7-Virologia-interaccion virus celula (modulacion y evasion)

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4- EVASIÓN Y MODULACIÓN DEL 
SISTEMA INMUNE 
INTRODUCCION AL SISTEMA 
INMUNE 
Los virus evolucionaron con los huéspedes para poder persistir en el 
organismo mediante los mecanismos de evasión, asi mismo los 
organismos desarrollaron mecanismos de detección para poder 
eliminarlos. 
Clasificación de la respuesta inmune 
 Barreras primarias: piel, moco, acido gástrico, aparato 
mucociliar. Los virus lo evitan por que generalmente entra 
por mucosa que es mas fácil, o heridas de la piel 
 Respuesta intrínseca: (generalmente considerada dentro 
de la innata) ocurre dentro de la celula. Fenómeno 
intracelular. 
Apoptosis 
ARNi: son pequeñas porciones de ARN que hibridizan con 
ARN desconocidos por la celula induciendo su destrucción. 
Silenc epigenetico: enzimas que detectan patrones que 
generan un silencio epigenetico para dejar de producir 
proteínas así el virus tampoco produce sus proteínas 
 Respuesta inmune innata: células NK, macrófagos, el 
complemento, etc. 
 Respuesta inmune adaptativa: mediada por celula y 
anticuerpos 
Como se puede ver las barreras la gran mayoría de los virus son 
retenidos por las barreras primarias sin ni siquiera llegar a su célula 
target. 
 
Si el virus flanquea las barreras primarias las defensas innatas e 
intrínsecas entran en juego para tratar de detener el agente. En un 
momento se pasa un umbral con el desarrollo de la rta inmune 
adaptativa para ejercer un clearence viral y establecer células de 
memoria para optimizar futuras infecciones. 
 
Que hace el virus frente al SI? 
1- Modular el SI 
 Responder contr el SI 
 Regular MHC y modificar la presentación 
 Interferir con respuesta celulares TCD8, NK 
2- Evasion o escape de la respuesta inmune 
 Latencia (esconderse) 
 Mutacion de epitopes 
 
 
3.1 MODULACION DEL SI 
RESPUESTA INMUNE INTRINSECA 
Los patógenos cuando ingresan son detectados dentro de la célula, 
esto da paso a la rta intrínseca. Si el patógeno NO es reconocido por 
la rta intrínseca NO SE DESARROLLA UNA RTA INMUNE, tal es el 
caso de DVB en terneros infectados entre los días 40-120 de 
gestación donde el sistema inmune lo reconoce como propio por lo 
que el virus no tiene necesidad de evadir y esconderse (viremia 
persistente). 
De acuerdo a lo que reconozca se van a activar y direccionar el tipo 
de rta que se va a desarrollar. Estos receptores reconocen patrones, 
ya que no es lo mismo un virus que una bacteria, de esta forma se 
optimiza la rta inmune. 
 
COMPONENTES 
PRRs: receptores de reconocimiento de patrones. 
Son de dos tipos y se relacionan a la interacción receptor ligando. Lo 
que se reconocen son patrones que no están en la célula 
normalmente por ejemplo el ARN doble cadena. 
Lo que se reconoce: 
 PAMPS: patrones moleculares asociados a patógenos 
 DAMPS: patrones moleculares asociados a peligro. 
Sustancia de necrosis que es una forma no fisiológica de 
muerte celular 
 
Cuando en una célula uno de estos receptores es activado se 
desencadena una cascada de señalización, terminando con la 
activación de factores de transcripción que van al núcleo y estimula 
la trascripción de un montón de genes como interferones alfa y beta, 
también citoquinas proinflamatorias. 
 
PRRs: 
 TLR: toll like receptor 
TLR 9: 
Ubicación: endosoma. 
INTERACCION VIRUS CELULA (P3) 
Detecta ADNds, ADN CpG (secuencias repetidas de 
citosina y guanina fosforilada, no metilada 
Ejemplos: HSV, CMV, adenovirus 
TLR7/8: 
Ubicación: endosoma. 
Detecta ARNss rico en uracilo y guaninas (GU) 
Ejemplos: rabdo, influenza, HIV 
TLR3: 
Ubicación: endosoma. 
Detecta ARNds 
Reovirus, Virus ARN y ADN cuyos ARNm sean 
complementarios entre si y formen ARNds transitorios. 
TLR 2/4 
Ubicación: membrana citoplasmática 
Detecta: glicoproteínas virales 
Ejemplo: HIV 
 
 NLRs: Nod like receptors (NALP 3) 
Son receptores IC que reconoce patrones moleculares 
bacterianos, también detecta ADN viral 
 
 CLRs: C-type lectin receptors (DC-sign) 
 
 RLRs: rig-like receptors 
RING-I 
Ubicación: citoplasmática 
Reconoce 5’ ppp ARN (sin cap) y ARNds corto 
Ejemplo: ARNss como Ortomyxo, rabdo, paramyxo, 
flaviviridae. Reovirus. Virus ADN como EBV 
MDA5 
Ubicación: citoplasmática 
Detecta ARNds largos 
Ejemplo: ARNss como picornavirus, flaviviridae. Reovirus 
y Virus ADN (VACV) 
 
 DNA sensors 
DAI 
Ubicacion: citoplasma 
Reconoce ADNds 
Ejemplo HVS 
Pol III 
Ubicacion: citoplasma 
Reconoce ADNds rico en AT 
Ejemplo: ADV, HVS 
AIM2 
Ubicación: citoplasma 
Reconoce ADNds 
Ejemplo: VACV 
 
Como distinguen moléculas foráneas? 
Detectan moléculas que bioquímicamente no le sirve a la celula 
como el ADN ds. Además de la localización de esas moléculas 
porque además los PRRs tienen una localización estratégica 
relacionada con la replicación del virus y en donde pudiese 
encontrar esas moléculas. Por ejemplo hay receptores endosomales, 
citoplasmáticos, nucleares y en la membrana citoplasmática. 
Ejemplo en la superficie hay receptores para glicoproteínas virales 
que lo reconocen antes de entrar. Los virus que entran en vesículas 
se van a encontrar con los receptores en las vesículas. 
Los mas abundantes receptores de ARN están en citoplasma que es 
lugar donde replican, al igual que los receptores que detectan virus 
ADN están en núcleo 
. 
PAMPs virales 
Superficie: TLR para reconocer glicoproteínas 
ARNdc 
ARN ss  intermediarios replicativos 
Ejemplo: picornavirus: cuando se produce el Swich de traducción a 
replicación de genoma, lo que hace en primer lugar es generar una 
copia antigenomica (3’5’) que se usa de molde para hacer las 
copias genómicas (5’3’) esas copias genómicas y antigenomicas 
pueden hibridizar produciéndose ARNdc detectado por los 
receptores celulares 
 
ADN virus como Adenovirus y herpesvirus tiene transcriptos 
complementarios (o sea que el marco de lectura se puede leer de un 
lado o del otro de la cadena) cuando se transcriben esos genes son 
complementarios y pueden hibridar (ARNdc). 
 
 
 
 
 
Ejemplo de detección: virus de HIV. 
Como pueden verse muchos receptores son activas 
Al momento de entrar es reconocido por TLR que reconoce 
glicoproteínas. Ademas el virus puede entrar por fusión de la 
membrana o mediante vesículas donde es reconocido también. 
En un momento mediante su TR genera un hibrido ARN-ADN que 
es reconocido. 
Cuando entra al nucleo es reconocida por receptores de ADN. 
Cuando salen las copias para poder ensamblarse también es 
reconocida 
 
 
 
Consecuencia de la detección 
Todas las vías de detección confluyen en la activación de moléculas 
adaptoras de la cascada de señalización que activan kinasas que 
fosforilan factores de transcripción con IRF-3,5,7; c-JUN; ATF2; 
NFkB. Su fosforilacion permeten que entren por el poro nuclear y 
promuevan la activación de genes que codifican para citoquinas y 
para los interferones (NFkB) 
 
Modulación de los PRR’s 
Paramyxoviridae 
Proteina V bloquea la activación de MDA-5 
Rabdoviridae 
La proteína N bloque la fosforilacion de RIP1, no se activa con lo 
cual no ocurre la cascada de activación. 
Orthomyxoviridae 
NS1 bloquea la activación del RIG-1. Normalmente para que este 
receptor este activo primero se fosforila y luego se ubiquitina. NS1 
impide la ubiquitinacion 
Rotavirus 
NSP1 bloquea el factor IRF7 que es la molecula adaptora que 
promueve la transcripción del INF alfa. 
 
 
Bloqueo del NF-KB 
Factor que se activa por diferentes respuestas. Cuando se 
fosforilaba se activaba, pasaba el por nuclear y colabora con la 
expresión del gen que codifica para INF 
La forma como se activa: 
1- HIV cuando se une a su receptor 
2- TNF + su receptor: de forma paracrina cuando se une a su 
receptor en células no infectada confluye en la ctivacion de NF-KB 
para la produccion de INF 
 
Asfariviridae virus de la fiebre africana porcina 
A238Lp: Bloquea la activación del factor IKKb que es el que fosforilaa NF-kB. 
Rotavirus 
NSP1 envia a destrucción por proteosomas a IkBa con lo cual no se 
activa NF-kB 
 
 
INTERFERON TIPO 1 
Los interferones producidos y secretados de forma paracrina alertan 
a las células contiguas poniendo sus mecanismos internos en 
marcha. 
 
Acciones de los interferones α y β 
 La activación del interferón tipo 1 activa la transcripción 
de varios genes asociados a la resistencia a la infección 
viral (paracrinas y autocrinas). El interferón actúa a través 
del receptor para interferón cuando es de forma paracrina 
estimulando la via de señalización JAK-STAT. 
1. PKR 
2. 2´5´ oligoadenilato sintetasa (OAS) 
3. Otras (ver al final del capitulo) 
 Aumenta la expresión de moléculas de MHC tipo I 
 Incrementa la citotoxicidad de las células NK y los 
linfocitos CD8+ 
 Promueve la diferenciación de LT CD4+ naive en Th1 
 Induce secuestro de los linfocitos en el linfonodulo 
maximizando la posibilidad de ser activados por CPAs 
 
Las principales fuentes de interferón: 
1. Células infectadas 
2. Células dendríticas plasmocitoideas (pDCs): en la sangre 
son las que mas producen interferón por que el volumen 
de sangre es mucho mayor para dar el aviso del ingreso 
del virus (viremias). Por ello los efectos sistémicos de las 
viremias y de los interferones (como fiebre). 
 
Accion del PKR 
PKR normalmente esta inactivo y en poca cantidad en la célula. El 
interferón induce la síntesis de mucho PKR que esta inactivo, para 
activarse necesita “ver” ARNdc (el interferón aumenta su síntesis 
NO lo activa). Una vez activo lo que hace es inactivar al factor de 
transcripción como elF2α (relacionado con la traducción de 
proteínas) con lo que el virus no puede sintetizar sus proteínas (las 
células tampoco). 
 
Hay que tener en cuenta que el elF2α solo es funcional si el ARNm 
tiene cap, el los virus no no dependen de cap (como picornaviridae 
que tiene IRES, sumado además que mediante una proteasa 
también destruye factores de iniciación de la traducción celular) no 
se ven afectados. 
Pkr puede ser inhibida por VA ARN de Adenovirus. 
Poxvirus puede producir una proteína que es análoga de eIF2a 
uniéndose a Pkr inactivandola. 
Ortomyxovirus mediante NS1 y Herpesvirus mediante US11 
secuestran ADNds para que Pkr no los “vea” 
 
Acción AOS 
Lo que hace es activar las ARNasas para destruir cualquier ARN 
celular y viral (disminuye también la producción de proteínas en 
general). 
La 2’5’ oligo (A) sintetasa elabora oligomeros de acido adenilico solo 
cuando hay ARNds presenta lo que activa las ARNasa (aumentadas 
en numero en el citoplasma producto del estimulo del INF) 
 
Modulación de la respuesta a interferones tipo I 
1-Inhibicion de la síntesis de INF 
Herpesviridae: 
Por ejemplo el virus de Epstein –Barr produce un homologo de la IL-
10 que inhibe la síntesis de INF. 
Picornaviridae 
Tiene una proteasa que cliva un factor de iniciación de traducción 
cap dependiente por lo que la maquinaria esta destinada a la 
traducción de proteínas virales y no celulares (entre ellas la 
producción de los IFNs) 
Poliomaviridae 
La proteína large T inhibe la fosforilacion de las JAK1 por ende la 
cascada de fosforilaciones para la transcripción de mas INF. 
Filiviridae (ebola) 
 
LA proteína VP24 Inhibe la translocación al núcleo de moléculas 
adaptoras que son necesarios para promover la transcripción de 
genes de INF 
 
 
 
 
 
2- Bloqueando la función de las proteínas inducidas por 
interferon 
Reoviridae: 
La proteína sigma se une al ARNds e inhibe a PKR y AOS 
Influenza: NS1 se une al ARNds y PKR bloquando la acción 
Adenovirus: VA-RNAI bloquea PKR 
Retrovirus 
TaT desfosforila eIF-2a con lo cual no se frena la traducción por 
parte de PkR (cuya función es fosforilarlo para que pierda su 
función) 
Herpesvirus: 
ICP34.5 defosforila eIF2a 
3- Inhibición de la señal de INF 
 
INTERFERON TIPO 2 
El INFγ cumple las siguientes funciones: 
Es principalmente producido por las células NK 
 Activa monocitos 
 Activa intermediarios reactivos al oxigeno 
 Activa NOS (oxido nítrico sintetasa) 
 Estimula la expresión de CMH clase II 
PRODUCCION DE CITOQUINAS 
Como dijimos una de la segunda consecuencia de la detección del 
virus es la producción de citoquinas proinflamatorias 
De que depende: depende del tipo de patógeno, de lo que se 
detecte que combinación o tipo de citoquinas se genere. 
Citoquinas: TNF, IL-1, IL-6, IL-12, etc 
Funciones: 
 Reclutamiento de leucocitos al sitio de infección: 
expresión de moléculas de adhesión 
 Activación de neutrófilos 
 Síntesis de proteínas de fase aguda 
 Apoptosis 
 Fiebre 
 Aumento de la permeabilidad de los vasos: edema 
 Inducción de la secreción de citoquinas por parte de los 
leucocitos. 
 
Evasión de los virus de las citoquinas 
Mimetismo viral 
Viroceptores 
Son moléculas que imitan receptores de citoquinas. El virus los 
produce como una molécula soluble, bloqueando la acción de la 
citoquina al unirse a ella. 
Viroquinas: 
Simulan que son citoquinas pero no lo son. Interfieren con 
receptores celulares para citoquinas y bloquean su acción. 
Estos productos virales son liberados al medio extracelular cuando 
el la célula se lisa. 
Poxviridae 
El virus de myxoma expresa un viroreceptor de TNF contribuyendo 
con la virulencia viral 
Herpesviridae 
El virus de la enfermedad de Marek codifica una virokina de IL-8 
El virus de herpesvirus felino tipo 1 forma una glicoproteína G que 
reconoce quimioquinas y las secuestra (viroceptor) 
 
EVASION VIRAL DE LA RESPUESTA INTRINSECA 
1- Estableciendo ciclos replicativos que minimicen la exposición 
de PAMPs 
2- Alterar la cascada de señalización que se activa por los PRRs 
3- Interferir con las acciones biológicas de los efectores directos 
de los PRRs: interferones y citoquinas proinflamatorias. 
RESPUESTA INMUNE INNATA 
CASCADA DE COMPLEMENTO 
El complemento tiene 4 funciones principales: 
1- Lisis 
Cuando se desarrolla la cascada final del complemento el resultado 
es la formación de poros en la membrana de la celula infectada 
comprometiendo su función destruyendo la celula 
2- Activacion de la inflamación 
C3a, C5a se une a células endoteliales y linfocitos para estimular una 
respuesta inflamatoria 
3- Opsonizacion 
C3b, C1q se pueden unir a partículas virales opsonizandolas para que 
sean fagocitadas y destruidas 
4- Solubilizacion de complejos inmunes 
La formación de complejo antígeno anticuerpos puede acumularse 
en riñón afectándolo. El complemento puede mediar el clearance de 
los mismos en sangre. 
 
CELULAS NK 
La acción de las NK es bastante rápida. Induce la apoptosis de las 
células infectadas. 
El mecanismo es igual que el de las LT CD8 pero los factores 
desencadenantes son distintos. 
Las citoquinas secretadas por las células dendríticas y los 
macrófagos (IL-12, IL-15 e IL-18) incrementa la acción de las NK 
Normalmente la celula NK tiene un receptor inhibidor (KIR) que 
reconoce su ligando que es la MHCI, inhibiendo la apoptosis al 
unirse. Cuando el receptor inhibidor no se une a MHCI (algunos virus 
disminuyen la expresión de MHCI) la señal de inhibición no está 
presente por lo que se induce la apoptosis de la célula mediante sus 
granzimas y perforinas. 
Además produce INFΎ que activa Mo, estimula síntesis de MHCI y II, 
y promueve la diferenciación de las CD4 naive a Th1 
Las NK también tienen receptores Fc para desarrollar ADCC 
(citotoxicidad mediada por anticuerpos) 
 
 
Evasión de los virus de las NK 
1- Produciendo homologos de MHC clase I 
2- Producción y secreción de proteínas antagónicas del receptor 
de activación 
3- Down regulation del ligando del receptor activador 
4- Virokinas y viroceptores, que como se vio van a impedir que 
las citoquinas proinflamatorias reclute a las NK en el sitio de 
infección. 
5- Infección misma de las células NK 
Virus de influenza puede infectar directamente las NK 
 
 
CELULAS DENDRITICAS: LINK ENTRE LA 
RI INNATA Y ADAPTATIVA 
Llevada a cabo por las células dendríticas,existen varios tipos: 
 CDm: mieloides ubicadas en todos los tejidos y órganos 
menos cerebro y testículos 
 CDp: plasmociticas, ubicadas en tejido linfoide 
 Celula de Langerhans: ubicadas en la piel 
Estas reconocen los PAMPs del patógeno mediante sus PRRs. Esto 
genera que la celula dentritica madure y migre al ganglio linfático 
para presentar mediante las MHC I (caso de virus) a los LT CD4 para 
finalmente lograr la proliferación y diferenciación del perfil 
especifico para ese agente (siendo Th1 o Th2). 
Para infección viral es mixta Th1 y Th2. 
 
Los virus pueden modificar la respuesta por parte de las células 
plasmáticas: 
 Interfiriendo con la presentación de antígenos 
 Interfiriendo con la maduración 
 Interfieren con la migración a tejido linfoideo 
 Hace que falle la activación de LT 
El Virus de VIH por ejemplo infecta CD para llegar luego a 
linfododulos donde infecta los linfocitos. 
El virus de la DVB puede regular negativamente la expresión de los 
CMH I y II 
El virus del ebola replica en células dendríticas derivada de 
monocitos impidiendo con la inducción de la produccion y 
maduración de las mismas. 
 
RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA 
Componente celular 
Componente humoral 
Efectores: 
 Linfocitos T CD8 
 Anticuerpos 
 
 
LINFOCITO CD 4 (T
H
 1 Y 2) 
Estas células interactúan con los Linfocitos B y las moléculas MCHII 
(macrofagos, LB) 
 
Cuando un CPA transporta un antígeno a un linfonodulo, el mismo 
es presentado a los linfocitos (recordemos que las CD son las únicas 
capaces de interaccionar con los LT cd4 naive 
Según el perfil de citoquinas un linfocito puede convertirse en LTh1 
o LTh2 
 
Th1: puede interaccionar con LTcd8. En el momento de 
presentación del antígeno por parte de la CPA libera IL 12 que 
convierte a LTh1. Además la IL 12 activa NK y macrófagos en el sitio 
de inflamación. 
Th2: permite una rta mas hacia la producción de Ac mediado por LB, 
siendo la IL4/5 y 10 involucradas en el proceso 
 
EFECTORES: LINFOCITOS CD8 
Citoquinas que involucran el perfil de inmunidad celular: INF-I, IL-
2, IL-12 y TNF-a. 
Los linfocitos CD8 activados previamente se dirigen al sitio de 
infección e inducen la apoptosis de células infectadas que expresan 
el antígeno que es expresado por la MHC I al cual reconocen 
mediante su TCR. 
 
La apoptosis lo realiza mediante: 
1 Granzimas y perforinas: cuando interacciona MHCI – TCR se 
estimula la liberación de estos gránulos con las enzimas que 
terminan activando la caspasa-9 finalizando con la apoptosis por via 
endogena 
2- FAS- FAS ligando: la interaccion MHCI- TCR estimula la síntesis y 
expresión de FAS-L que interactua con FAS de la celula activando la 
caspasa 8 produciendo apoptosis por via extrínseca. 
EFECTORES: LB- ANTICUERPOS 
Perfil de citoquinas involucradas en la respuesta humoral: IL-2, 
IL4, IL-10, IL-5. 
 
Los LB pueden activarse por dos medios 
1- En una rta primaria: la CD presenta el antígeno al LT cd4 (MHCII-
TCR) diferenciándose a LTh2, este posteriormente interactúa con el 
LB mediante sus receptores (CD154- CD40 y CD28-CD86) y 
citoquinas estimulando su diferenciación y división. 
2- Rta secundaria: el LB detecta el antígeno mediante su BCR (IG 
de membrana: el antígeno reconocido puede ser proteico y no 
proteico: polisacáridos, lípidos y acidos nucleicos o sea 
conformaciones tridimensionales a diferencia de los TLR de LT que 
solo reconocen péptidos en MHC siendo esos epitopes internos) 
internalizandola y procesándola para presentarla al LTcd4 que 
posteriormente se diferencia a Th2 para activar a los demas LB. 
 
Su función: 
1- Neutralización viral evitando que sean introducido dentro de las 
celulas 
2-ADCCcitotoxicidad mediada por células (como las NK que 
tienen receptor para Fc) 
3- Opsonizacion y fagocitosis por parte de macrófagos. 
4- Opsonizarlos para que luego active el complemento por la via 
clásica virolisis 
 
Los anticuerpos pueden ser: 
 Antigénicos: son anticuerpos contra estructuras virales 
pero que no bloquean la entrada al huésped con lo que 
podemos decir que no lo protege 
 Inmunogenicos: estos Ac bal virus e impide la entrada a la 
celula. Son anticuerpos neutralizante 
La única técnica in vitro que me dice si un huésped esta protegido o 
no es la seroneutralizacion viral ya que detectamos Ac 
inmunogenicos. Invivo se evalua mediante desafio de animales. 
Un ELISA policlonal detectamos Ac antigenicos 
 
PRESENTACION ANTIGENICA 
Via para clase 1 (endógena): 
El antígeno poliubiquitinizada es clivado por los proteosomas, las 
proteínas son introducidos al RER mediante una proteína llamado 
TAP allí se une a la MHC clase I para pasar a Golgi y luego mediante 
vesículas es expresado a la membrana citoplasmática. Estos 
epitopes son presentados a los LTcd8. 
Esta presentación esta presente en todas las células del organismo 
menos los globulos rojos. 
 
Via clase 2 (exógena): 
CMH tipo II se expresa en general en CPA principalmente en CD 
cuando toman al antígeno presente en endosomas o lisosomas 
desde el medio exterior, lo procesan proteasas de las vesículas y el 
péptido es cargado en la molecula del CMH en compartimientos 
vesiculares especializados y finalmente presentan este epitope en la 
superficie celular, siendo transportados por reconocimientos de la 
cadena invariante. Cuando los TCD4 naïve censan la CMH tipo II su 
receptor reconoce el epitope y promueve la maduracion del LTCD4 
naïve. El LTCD4 helper madura entonces en LT efector tipo 1 (Th1), 
o respuesta tipo 2 (Th2). 
 
 
 
Evasión viral de rta adaptativa 
1- Mecanismo de evasion viral de la respuesta adaptativa: 
presentacion antigenica a LT CD8 
1- Inhibición del proteosoma 
2- Bloqueando TAP 
3- Desviar la via y mandar a la MHC clase I al proteosoma para ser 
degradado 
4- Desviar la vesicula con la MHC I + ag hacia la digestión con 
lisosoma intracelulares. 
5- Reinternalizacion de los receptores de MHC I para luego ser 
degradados por los lisosomas 
 
 
Retroviridae 
Nef promueve la degradación lisosomal de MHC I y II y por ende 
disminuye la expresión antigénica. 
Tat inhibe la función del proteosoma por lo que no se destruyen las 
proteínas en gral. 
Vpu inhibe la síntesis de MHC I 
Adenovirus 
E3 bloquea Tap por lo que no se puede importar al RE los antígenos 
virales para que sean cargados en la MHC I 
 
 
2- Mecanismo de evasion viral de la respuesta adaptativa: 
presentacion antigenica CD4 
1- Inhibición de la fusión de los lisosomas con la vesículas 
endociticas 
2- Fusión con el lisosoma con la MHC II recién formada. 
3- Bloqueo de la proteína invariante (CLIP) 
 
Retroviridae 
Nef. Ya lo vimos antes 
Herpesviridae 
Virus de citomegalovirus bloquea la ubicación de la cadena 
invariante 
Poxviridae 
Virus vaccina mediante A35 impide la fusión del endosoma con 
antígeno viral y el Golgi donde esta la MHC II. 
 
3.2 EVASION DEL SI 
1- Evasion por parte de los virus ubicandose en sitios priviligiados 
Sitios donde el sistema inmune no tiene acceso como por 
ejemplo: 
1- SNC donde la BHE impide el acceso. 
2- Epidermis 
3- Celulas geminativas gonadales 
4- Retina 
5- Tubulos renales 
6- tejidos fetales (hasta que el feto desarrolla su propio SI) 
 
2- Latencia 
Estrategia utilizada por los siguientes virus: 
 
3- mutación de epitopes 
Permite escapar a los virus de los anticuerpos producto de 
mutaciones  drift antigénico 
La ARN polimerasa genera muchos errores los cuales no corrige. 
Ejemplo: picornavirus, influenza. 
En el caso de picornavis-Aftosa. Mutaciones en la estructura VP1 
puede generar cambios en su estructura tridimensional haciendo 
que los anticuerpos que antes reconocían esa región especifica no lo 
hagan mas producto de dicha mutacion. 
 
Modelo: virus de influenza como mecanismo de modulación del SI 
Cuando el virus es endocitado los TLR detectan que hay algo raro. 
Se estimula la via NF-kB. RING-1 reconoce los ARNss sin cap del 
genoma de Influenza. Todo estimula la produccion de INF que 
estimula genes para produccion de:1- Mx (GTPasa)  inhibe la replicación, depleción de GTP, la celula 
se queda sin energía y se inhibe la produccion viral 
2- PKR - eIF2a  bloquea la traducción 
3- OAS  ARNasa L 
PKR genera un feedback positivo a la produccion de INF. Además 
las porciones degradadas del ARN viral es un estimula para RING-1. 
NS1 de influenza bloquea a PKR, INF y OAS 
PB1-F2: entra en mitocondria e inhibe un factor mitocondrial 
necesario para la producción de INF 
PB2: inhibe el factor mitocondrial. 
El virus además estimula dos factores cellares SOCS y P58. Estos 
factores frenan la respuesta inmune haciendo un feedback negativo 
hacia la produccion de INF y PKR 
 
 
Otras Proteinas inducidas por INF. 
Mx 
Proteína resistente al orthomyxoviridae. Es una GTPasa. Tiene 
amplia acción contra los virus ARNss - 
Inducible por el INF, se acumula en el nucleo e inhibe el 
mecanismo de influenza de robar caps inhibiendo la actividad de 
la subundad PB2 
 
ISG15 
Es inducida tambien por interferón. Inactiva proteínas tanto 
celulares como virales “ marcándolas” para su posterior 
degradación. Tiene actividad ubiquitina ligasa. 
La Proteina NS1 de influenza bloquea la unión covalente de ISG 
con las proteínas 
 
Teterina 
Proteína inducible por el INF a que impide la liberación de 
muchos virus envueltos incluidos el HIV y otros retrovirus. 
Retrovirus mediante su proteína Vpu induce la destrucción de la 
proteína por proteosomas. 
 
APOBEC 
Afecta la transcripcion reversa de retroviruspor desaminacion de 
las citidinas. Genera hipermutacion por desaminacion del 
genoma impidiendo que replique 
La proteína accesoria Vif previene que APOBEC se introduzca 
dentro del virus cuando ensambla mediante la destrucción del 
mismo por proteosomas 
Proteina PML 
Presente en el nucleoplasma y en los cuerpos nucleares. Se une a 
ADN “extraño”. Ejercen su efecto antiviral reprimiendo la 
transcripción impididen el remodelamiento de los nucleosomas. 
Los cuerpos PML son disgregados durante muchas infecciones 
virales. 
 
 
 
Herpesvirus como modelo de modulación 
 
Evasión de la respuesta inmune intrinseca 
Vhs (virion host shuttoff): promueve la degradacion del ARNm del 
huésped mediante su actividad ribonucleasa disminuyendo la 
traducción de elementos anti-virales. También suprime la detección 
de ARNds y las vías de INF tipo I 
ICP0: inhibe el factor regulatorio de interferones IRF3 y de esta 
forma bloquea la transcripción de los genes blanco de IRF3 
conllevando a una disminución de la produccion de INFa/b. 
ICP27: interfiere con la via de señalización antiviral activada por INF 
(INFR: receptor de INF) e inhibe la expresión de MHCI de superficie 
infectadas mediante el bloqueo de la proteína TAP. 
ICP 34.5 y Us11: inhiben la función de PKR (esta proteína fosforila 
eIF2A inhibiendo la traducción de mensajeros virales y celulares. 
Otros: HVs tiene la capacidad de inhibir la síntesis y secreción de 
proteasas secretadas por leucocitos (SLPI) por un mecanismo 
desconocido aun. 
 
Evasión de la respuesta inmune innata 
Interferencia del complemento 
HVs regula negativamente la actividad del complemento mediante 
sus glicoproteínas C (gC): interfiere con la función de C5 del 
complemento. Con ello se evita que se formen complejos de ataque 
de membrana en la envoltura del virion. 
 
Modulacion de las células NKT y NK 
Las NKT reconocen moléculas lipídicas polares, propias del 
hospedadero, denominadas CD1d que tienen similitudes 
estructurales con MHC-I. HVs impide la presentación de CD-1 en la 
superficie de las células infectadas.(8) 
HVs tipo 2 puede infectar los linfocitos γ/δ e induce la secreción de 
la citoquina proinflamatoria IL17A (9) 
HVs induce la apoptosis de las células NK a través de la interaccion 
con macrófagos infectados conHVs y receptores Fas/FasL. También 
disminuye la expresión de los ligandos activadores de las células NK 
en células infectadas, tales como MICA impidiendo la acción de las 
NK (10/11). 
 
Evasion de la respuesta adaptativa 
A- Evasion de la respuesta inmune humeral 
La gE de los HVs puede unirse a la región invariable Fc de las IgG. 
Con ello el virus evitaría la acción de opsonizacion y fagocitosis por 
parte receptor Fc de las células y además evitaría la activación del 
complemento por via Igs. 
B- Interferencia de la función de células dendríticas: 
Puede disminuir la presentación antigénica mediada por MHC-1, 
además impide su degradación inhibiendo la formación de 
autofagosomas. Disminuye la activación de CD mediante la 
disminución de las moléculas co-estimuladoras CD80/86 mediado 
por la proteína ICP34.5. induce también la secreción de citoquinas 
pro-inflamatorias e induce la apoptosis de la CD 
Todo genera que no se produzca el link entre la inmunidad innata y 
la adaptativa 
B- Evasion de la respuesta celular T 
Bloqueo de la presentación de antígenos por bloquear la proteína 
TAP mediado por ICP 47 
Disminucion en las MHC-I por parte de la quinasa viral Us3, 
haciéndolo susceptible a la destrucción por parte de las NK y por LT 
cd8 (mediante Fas/FasL) 
HVs 2 puede infectar los LT mediante sinapsis virológica mediada 
por la unión de HVEM y gD. Una vez infectado promueve la 
liberación del ligando Fas y la auto- inducción de apoptosis