencillo y 5 para resultados fuera de especificaciones obtenidos de un análisis por 
duplicado. 
 
Cada empresa debe decidir cuántas muestras debe analizar e incluirlo en su 
procedimiento estándar de operación para investigación de resultados fuera de 
especificaciones. 
 
	
   18 
Los repites deben realizarse sobre la misma muestra original y deben documentarse 
previamente en el protocolo de repites. 
 
 
5.10 Evaluación de los resultados del repite para determinar si se confirma o no el 
resultado fuera de especificaciones 
 
En ninguna de las referencias consultadas menciona como evaluar y concluir con base en 
los resultados del repite, la pregunta es a contestar en este punto es: 
¿ Los resultados del repite confirman o no el resultado fuera de especificaciones? o ¿ 
Con base en ellos se pueden considerar como no válidos los resultados originales? El 
procedimiento que se propone a continuación considera que los datos provienen de una 
distribución normal, considerando 3 desviaciones estándar hacia arriba o hacia abajo con 
respecto al promedio obtenido de los repites obtendremos un intervalo confiable en el que 
se encuentra el valor de la característica que estamos midiendo, si el intervalo incluye al 
resultado original fuera de especificaciones, se considera que el repite confirma el 
resultados fuera de especificaciones, si el resultado original no se encuentra en el 
intervalo se considera que el resultado no se confirma. 
 
Esto quiere decir que si el resultado original está dentro de 3 desviaciones estándar del 
promedio de los resultados del repite, o si algunos de los reanálisis esta fuera de 
especificaciones el resultado original fuera de especificaciones se confirma. 
 
Si el resultado original fuera de especificaciones esta fuera de 3 desviaciones estándar 
del promedio del repite o si todos los resultados del reanálisis están dentro de 
especificaciones, el resultado fuera de especificaciones no es confirmado y el promedio 
de los resultados del reanálisis son considerados como los resultado finales válidos. 
 
El uso de tres desviaciones estándar elimina la ambigüedad acerca de la evaluación de 
los datos. 
 
 
Ejemplo: 
 
Un resultado inicial para el ensayo de 88.4 %, fue obtenido en la valoración para un 
producto terminado, la especificación registrada es de 90.0 - 110.0%, no se encontró una 
causa asignable durante la investigación y se realizaron los repites correspondientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
  19 
	
  
Caso 1. Confirmación del resultado fuera de especificaciones. 
 
Resultados del repite: 
 
Número de 
muestra 
% 
1 91.0 
2 90.4 
3 89.8 
4 92.3 
5 91.7 
 
Realizando los cálculos: 
 
 91.0 
 90.4 
 89.8 
 92.3 
 91.7 
Promedio 91.04 
Desviación estándar (DE) 0.996493853 
3 X Desviación estándar 2.98948156 
Promedio +3 DE 94.03 
Promedio - 3 DE 88.05 
Promedio +/- 3 DE 94.03 % - 88.05 % 
 
 
Se observa que el resultado inicial de 88.4 % se encuentra dentro del intervalo del repite, 
por lo tanto el resultado inicial fuera de especificaciones se confirma, 88.4% es el 
resultado final reportable. 
 
 
Caso 2: No se confirma el resultado inicial fuera de especificaciones: 
 
Resultados del repite: 
 
Número de 
muestra 
% 
1 91.0 
2 90.4 
3 90.8 
4 92.3 
5 91.7 
 
 
 
 
 
 
	
   20 
Realizando los cálculos: 
 
 91.0 
 90.4 
 90.892.3 
 91.7 
Promedio 91.24 
Desviación estándar (DE) 0.756967635 
3 X Desviación estándar 2.270902904 
Promedio +3 DE 93.51 
Promedio - 3 DE 88.97 
Promedio +/- 3 DE 
93.51 % - 88.97 
% 
 
Se observa que el resultado inicial de 88.4 % NO se encuentra dentro del intervalo del 
repite, por lo tanto el resultado inicial fuera de especificaciones no se confirma, en este 
caso el resultado reportable es el promedio de los repites: 91.2 %, en este caso también 
los resultados originales se anexan a la documentación del análisis. 
 
 
5.11 Identificación y manejo estadístico de resultados atípicos y aberrantes 
 
Las Buenas Prácticas de Fabricación requieren que los criterios estadísticos válidos de 
control de calidad, incluyan niveles apropiados de aceptación y rechazo7. En raras 
ocasiones puede obtenerse un valor que es marcadamente diferente a los otros valores 
de la serie usando un método validado. Este valor puede calificar como un resultado 
estadísticamente aberrante. Un resultado aberrante puede resultar de una desviación al 
método analítico o puede deberse a la variabilidad de la muestra. Nunca debe asumirse 
que la razón del resultado fuera de especificaciones o del resultado aberrante es un error 
en el procedimiento de prueba, en lugar de la variabilidad en la muestra analizada. 
 
Una prueba de resultados aberrantes es un procedimiento estadístico para identificar 
aquellos datos que son extremos. El uso posible de las pruebas de resultados aberrantes 
debe determinarse previamente y debe quedar escrito en un procedimiento normalizado 
de operación, que indique la interpretación de los datos y la forma de documentarlos. El 
procedimiento normalizado de operación debe incluir la prueba específica de resultados 
aberrantes que debe ser aplicada con los parámetros específicos relevantes de manera 
previa. El procedimiento debe incluir el número mínimo de resultados requeridos para 
obtener un resultado estadísticamente significativo para la prueba de resultados 
aberrantes especificada. 
Para los ensayos biológicos los cuales tienen una gran variabilidad, una prueba de 
resultados aberrantes puede ser un análisis estadísticamente apropiado para identificar 
aquellos resultados que son estadísticamente observaciones extremas. La USP describe 
las pruebas de resultados aberrantes en el capítulo general (111) Diseño y Análisis de 
valoraciones biológicas18. En estos casos la observación aberrante es omitida de los 
cálculos. La USP también establece que un descarte o retención arbitrario de una 
respuesta aparentemente aberrante puede ser una fuente importante de error, el descarte 
 
	
  21 
	
  
de observaciones basado solamente en la base de sus magnitudes es un procedimiento 
que debe ser usado con poca frecuencia. 
Para métodos químicos validados con una varianza relativamente pequeña y si la muestra 
ensayada puede considerarse homogénea (por ejemplo, una valoración de un pool de una 
muestra de producto terminado para determinar su potencia), una prueba de resultados 
aberrantes también puede ser empleada. Una prueba de resultados aberrantes es 
solamente un análisis estadístico de los datos obtenidos del análisis original y de los 
repites. Esta prueba no identificará la causa de la observación extrema, y por lo tanto, no 
debe ser usada para invalidar el resultado inicial sospechoso de ser fuera de 
especificaciones. Ocasionalmente, una prueba de resultados aberrantes puede ser de 
algún valor, para estimar la probabilidad de que el resultado fuera de especificaciones es 
un resultado que no concuerda con el grupo de datos, y ésta información puede ser usada 
de manera auxiliar, para evaluar la significancia del resultado. 
 
Las pruebas de resultados aberrantes no tienen aplicabilidad en los casos donde la 
variabilidad del producto es precisamente lo que se está determinando, como son las 
pruebas de uniformidad de contenido, disolución, velocidad de liberación. En estos casos 
un valor que se percibe como un resultado aberrante puede ser en realidad un resultado 
exacto de un producto no uniforme. 
 
Cuando se emplean las pruebas de resultados aberrantes, durante las pruebas 
adicionales de investigación de resultados fuera de especificaciones, es crítico para el 
laboratorio proporcionar todos los resultados a la unidad de Control de Calidad para su 
evaluación y consideración en la decisión final de disposición del lote. 
 
Cuando un laboratorio tercero autorizado no determina la causa asignable de un resultado 
fuera de especificaciones, todos los resultados deben ser reportados al cliente en el 
certificado de análisis, el laboratorio tercero autorizado previo acuerdo con el cliente debe 
seguir su procedimiento interno o el proporcionado por el cliente. 
 
Hay que hacer hincapié que a pesar que en la guía para la investigación de resultados 
fuera especificaciones de la FDA7, no menciona que pueden ser usada para métodos 
químicos, las pruebas de resultados aberrantes son ampliamente usadas y aceptadas en 
diversos campos de la ciencia y la tecnología19. La formulas usadas en las pruebas de 
resultados aberrantes tienen fundamentos firmes basados en las matemáticas y la 
estadística, basándose en una prueba de hipótesis probando si el resultado “aberrante 
obtenido” pertenece o no la población, la Farmacopea de los Estados Unidos de América 
(USP) intento tomar rápida acción para incluir las prueba de resultados aberrantes para 
pruebas químicas, pero la agencia de drogas y alimentos de Estados Unidos (FDA), no lo 
acepto por el peso que representó la decisión del juez Wolin en el caso Barr de aceptar 
solo las pruebas de resultados aberrantes para resultados biológicos19. Parece que la 
FDA piensa que el uso de una prueba de resultados aberrantes ocasionará que sea más 
fácil descartar un resultado fuera de especificaciones. Esto es una interpretación 
incorrecta de las pruebas de resultados aberrantes19. En algunas industrias una prueba de 
resultados aberrantes es empleada para descartar un resultado inusual, en el caso de la 
industria farmacéutica, el resultado es la realización de una investigación para determinar 
su causa19. Otros institutos y organizaciones como NIST y el AOAC recomiendan también 
el uso de las pruebas de resultados aberrantes para ensayos químicos20. 
 
	
   22 
 
También la teoría estadística indica que encontrar un resultado aberrante verdadero debe 
ser un evento poco frecuente. Obtener resultados fuera de especificaciones 
frecuentemente nos lleva a dudar sobre la validez del procedimiento de prueba, o sobre 
su aplicación apropiada2. 
El presente trabajo concuerda con ésta última idea de aceptar el uso de pruebas para 
resultados aberrantes en el caso de métodos químicos, como soporte de la investigación, 
no como herramienta única para descartar resultados, a continuación se presentan 
algunas opciones para la evaluación de resultados aberrantes. 
 
5.11.1 Prueba de Dixon. 
 
También llamada Q-test para resultados aberrantes. Esta prueba nos permite evaluar un 
solo dato a la vez, de un pequeño conjunto de réplicas de datos (3 a 25). No aplica a los 
datos remanentes de dicho conjunto para determinar si otro dato del mismo grupo es 
aberrante. 
Esta prueba es válida bajo el supuesto de que los datos de la muestra a evaluar 
provienen de una población con distribución normal (lo cual es el caso de los datos 
analíticos). Una ventaja de esta prueba es que no es necesario determinar la desviación 
estándar21. 
 
La prueba de Dixon21 emplea rangos y subrangos de los datos dependiendo del número 
de datos, tenemos dos casos el primero en donde el valor que se sospecha es un valor 
aberrante es el valor menor y cuando el valor que se sospecha es aberrante es el mayor. 
 
Caso 1. Cuando el valor que se sospecha es aberrante es el menor. 
 
A continuación se presentan las fórmulas si se sospecha que el valor menor es un 
resultado aberrante21, dependiendo del tamaño de la muestra. 
 
 Tamaño de 
muestra 
Si X1 es elresultado 
sospechoso 
Ecuación 
número 
3 < n < 7 
 
1 
8 < n < 10 
 
2 
11 < n < 13 
 
3 
14 < n < 25 
 
4 
 
 
 
 
	
  23 
	
  
Caso 2. Cuando el valor que se sospecha es aberrante, se deben emplear las siguientes 
fórmulas dependiendo del tamaño de la muestra. 
 
Tamaño de muestra Si Xn es el resultado 
sospechoso 
Ecuación 
número 
3 < n < 7 
 
5 
8 < n < 10 
 
6 
11 < n < 13 
 
7 
14 < n < 25 
 
8 
 
La hipótesis nula (Ho) asociada con la prueba de Dixon es: “No hay diferencia 
significativa entre el dato sospechoso con el resto del conjunto de los mismos. 
Cualquier diferencia se debe atribuir exclusivamente a errores aleatorios”. 
 
PROCEDIMIENTO 
 
1. Ordenar el conjunto de datos en orden ascendente: X1<X2<…XN. Donde X1 es el 
valor más pequeño y XN es el valor más grande. 
2. Calcular el estadístico experimental Qcalc con base en las fórmulas mencionadas. 
3. Comparar el valor de Qcalc. contra el valor de Q crítico obtenido de la tabla de 
valores críticos de Q. (Qcrít.) a un nivel de confianza del 95%. 
4. Si Qcalc.> Qcrít., entonces se confirma que el dato sospechoso es un dato aberrante. 
 Tabla 3 “Valores críticos de Q*” 
 
N Qcrit 
(90%) 
Qcrit 
(95%) 
Qcrit 
(99%) 
3 0.941 0.970 0.994 
4 0.765 0.829 0.926 
5 0.642 0.710 0.821 
6 0.560 0.625 0.740 
7 0.507 0.568 0.680 
8 0.468 0.526 0.634 
9 0.437 0.493 0.598 
10 0.412 0.466 0.568 
 
*Tabla de valores críticos de Q (Qcrít.) a niveles de confianza del 90%, 95% y 99%, para N= 3-10, obtenida 
del D.B. Rorabacher, Anal. Chem. 63 (1991) 139. 
 
	
   24 
5.11.2 Prueba de desviación estudentizada extrema (ESD) Generalizada8 
 
Esta es una versión modificada de la prueba ESD que permite analizar hasta un 
número previamente especificado, “r”, de resultados aberrantes de una población 
normalmente distribuida. Supongamos que r es igual a 2 y que n es igual a 10. 
 
Ejemplo: Considerando el siguiente conjunto de 10 mediciones: 100.0, 100.1, 100.3, 
100.0, 99.7, 99.9, 100.2, 99.5, 100.0 y 95.7. 
 
Paso 1 (n=10) Normalizar cada resultado restando la media a cada valor y dividiendo 
esta diferencia por la desviación estándar. 
 PASO 1 
 
 Valor 
individual 
Valor 
obtenido – 
Valor 
promedio 
Diferencia 
(DIF) 
 
 
DIF/DE Resultado 
DIF /DE 
Valor 
absoluto 
Resultado 
DIF /DE 
 100 100-99.54 0.46 0.46/1.3688 0.336 0.336 
 100.1 100.1-99.54 0.56 0.56/1.3688 0.409 0.409 
 100.3 100.3-99.54 0.76 0.76/1.3688 0.555 0.555 
 100 100-99.54 0.46 0.46/1.3688 0.336 0.336 
 99.7 99.7-99.54 0.16 0.16/1.3688 0.117 0.117 
 99.9 99.9-99.54 0.36 0.36/1.3688 0.263 0.263 
 100.2 100.2-99.54 0.66 0.66/1.3688 0.482 0.482 
 99.5 99.5-99.54 -0.04 -0.04/1.3688 - 0.029 0.029 
 100 100-99.54 0.46 0.46/1.3688 0.336 0.336 
 95.7 95.7-99.54 -3.84 -3.84/1.3688 - 2.805 2.805 
Promedio 99.54 
Desviación 
estándar 
(DE) 1.3688 
 
 
 
 
 
Tomar el valor absoluto de estos resultados, seleccionar el valor máximo (|R1| = 
2.805), y compararlo con un valor crítico tabulado, previamente especificado, λ1 
(2.290) basado en el nivel de significancia seleccionado (por ejemplo 5 %). El valor 
máximo es más grande que el valor tabulado y se determina que no concuerda con los 
resultados restantes, por lo tanto es un resultado aberrante. 
 
Las fuentes de los valores de λ, se incluyen en muchos textos de estadística. Las 
tablas estadísticas deben usarse con cautela para asegurarse de utilizar las 
notaciones correctas (es decir el nivel de error aceptable) cuando se extraen los 
valores de la tabla. 
Paso 2 (n=9). Eliminar la observación correspondiente al resultado normalizado 
absoluto máximo del conjunto de datos originales de modo tal que n sea ahora igual a 
9. Nuevamente determinar el promedio y la desviación estándar, normalizar cada valor 
y tomar el valor absoluto de estos resultados. Determinar el máximo de los valores 
absolutos de los 9 resultados normalizados (|R2| = 1.905), y compararlo con λ2 
(2.215). El valor máximo no es mayor que el valor tabulado. 
 
	
  25 
	
  
 
 
 
 
PASO 2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Valor 
individual 
Valor 
obtenido – 
Valor 
promedio 
Diferencia 
(DIF) 
 
 
DIF/DE Resultado 
DIF /DE 
Valor 
absoluto 
Resultado 
DIF /DE 
 100 100-99.96 0.033 0.033/0.2449 0.136 0.136 
 100.1 100.1-99.96 0.133 0.133/0.2449 0.544 0.544 
 100.3 100.3-99.96 0.333 0.333/0.2449 1.361 1.361 
 100 100-99.96 0.033 0.033/0.2449 0.136 0.136 
 99.7 100-99.96 -0.266 -0.266/0.2449 -1.089 1.089 
 99.9 100-99.96 -0.066 -0.066/0.2449 -0.272 0.272 
 100.2 100-99.96 0.233 0.233/0.2449 0.953 0.953 
 99.5 100-99.96 -0.466 -0.466/0.2449 -1.905 1.905 
 100 100-99.96 0.0333 0.0333/0.2449 0.136 0.136 
Promedio 99.96 
Desviación 
estándar 
(DE) 0.2449 
 
 
 
 
 
Conclusión: El resultado más extremo (Paso 1), 95.7, se declara resultado aberrante, 
pero el segundo resultado más extremo (Paso 2), 99.5, no es un resultado aberrante. 
 
5.11.3 Regla de Hampel8 
 
Ejemplo: El mismo mencionado para la prueba desviación estudentizada extrema 
generalizada. 
 
Paso 1: El primer paso para aplicar la Regla de Hampel es normalizar los datos. No 
obstante en lugar de restar el promedio de cada dato y dividir la diferencia por la 
desviación estándar, se resta el promedio de cada dato y las diferencias resultantes se 
dividen por la MAD. El cálculo de MAD se realiza en tres pasos. En el paso 1 se resta 
la mediana de cada dato, a continuación se obtienen los valores absolutos de las 
diferencias que se denominan desviaciones absolutas. Por último se calcula la 
mediana de las desviaciones absolutas y se multiplica por la constante 1.483 para 
obtener la MAD. 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
   26 
 PASO 1 
 
 
 Valores 
 
Valor - 
Mediana 
Resultado 
Desviaciones 
Valor - 
Mediana 
Valor 
Absoluto 
Desviaciones 
Valor - 
Mediana 
 100.3 100.3 - 100 0.3 0.3 
 100.2 100.2 - 100 0.2 0.2 
 100.1 100.1 - 100 0.1 0.1 
 100 100 –100 0 0.0 
 100 100 –100 0 0.0 
 100 100 –100 0 0.0 
 99.9 99.9 - 100 -0.1 0.1 
 99.7 99.7 - 100 -0.3 0.3 
 99.5 99.5 - 100 -0.5 0.5 
 95.7 95.7 - 100 -4.3 4.3 
Promedio 99.54 
Mediana 100 
Desviación 
estándar (DE) 1.368860029 
 
 
Mediana Desv 
Abs 0.150 
 
 
MAD 0.22245 
 
Paso 2: El segundo paso es tomar el valor absoluto de los datos normalizados. 
Cualquier resultado mayor que 3.4 se declara como un resultado aberrante. 
 
El valor de 95.7 vuelve a identificarse como un resultado aberrante. Luego, este valor 
puede extraerse del conjunto de datos y volver a aplicarle la Regla de Hampel a los 
datos restantes. Al igual que en los ejemplos anteriores, 99.5 no se considera un 
resultado aberrante. 
 
5.11.4 Regla de “Huge”21 
 
La regla de Huge es un método para detectar valores aberrantes que se basa en 
comparar el promedio y la desviación estándar de la muestra con y sin el valor que se 
sospecha es aberrante. Una regla general muy usada es excluir el valor aberrante si 
éste está a más de 4 desviaciones estándar de la media (Propuestos por Marascuilo 
en 1971). El soporte racional de esta prueba es que es extremadamente improbable 
(p<0.00005) a más de cuatro desviaciones estándar del valor esperado central de la 
distribución. La diferencia en desviaciones estándar, se mide entre el promedio y valor 
potencialmente aberrante: 
 
 
 
	
  27 
	
  
 
Donde: y son el promedio y la desviación estándar calculados de la serie de 
datos, sin considerar el valor considerado aberrante , si el valor de M es > a 4 
entonces el datos evaluado puede considerarse como un valor aberrante. 
 
Ejemplo: Considere las siguientes observaciones: 
 
99.3 99.7 98.6 99.0 99.1 99.3 99.5 98.0 
98.9 99.4 99.0 99.4 99.2 98.8 99.2 
 
¿Se puede considerar el valor de 98.0 como un resultado aberrante? 
 
Se calcula el promedio y la desviación estándar sin considerar el valor considerado 
como aberrante. 
 
Promedio con n= 14 (sin considerar el valor de 98.0) = 99.17. 
Desviación estándar con n= 14 (sinconsiderar el valor de 98.0) = 0.29. 
 
Calculando el número de desviaciones estándar de diferencia con respecto al 
promedio tenemos: 
 
 
 
Ya que el valor obtenido es mayor a 4, se considera estadísticamente como un 
resultado aberrante. 
 
5.11.5 Prueba de Grubbs´30 
 
Para aplicar la prueba de Grubbs´ se ordenan las observaciones de la más pequeña a 
la más grande , se calcula el promedio y la desviación estándar 
de todas las observaciones de la serie de datos, se utiliza para el cálculo de 
estadístico T una de las siguientes fórmulas según sea el valor más bajo o más alto el 
que sospecha sea el resultado aberrante. 
 
 o 
 
 El valor más bajo es El valor más alto es 
 el sospechoso el sospechoso 
 
 
	
   28 
 
El valor de T calculado es comparado contra un valor crítico de tablas, basado en el 
tamaño de muestra n para un valor de α determinado. Una vez más el valor de α 
representa para el analista el control del error permitido. Si empleamos un nivel de 5 
%, esto quiere decir que pudiéramos descartar incorrectamente un valor como 
aberrante 1 vez de cada 20. Si el valor de T calculado es mayor que el valor crítico de 
tablas (Anexo 4), el valor puede ser rechazado como un valor aberrante, 
 
Ejemplo: Considere las siguientes observaciones: 
 
99.3 99.7 98.6 99.0 99.1 99.3 99.5 98.0 
98.9 99.4 99.0 99.4 99.2 98.8 99.2 
 
¿Se puede considerar el valor de 98.0 como un resultado aberrante? 
 
Se calcula el promedio y la desviación estándar considerado todos los valores. 
 
Promedio con n= 15 = 99.09 
Desviación estándar con n= 15 = 0.41 
 
Aplicando la fórmula: 
 
 
 
 
Se compara el valor calculado de T contra el valor de tabla con n=15 y un valor de α 
de 0.05 = 2.409, ya que el valor de 2.66 calculado excede el valor de tablas de 2.409 
se puede considerar el valor de 98.0 estadísticamente como un valor aberrante. 
 
La prueba de Dixon y la prueba de Grubbs´ no siempre coinciden en el resultado de 
descartar un resultado sospechoso de ser aberrante, especialmente cuando los 
resultados están muy cercanos al error permitido (por ejemplo nivel del 5 %). La 
simplicidad de la prueba de Dixon es el principal beneficio cuando se trabaja con 
muestras pequeñas y solamente se sospecha que una observación es un resultado 
aberrante. La prueba de Grubbs´ requiere de más cálculos como es el promedio y la 
desviación estándar, pero es considerada tener una mayor potencia de entre las dos 
pruebas. También la prueba de Grubbs´ puede ser empleada si hay más de un 
resultado aberrante. 
 
 
 
 
 
 
	
  29 
	
  
5.11.6 Prueba de Cochran’s 
 
La prueba de Cochran’s es una prueba para valores aberrantes que emplea la 
variabilidad de los datos y es muy usada para comparar los resultados obtenidos en 
estudios interlaboratorios, no solamente es posible tener valores individuales 
aberrantes dentro de un grupo, sino también sino también entre diferentes grupos con 
respecto a los resultados entre por ejemplo diferentes laboratorios.22 
 
Para llevar a cabo la prueba se compara la varianza más grande contra la suma de 
todas las varianzas, la varianza no es otra cosa que el cuadrado de la desviación 
estándar. 
 
La fórmula que se emplea es la siguiente14: 
 
 
donde smax es la desviación estándar mayor dentro del conjunto 
 
Si es estadístico de la prueba C excede el valor crítico de tablas, excede el valor 
crítico de tablas al 1 % o 5 % de confiabilidad, se concluye con base en los siguientes 
criterios. 
 
a) Si el estadístico de prueba es menor o igual al 5% de su valor critico, el elemento 
verificado se toma como correcto.14 
b) Si el estadístico de prueba es mayor que el 5% de su valor crítico y menor o igual 
que el 1 % de dicho valor crítico, el elemento verificado es dudoso y se indica por 
medio de un sólo asterisco. 
c) Si el estadístico de prueba es mayor que el 1 % de su valor crítico, el elemento se 
denomina estadísticamente anómalo y se indica por medio de un doble asterisco. 
 
22La prueba de Cochran´s asume que el número de réplicas entre los grupos es el 
mismo o al menos similar (+/- 1), esto se puede dar al tener datos faltantes o 
descartados14, si consideramos los experimentos bien organizados las variaciones en 
el número de datos en el grupo serán limitadas y pueden ser ignoradas14, el valor 
entonces de “n”, que se considera es el que ser presenta más veces en el 
experimento o calculado mediante el promedio14, también asume que ninguno de los 
datos ha sido redondeado y que hay un número suficiente de réplicas para obtener un 
estimado aceptable de la varianza. La prueba de Cochran´s no debe ser empleada de 
manera iterativa (después de evaluar la varianza sospechosa evaluar la siguiente 
etc.), ya que puede llevar a concluir que un gran porcentaje de los datos se consideran 
como aberrantes. 
 
 
 
	
   30 
 
El criterio de Cochran´s verifica únicamente el valor más grande de un conjunto de 
desviaciones estándar, siendo por ello una prueba unilateral para valores aberrantes23. 
 
Cuando el número de réplicas por experimento es bajo, por ejemplo dos réplicas, es 
posible en lugar de calcular la desviación estándar calcular la diferencia entre los 
valores de las dos determinaciones y tomar esta diferencia como equivalente para el 
cálculo de la suma del cuadrado de la varianzas. 
 
Si la desviación estándar más grande se determina que proviene de una serie de 
valores aberrantes, debe omitirse dicho valor y realizar nuevamente la prueba de 
Cochran´s con los valores restantes. Este proceso puede repetirse pero puede 
conducir a excesivos rechazos. 
 
 
6. DESARROLLO 
 
Para llevar a cabo el presente trabajo se siguieron los pasos que a continuación se enlistan, con 
base en los cuales se desarrolla la guía propuesta para la investigación de resultados fuera de 
especificaciones. 
 
1. Evaluación del procedimiento para la investigación de fallas con el que cuenta el laboratorio 
tercero autorizado 
 
2. Revisión bibliohemerográfica 
 
3. Estructuración de la guía que describa paso a paso como llevar a cabo la investigación de 
resultados fuera de especificaciones 
 
4. Aplicación de la guía a la investigación de casos reales, para determinar la causa raíz y el 
establecimiento del plan de acción. 
 
 
7. RESULTADOS 
 
7.1 Evaluación del procedimiento para la investigación de fallas/resultados fuera de 
especificaciones del laboratorio tercero autorizado 
 
Se procedió a revisar el procedimiento de investigación de fallas con el que contaba el 
laboratorio tercero autorizado, encontrando las siguientes deficiencias: 
 
 
1. El procedimiento no incluye a detalle las responsabilidades del los puestos 
involucrados en la investigación 
 
2. El procedimiento en el alcance solo indica que aplica a las áreas de laboratorio pero 
no menciona a qué tipo de resultados aplica 
 
 
	
  31 
	
  
3. El procedimiento no incluye todos los términos relacionados a investigación de 
resultados fuera de especificaciones 
 
4. Algunos de los términos empleados no concuerdan con las guías nacionales e 
internacionales, que debe cumplir el laboratorio tercero autorizado 
 
5. El procedimiento no incluye la investigación de resultados atípicos o cuestionables y 
resultados aberrantes 
 
6. No incluye lineamientos sobre cuando es apropiado y cuando no es apropiado 
promediar resultados 
 
7. Establece la realización de un número determinado de repites sin un soporte 
estadístico de los mismos 
 
8. No indica el tratamiento estadístico de los resultados del repite y del resultado original 
para indicar si los resultados del repite, confirman o no el resultado original fuera de 
especificaciones 
 
9. No indica cuando se debe realizar un remuestreo 
 
10. No especifica cómo manejar estadísticamente los resultados aberrantes11. No incluye el establecimiento de acciones correctivas para eliminar la causa raíz 
 
12. No menciona el procedimiento como documentar el establecimiento de las acciones 
correctivas y preventivas 
 
13. El procedimiento no incluye la figura de un responsable único para la administración 
del sistema de investigación de resultados fuera de especificaciones 
 
14. El procedimiento no indica los tiempos para cada una de las etapas de la investigación 
 
 
7.2 Revisión bibliohemerográfica 
 
Se realizó una revisión bibliográfica en artículos de revistas reconocidas como el 
pharmaceutical technology, Biopharm Intenational, Journal of Pharmaceutical and 
Biomedical Analysis, en libros de estadística farmacéutica y en los reglamentos aplicables al 
área de la salud, así como a la guía para la investigación de resultados fuera de 
especificaciones de la Food and Drug Administration (FDA), normas de la American 
Standard Testing Materials (ASTM), normas mexicana para la industria farmacéutica, 
Farmacopea de los estados unidos mexicanos (FEUM), Farmacopea de los Estados Unidos 
de América (USP) y de la Organización Internacional de Estandarización (ISO). 
 
 
 
 
 
 
 
	
   32 
7.3. Propuesta de guía para la investigación de resultados fuera de especificaciones 
 
A continuación se presenta la propuesta de guía la cual detalla los pasos para 
documentar y para llevar a cabo una investigación de resultados fuera de 
especificaciones, para determinar si el resultado obtenido es realmente un resultado fuera 
de especificaciones, atípico o aberrante debido al producto o fue ocasionado a un error 
del laboratorio. 
 
 
7.3.1 Responsabilidades 
 
Se proponen las responsabilidades con base en la referencia 7, las cuales deben quedar 
establecidas en el procedimiento de operación correspondiente, en esta guía aparecen a 
detalle las responsabilidades del analista y del supervisor, sin embargo estas no son los 
únicos puestos involucrados para el correcto funcionamiento del sistema de investigación 
de resultados fuera de especificaciones, se incluyen las responsabilidades de la Dirección 
o Gerencia general quién debe proporcionar los recursos necesarios para el adecuado 
funcionamiento del sistema, además se incluye las responsabilidades del Administrador 
de sistema de investigación de resultados fuera de especificaciones cuya principal función 
es ser un facilitador durante el proceso, asegurando la documentación adecuada de la 
investigación dentro de los tiempos establecidos y finalmente a la Gerencia de Garantía 
de Calidad quién en un sistema de calidad debe asegurarse que la investigación fue 
apropiada y completa. 
 
A continuación se presentan las responsabilidades a incluir en el procedimiento para 
investigación de resultados fuera de especificaciones: 
 
Supervisor o Jefe del laboratorio del área donde se generó el resultado fuera de 
especificaciones. 
 
 Discutir la técnica analítica con el analista, verificando el conocimiento y la 
ejecución adecuada de la técnica por parte del analista7 
 
 Revisar los datos crudos obtenidos del análisis, incluyendo cromatogramas, 
espectros, identificando información anómala o sospechosa 7 
 
 Verificar que los datos empleados para transformar los datos en los resultados 
finales son correctos y están sustentados científicamente. Así mismo determinar si 
se realizaron cambios no autorizados o inválidos a los sistemas de cálculo 
automatizados 7 
 
 Confirmar el desempeño adecuado de los instrumentos 7 
 
 Determinar si fueron empleadas las sustancias de referencia, reactivos, solventes 
y otras soluciones adecuadas, así como verificar si cumplieron con las 
especificaciones de control de calidad7 
 
 Evaluar si desempeño de la técnica analítica es de acuerdo al estándar esperado 
basado en los datos de validación del método y los datos históricos del producto7 
 
 
	
  33 
	
  
Analista 
 
 Estar consciente de problemas potenciales que puedan presentarse durante los 
análisis7 
 
 Estar al pendiente de problemas que pueden ocasionar resultados inexactos7 
 
 Verificar que los resultados analíticos obtenidos cumplan con las especificaciones, 
antes de desechar las preparaciones de las soluciones de referencia y muestras, 
empleadas en el análisis7 
 
 Retener las preparaciones de las soluciones de referencia y muestra, cuando no 
encuentra una explicación del resultado fuera de especificación7 
 
 No analizar muestras y/o estándares si se está seguro de que hubo error en la 
preparación, por ejemplo algún derrame de la solución sea de la muestra o el 
estándar, etc7 
 
 Notificar al supervisor inmediatamente después de la detección de un resultado 
fuera de especificaciones7 
 
 Asegurarse de completar correctamente el formato de investigación de resultados 
fuera de especificaciones y toda la documentación necesaria para iniciar la 
investigación 
 
 Someter el formato de investigación de resultados fuera de especificaciones a 
aprobación del Jefe inmediato 
 
 Pasar el formato al responsable del sistema de Investigación de resultados fuera 
de especificaciones para la asignación del folio y registro del mismo 
 
 Dar seguimiento a la investigación para que lleven a cabo las actividades 
derivadas de ella, compilando toda la información que se requiera para su 
investigación dictamen y cierre 
 
 Dar seguimiento al plan de acción derivado de la investigación 
 
 
Administrador del sistema de investigación de resultados fuera de 
especificaciones 
 
 
 Revisar que el formato de investigación de resultados fuera de especificaciones 
esté correctamente llenado y que la documentación necesaria para realizar su 
evaluación se encuentre anexa 
 
 Asignar folio y registrar en la Bitácora de Investigación de Resultados Fuera de 
Especificaciones 
 
 Mantener el registro de todas las investigaciones de resultados fuera de 
especificaciones y su estatus 
	
   34 
 
 Verificar que se anexe toda la información de soporte que se indique en el reporte 
de Investigación de laboratorio para proceder a cerrar el reporte 
 
 Verificar que se hayan llevado las acciones indicadas en el plan de acción 
 
 
 Elaborar un reporte mensual del estatus de las investigaciones de resultados fuera 
de especificaciones 
 
 
Gerencia de Calidad 
 
Dar cierre a las investigaciones de resultados fuera de especificaciones de acuerdo a 
los tiempos establecidos en este procedimiento. 
 
 
Dirección o Gerencia general 
 
 Proporcionar los recursos necesarios para el adecuado funcionamiento del sistema 
de investigación de resultados fuera de especificaciones, permitiendo llevar a cabo 
de manera controlada la solicitud, evaluación, investigación y cierre de las 
investigaciones realizadas. 
 
Como puede observarse el listado de responsabilidades es muy amplio, de ahí la 
importancia de identificarlas y asignarlas a la persona adecuada para lograr que el 
sistema funcione adecuadamente. 
 
 
7.3.2 Alcance 
 
Con base a la recomendación de la referencia 7, se establece el alcance de la guía como 
sigue: 
 
Alcance: Para la investigación de resultados fuera de especificaciones, atípicos o 
aberrantes obtenidos en el laboratorio. 
 
 
7.3.3 Pasos para la investigación de resultados fuera de especificaciones y 
generación del plan de acción 
 
El siguiente diagrama muestra los pasos a seguir para realizar y documentar la 
investigación de resultados fuera de especificaciones, así como el plan de acción en caso 
que se requiera, los formatos mencionados en el diagrama se encuentran en la sección 
de anexos, así mismo el “Diagrama de flujo de Resultados Fuera de especificaciones” del 
Anexo 1, indica a detalle los pasos para realizar la investigación. 
 
 
	
  35 
	
  
 
	
   36 
La propuesta de los pasos para documentar las investigación se basa en una selección de 
la información bibliohemerográfica, presentándola en etapas desde la detección del 
resultado, seguida por la investigación dividida