02 Inmunidad Innata 2 - (13/04/21)

Vista previa del material en texto

Inmunidad Innata 2 - (13/04/21) 
Familia de Receptores de Reconocimiento de Patrones (RRP)
Cuando los microorganismos ingresan a nuestro nuestro cuerpo, el sistema inmune es capaz de reconocerlos con un conjunto de receptores que llamamos RRP, que se encuentran en células del sistema inmune y también en otros tipos celulares y reconocen PAMPs y DAMPs.
Los RRP permiten:
· La activación de la respuesta inmune innata
· La generación del foco inflamatorio 
· El reclutamiento de mecanismos efectores de otras células y moléculas que tienen que ver con la erradicación de ese microorganismo que está produciendo la infección 
Hay 5 tipos de familias principales RRP: 
· TLR/Toll-like receptors: Presente en la membrana plasmática de diferentes tipos celulares y también en la membrana de endosomas. 
No son endocíticos, reconocen su ligando y disparan la activación celular.
Los receptores en la membrana plasmática (TLR2, TLR1, TLR6, TLR5 y TLR4) se encuentran formando heterodímeros con otras moléculas que pueden ser otros de tipo Toll (Ej. TLR2 se acopla con TLR1 y TLR6/ TLR4 se acopla con CD14).
Luego que estos receptores reconocen a sus ligandos, que pueden ser PAMPs, DAMPs, LPS, lipoproteínas, flagelina, ADN, ARNsc, ARNdc y HMGB1, y dispara una cascada de señalización que culmina en la síntesis de citoquinas proinflamatorias y quimioquinas. 
En el endosoma hay otros receptor de tipo TOLL, los TLR9, TLR3, TLR8 y TLR7. 
Estos Rc reconocen ácidos nucleicos y disparan la síntesis de citoquinas y quimioquinas y la de IFN1 (Interferón 1), la cual está relacionada fuertemente con la respuesta inmune innata antiviral.
· CLR / Receptores de lectina tipo C: 
Presentes principalmente en la membrana plasmática de células.
Este tipo de Rc tienen la particularidad de reconocer azúcares y carbohidratos presentes en los microorganismos (Ej. Manosa ramificada y beta glucanos.
Todos estos Rc median la endocitosis del ligando que se reconocen, algunos disparan la activación celular y secreción de citoquinas, otros modulan la secreción de citoquinas que fue disparada por Rc Toll. 
El Rc MBL reconoce la Manosa.
El Rc disising reconoce la proteína GP120 del HIV.
· NLR/ NOD-like receptors: 
Presentes en el citosol celular. 
Reconocen PAMPS y DAMPS de diverso tipo (Ej. peptidoglicanos, ATP, flagelina, cristales de urato monosódico).
Este tipo de Rc promueven la activación celular cuando reconocen sus ligandos: - - - Algunos NLRs, como NOD2, inducen la secreción de citoquinas proinflamatorias activando el factor de transcripción NF-kB.
- Otros, como el NLRP3, inducen la formación de un complejo catalítico llamado Inflamasoma, cuya funciones son la de activar a las pro-IL-1 y pro-IL-18 (citoquinas pro inflamatorias que deben ser activadas mediante el clivaje antes de su secreción) y participar en procesos de muerte celular inflamatoria como la Piroptosis.
ACTIVACION DE LA IL-1
La célula es estimulada por el LPS, el cual es reconocido por el Rc.TLR-4. Esto estimula la producción de un conjunto de citoquinas proinflamatorias entre las cuales está la Pro-IL-1 (proteína inactiva) que aparece en el citosol de la célula. Para que adquiera actividad inflamatoria, Pro-IL-1 debe ser
clivada en su forma activa.
Paralelamente, aparece un ligando NOD dentro la célula, que es reconocido por Rc.NLR los cuales se activan y forman un complejo con la pro-caspasa-1 y la proteína ASC Este inflamasoma (con la caspasa 1 activa) que es capaz de tomar a la Pro-IL-1 y clivarla en IL1activa.
También activa la IL-8.
Estas citoquinas luego secretas de la célula generan la respuesta inflamatoria. 
FUNCIÓN DE LOS INFLAMASOMAS
· Inducen la generación de la IL-1 activa y su secreción y en consecuencia genera una respuesta inflamatoria.
· Contribuyen a que se detecten y se eliminen células que murieron por mecanismos líticos (promoviendo fagocitosis)
 
· ALR/ AIM-like receptors: Reconocen ADN. 
Están presente en el citosol de las células y promueven la secreción de Il1 e interferones de tipo 1 luego de reconocer a su ligando.
· RLR/ RIG-like receptors: Se encuentran en el citosol, y reconocen ARN. 
Promueve principalmente la secreción de interferón de tipo 1 (muy importantes en la inmunidad antiviral), y en algunos tipos celulares inducen una secreción de citoquinas proinflamatorias.
· Scavengers: Se ubican en la membrana celular, reconocen LDL y células apoptóticas. Algunos de ellos son capaces de mediar endocitosis.
Algunos RRP ejercen sus funciones en el medio extracelular. 
Son proteínas secretadas que se encuentran en diferentes fluidos corporales:
· Rc Colectinas: Entre ellas la proteína de unión a manosa (MBL) que es una proteína de fase aguda capaz de activar el complemento por la vía de las lectinas y los surfactantes pulmonares SP-A y SP-D
· Rc Pentraxinas: Proteína c-reactiva, una proteína de fase aguda
· Rc Ficolinas: Ficolinas L y H, presentes en el ser humano
Todos estos receptores secretados que se encuentran en diferentes fluidos corporales se unen a hidratos de carbono presentes en microorganismos y lo que hacen es activar al complemento e inducir la fagocitosis de sus ligandos. 
Respuesta Inmune Innata Antiviral
Los virus son patógenos intracelulares obligados. 
Podría decirse que son un ácido nucleico recubierto por una cápside.
Si no están infectando una célula, los virus son partículas inertes sin actividad metabólica, pero si estas partículas contactan con la célula adecuada, podrían desencadenar una enfermedad, ya que utilizan la maquinaria biosintética y energética de la célula que infectan para producir nuevas partículas.
Ej. Luego de que una persona que tiene una infección viral en su tracto respiratorio estornuda, partículas virales inertes presentes en esas gotitas de las secreciones respiratorias llegan al tracto respiratorio de otro individuo que las inhala, esos virus podrán contactar con células del epitelio respiratorio del nuevo huésped y, si tienen proteínas que interactúan con receptores celulares de las células respiratorias, podrían unirse a la superficie de las mismas y luego entrar dentro de las células. 
Etapas de una infección viral (ciclo de replicación de un virus):
1. Penetración 
2. Liberación/ Desnudamiento de los ácidos nucleicos que estaban contenidos en ese virus para generar proteínas virales utilizando la maquinaria biosintética de la célula infectada, así, logra replicar su genoma y generar nuevas partículas virales.
3. Liberación de estas nuevas partículas virales desde la célula infectada, que puede infectar nuevas células.
Mecanismos de Erradicación de Infecciones Virales 
1. En primer lugar, actuando en la protección temprana, aparecen unas citoquinas antivirales llamadas Interferones alfa y beta/ Interferones1 que median un estado de resistencia a la replicación viral.
2. Luego se activan las células NK, que eliminan células infectadas por virus.
3. Más tarde aparecen los efectores antivirales de la respuesta inmune adaptativa, los Linfocitos T Citotóxicos y los Anticuerpos.
Los mecanismos terminan erradicando la infección viral típicamente. En algunos casos, las infecciones virales son agudas y son erradicadas en pocos días (como se esquematiza en el gráfico, en la cual en el día 8 el virus fue eliminado del cuerpo por los mecanismos efectores de la respuesta inmune adaptativa e innata). Pero hay otras infecciones virales que permanecen activas durante mucho más tiempo, son las infecciones virales crónicas (le cuesta más a nuestro sistema inmune eliminar esos virus).
Por último, hay algunos casos en los cuales los virus no pueden ser erradicados nunca por la respuesta inmune y permanecen en el cuerpo del paciente de por vida.
Qué pasa cuando el virus logra ingresar a nuestro organismo?
Luego del ingreso a nuestro organismo, los virus son reconocidos por RRP de la inmunidad innata. 
Los principales PAMPs virales son sus ácidos nucleicos que pueden ser reconocidos por Rc-TOLL de las membranas endosomales (TRL3, 7, 8 y 9); el ARN puede ser reconocido por Rc-RIG (RIG-1 yMDA5); también participan Rc-NOD y Rc-AIM (NLRP3, AIM2, IFI-16).
En un primer momento, las células infectadas inducen la secreción de Interferones1 (IFN-1), y en células como por ej. Macrófagos, el reconocimiento de los virus por Rc-TOLL induce la secreción de citoquinas proinflamatorias. 
· Interferon 1 (IFN-1)
La secreción de IFNs alfa y beta son el mecanismo temprano e importante en la respuesta innata antiviral. Pueden producirse por cualquier celula del cuerpo. 
Para poder defenderse de los virus, todas las células de nuestro cuerpo tienen en el citosol Rc capaces de reconocer los ácidos nucleicos virales, principalmente Rc-RIG (ARN) y Rc-AIM (ADN). 
Es la activación de estos receptores lo que induce a la producción y la secreción de IFN-1.
Estos IFN-1 actúan con los Rc de INF-1 (IFNAR) de la misma célula (de forma autocrina). La interacción de estos INF-1 con su Rc, induce en la célula infectada un estado de resistencia a la replicación viral, relacionado con la producción de proteínas con actividad antiviral que:
· Se estimulan autócrimante la célula produciendo más INF1
· Degradan ácido nucleico virales.
· Degradan la cápside viral.
· Inhiben la síntesis proteica
· En forma paracrina generan el mismo estado de resistencia a la replicación viral en las células vecinas.
Además, en el tejido infectado por virus se genera una respuesta inflamatoria, por ej, por la activación de Macrófagos que reconocen estos virus por los Rc-TOLL y secretan citoquinas proinflamatorias, y se empiezan a extravasar en estos tejidos infectados por virus las Células Dendríticas Plasmacitoides.
Células Dendríticas Plasmocitoides
Estas células llegan desde la sangre al tejido infectado por los virus y cumplen diferentes funciones:
· Endocitan a los virus principalmente con Rc-CLR (Rc de lectinas tipo C) y llevan esos virus a los endosomas.
· En los endosomas reconocen a estos virus con Rc-TLR 7 y 9.
· Una vez reconocidas, empiezan a secretar IFNs-1 en extraordinaria cantidad y se extravasan en órganos linfoides secundarios y en ganglios linfáticos, secretando IFNs-1 también en estos tejidos.
Por lo tanto las células dendríticas plasmacitoides colaboran con las secreciones de INF-1 en la zona infectada, produciendolo en concentraciones MUCHO mayores.
Son del 0,2-0,8 % de las células mononucleares de sangre periférica.
Expresan TLR 7 y 9 para reconocer el ADN y ARN virales con una gran capacidad para producir Interferones de tipo I.
RESUMEN: Los IFNs tipo I son una citoquina muy importante en la respuesta antiviral, es el mecanismo efector más temprano que tiene nuestro cuerpo; son secretadas por las células infectadas y poblaciones dendríticas plasmacitoides; los interferones más importantes - de una familia de 16 miembros - son los interferones alfa y beta (en la en la cursada IFNs tipo I como sinónimos de interferones alfa y beta); 
sus acciones biológicas son mediadas a través de receptor IFNAR; 
la función de los interferones es producir el estado de resistencia a la replicación viral luego de interactuar con su receptor en las células, induciendo la transcripción de entre 500 y 2 mil genes cuyos productos generan un estado de resistencia a la replicación viral en las células en las que están presentes;
activan a las células NK.
Mecanismos de acción de IFN-1
· ESTADO DE RESISTENCIA A LA REPLICACIÓN VIRAL
Luego de que una célula es estimulada por los IFNs-1 por su Rc IFNAR, comienza a transcribir un conjunto de genes, llamados ¨genes estimulados por el interferón¨, que codifican para proteínas que tienen actividad antiviral:
· Proteín quinasa R (PKR): aparece en el citosol de las células estimuladas por INF-1.
En presencia de ARN viral se transforman en la PKR activa, que va a inhibir la síntesis proteica, deteniendo, por ej. la producción de proteínas de la cápside viral, por fosforilacion del factor de elongacion 2.
Enzima OAS: Se activa en el citosol en presencia de ARN viral, y al activarse activa a otra enzima llamada RNAsa L, que degrada el ARN viral presente en la célula infectada .
· Proteína ADAR: Genera mutaciones en el ARN que se encuentra en el citosol de la célula, generando alteraciones en las proteínas virales, lo cual altera su función y dificulta la replicación viral.
· GTPasas de la familia MX: Interrumpen la replicación viral interactuando con proteínas de la cápside y alterando el correcto ensamblado de los virus dentro de la celula infectada.
	 C
Estas proteínas aparecen tanto en células infectadas como no infectadas, porque los interferones estimulan a todas las células. Entonces la célula infectada comienza a inhibir la replicación viral a través de estas enzimas y en la célula que no está infectada estas enzimas ya estarán en su interior, y en el caso de que esta célula se infectada por un virus, estas enzimas comienzan a actuar ni bien se genera la infección.
Osea frenan la actividad biosintética de la célula, matando al virus, pero también se muere ella misma.
· INCREMENTO EN LA EXPRESIÓN Y PRESENTACIÓN DE MOLÉCULAS DE CLASE 1
Las moléculas de histocompatibilidad de clase 1 son moléculas muy relevantes en la inmunidad adaptativa antiviral. 
Están presentes en todas las células del organismo, y cuando una célula es infectada por un virus, la inmunidad adaptativa, elimina a la célula infectada, induciendo su apoptosis. Esta función es llevada adelante por Linfocitos TCD8 citotóxicos, la forma en que estos reconocen a una célula infectada por un virus es a través de las moléculas de histocompatibilidad de clase 1 presentes en la célula infectada. 
Los interferones al actuar sobre una célula inducen un aumento en la expresión de estas moléculas de clase 1 con lo cual favorecen la respuesta inmune adaptativa antiviral.
· ACTIVACIÓN CÉLULAS NK
Las células natural killers son producidas en la médula ósea, son de estirpe linfoide. 
Las funciones principales de las células NK son:
· Extravasarse en estos tejidos infectados por virus
· Reconocer a las células infectadas
· Eliminarlas induciendo la apoptosis (asesinas naturales) mediante la citotoxicidad y la producción de citoquinas proinflamatorias.
Su función es principalmente antiviral pero también están involucradas en la defensa contra otros tipos de microorganismos. En pacientes con deficiencia de células NK se observa principalmente infecciones por virus.
Otras funciones de las células NK:
· Inmunidad contra bacterias y parásitos intracelulares
· Inmunidad anti-tumoral (!)
· Regulación de la inmunidad adaptativa 
Las células NK reconocen a una célula infectada mediante un mecanismo de reconocimiento que involucra una gran cantidad de Rc expresados en la membrana de las células NK, que interaccionan con ligandos ubicados en las células blanco de las NK. Cuando interaccionan con sus ligandos, este conjunto de Rc dispara señales activadoras e inhibidoras. 
La NK lo que hace es sensar un balance de la activación y de la inhibición que inducen estos receptores:
· Si la activación es predominante: NK mata a la célula que tiene enfrente.
· Si la inhibición es predominante la NK no mata a la célula que tiene enfrente.
Uno de los ligandos más importantes de los Rc inhibidores son las moléculas de histocompatibilidad de clase 1 (CMH1) ya que hay muchos virus que como mecanismo de escape a la respuesta inmune adaptativa antiviral, inducen la disminución de la expresión de esta molécula en la membrana de las células que infectan.
De esta forma intentan escapar a la acción de los linfocitos T citotóxicos. 
Las NK podrían censar que las células han disminuido la expresión de moléculas de clase 1 (disminuyendo de esta forma las señales inhibitorias que reciben las NK) y eliminarlas interpretando que están infectadas por virus y que por eso están disminuyendo la expresión de este tipo de moléculas en sus membranas.
CMH1 es mas inhibidor que activador.
 
Las células NK además tienen otra forma de reconocer a las células que tienen que matar o no matar y esta forma depende del reconocimiento por anticuerpos (elementos de la inmunidad adaptativa),y es lo que se conoce como citotoxicidad celular dependiente de Anticuerpos (CCDA).
En algunos casos, sobre todo las infecciones virales, las células infectadas por virus expresan proteínas virales en la membrana y se generan anticuerpos capaces de reconocer, por parte de la inmunidad adaptativa, estas proteínas virales.
Las células NK pueden reconocer que una célula está opsonizada por anticuerpos IgG a través de un Rc CD16, produciendo una señal activadora muy fuerte y la célula NK mata esa célula si o si. Las moleculas que median la induccion de apoptosis en la celula blanco son, al igual que cuando la citotoxicidad es gatillada a traves de otros Rc de activacion de la celula NK, las perforinas y granzimas (mecanismo secretorio de citotoxicidad).
Mecanismos de acción de las Células NK
- mecanismos citotóxicos secretorio y no secretorio
- producción de citocinas inflamatorias (principalmente IFN-gamma)
· MECANISMO CITOTÓXICO:
En una célula no infectada, la célula 	NK reconoce ligandos inhibitorios y de esa forma no mata, no induce apoptosis de esa célula. Pero en una célula infectada, reconoce el balance con más señales activadores y mata a la célula que tiene adelante a través de uno de los dos mecanismos: 
· No secretorio (Fas-FasL): Por expresión en la membrana de NK de la molécula FAS-ligando que interacciona con la molécula FAS de la célula infectada (es constitutivo en todas las células) generando la trimerización de las moléculas FAS, lo cual activa caspasas e induce la apoptosis en la célula blanco.
· Secretorio (perforinas y granzimas): Secreción de un conjunto de moléculas llamadas perforinas y granzimas por la célula NK, que son endocitadas por la célula blanco, y se dirigen al endosoma, en donde se oligomerizan las perforinas y forma un poro en la membrana del endosoma, permitiendo la salida de las granzimas al citosol, que clivarán a las caspasas induciendo apoptosis en la célula blanco. 
Existen 2 tipos diferentes Células NK (poblaciones)
· Expresion en la membrana de Rc-CD16 > Rc-CD56 (CD16 bright/ CD56 dim): Son el 90% de las células NK. Tienen alta capacidad apoptótica (por Rc CD16 que reconocen la porción Fc del Ac IgG). Ejercen su función en la sangre, tejidos perifericos y mucosas, especialmente los afectados por infección viral.
· Expresión en la membrana de Rc.CD56 > Rc.CD16 (CD56 bright/ CD16 dim): Alta capacidad de secretar citoquinas, sobre todo INF gamma y baja capacidad citotóxica. Su función mas importante es la modulación de la respuesta inmune adaptativa por la liberación de citoquinas. Corresponden al 10% de las NK de sangre periférica. Ejercen sus funciones en la sangre y en los órganos linfáticos secundarios. (Expresan un Rc CCR7 que es la llave de entrada a los órganos linfáticos secundarios). Tienen Rc con alta afinidad a IL2.
 
RESUMEN: Cuando un epitelio ha sido infectado por un virus, el virus entra a las células y es reconocido por los RRP de tipo RIG-1.
Una vez que infecta la célula, sale al medio extracelular para infectar nuevas células, donde pueden ser reconocidos por células del sistema inmune que no necesariamente sean blanco de la infección por este virus.
Entonces en esta infección viral tenemos:
1. Reconocimiento de población infectada, lo cual induce las secreciones de interferones de tipo 1.
2. Reconocimiento por macrófagos por Rc-Toll, que induce las secreciones de citoquinas pro inflamatorias que tienen que ver con la modulación de la respuesta inmune adaptativa.
3. Luego llegan a este tejido i
4. nfectado por virus, células dendríticas plasmacitoides que tienen la capacidad de endocitar este virus, llevarlo a sus endosomas en donde reconoce la presencia de estos virus por los Rc-TRL 7 y 9. De esta forma, las células dendríticas plasmacitoides participan en la secreción de INF-1 en mucho más cantidad que las células infectadas.
5. Posteriormente llegan también a este tejido infectado por virus las células NK que interaccionan con las células del tejido, buscando identificar cuales están infectadas y cuando sensan una mayor cantidad de receptores activadores, matan a esta célula por sus mecanismos secretorios y no secretorios. Las células NK también secretan citoquinas, entre ellos el interferón gamma, al tejido infectado y ganglios linfaticos secundarios.
Mecanismos de Extravasación Leucocitaria 
Los Neutrófilos se extravasan de la sangre sólo cuando se produce una infección y en el tejido en que deben hacerlo, para esto cuentan con 2 mecanismos que le permiten ¨entender¨ que deben extravasarse:
· El patrón de expresión de moléculas de adhesión en el endotelio 
· El patrón de expresión de quimioatractantes y quimiocinas en ese endotelio
Familias de moléculas de adhesión que participan en la extravasación Leucocitaria
· Selectinas:
· L-selectina: Constitutiva en neutrófilos. 
· P-selectina: Gránulos alfa de plaquetas y cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales, inducida por estímulo inflamatorio. Su expresión NO es constitutiva: se trasloca a la superficie cuando estas células se activan por acción de estímulos inflamatorios.
· E-selectina: Sobre la superficie endotelial, inducida por estímulo inflamatorio. Su expresión tampoco es constitutiva.
Las selectinas poseen un dominio extracelular Lectina tipo-C, así reconocen a las sialomucina.
 
· Sialomucinas: PSGL-1 y MadCAM-1
Son hidratos de carbono presentes en glicoproteínas sobre la superficie celular.
La más importante es PSGL-1, que puede unir a las 3 selectinas.
La presencia de citoquinas proinflamatorias induce en la célula la expresión de enzimas encargadas de glucosilar sialomucinas, la PSGL-1 glucosilada posee una afinidad aumentada por la Selectina.
 
· Integrinas: LFA-1, Mac-1, VLA-4
Son proteínas constitutivas del leucocito, formadas por una cadena α y otra β unidas de manera no covalente.
Presentan estados de baja y alta afinidad ya que cuando el leucocito se activa sufren un cambio conformacional que se traduce en un aumento de su afinidad por el ligando, generando una adherencia más estable.
Interactúan mayormente con adhesinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
 
· Superfamilia de las Inmunoglobulinas:
ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1, PECAM-1.
Se expresan en los lechos vasculares de forma constitutiva pero su expresión es mucho mayor en el endotelio de los vasos que irrigan los tejidos inflamados.
Estas moléculas pueden generar interacciones entre ellas de tipo homofílicas (entre moléculas de una misma familia) o heterofílicas (entre moléculas de distintas familias).
· Cadherinas: Median interacciones estables y son las encargadas de mantener la integridad estructural de los tejidos.
Los leucocitos, por su naturaleza móvil, suelen carecer de cadherinas.
Los queratinocitos y células de Langerhans involucran uniones de este tipo.
Otras moléculas que inducen la extravasación Leucocitaria:
· Quimioatractantes: Son moléculas que inducen la migración de leucocitos a favor de un gradiente de afinidad. O sea, los leucocitos pueden darse cuenta hacia qué dirección está la mayor concentración de quimioatractante y migrar en esa dirección. 
Hay diferentes tipos de quimioatractantes:
· Quimiocinas: Las principales y mas numerosas son la IL-8, CCL19, CCL21.
· Quimioatractantes lipídicos: LTB4.
· Péptidos formilados bacterianos.
· Componentes del complemento activado (C3a, C5a)
La compleja red de quimiocinas y sus diversos ligandos permite coordinar la migración de los leucocitos por los diferentes tejidos del cuerpo.1
Cascada de adhesión Leucocitaria
Cuando se produce la desgranulación mastocitaria se libera sobre todo Histamina, genera vasodilatación, me vuelve mas permeable el endotelio y pasa de un flujo laminar a turbulento. 
Un neutrófilo se extravasa en un tejido inflamado, en el cual hay una quimiocina producida principalmente por los macrófagos, la IL-8 (circulito verde).
Fases :
1. ROLLING: . Proceso en el cual se producen uniones débiles y reversibles (siempre tienen que ser reversibles, sino el leucocito dejaría de migrar). En este evento participanselectinas y sialomucinas(PSGL-1). Entre las selectinas tenemos a la selectina L (L de leucocito), que se une a las sialomucinas en el endotelio. Y a las selectinas P y E que están en el endotelio y se unen a las sialomucinas en el leucocito. La selectina E es constitutiva (es decir, que se expresa siempre) pero aumenta su expresión con el endotelio activado por la inflamación. En cambio, la selectina P, presenta expresión facultativa, es decir, se expresa solo con el endotelio activado. Esto se debe a que se encuentra dentro de los cuerpos de Weibel-Palade dentro del interior de las células endoteliales y la activación por estímulos inflamatorios de estas provoca la liberación de la P- selectina de estos corpúsculos y su expresión en la membrana celular.
2. ADHESION ESTABLE : Se caracteriza porque las uniones son de mayor afinidad. Durante el rolling el leucocito comenzaba a chocar con los vasos (facilitado por la inflamación que pone en contacto a los leucocitos con la pared) y va rodando por ellos. Sin embargo, para que los leucocitos puedan migrar hacia el otro lado del endotelio, la unión debe ser más fuerte, para que no sean arrastrados por la corriente sanguínea. En la adherencia estable participan las Integrinas (en el leucocito), que se unen a los receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas (Presentes tanto en el endotelio como en los leucocitos. Las uniones entre moléculas distintas se conocen como uniones heterofilicas. Pero los rc de la superfamilia de Igs pueden unirse también mediante uniones homofilicas, es decir, mediante uniones entre moléculas iguales.).
 Las integrinas presentan estados de distinta afinidad hacia sus ligandos, y para que su afinidad madure y aumente deben sufrir un cambio de conformación. ¿De qué depende este cambio de conformación? De señales producidas por el endotelio activado y células de la inmunidad innata, que producen principalmente IL-8 y PAF-1 (Factor de activación plaquetaria). 
u ligando ICAM-1 (superfamilia de las Ig) (palito rojo) presente el endotelio, generando así una adhesión estable.
3. DIAPEDESIS: Esta interacción Mac1-ICAM1 permite el pasaje del neutrófilos de la sangre hacia el tejido a través de endotelio. El leucocito puede deformarse mediante remodelaciones en su citoesqueleto, que le permiten la emisión de pseudopodos para poder penetrar entre las células endoteliales. En este proceso participan las mismas moléculas que en la adherencia estable.
4. MIGRACIÓN AL FOCO INFECCIOSO: Por quimioatractantes. La migración depende de quimiotractantes. Quimiocina IL-8 media la atracción de neutrofilos al sitio de la infección. Además, el sistema de complemento produce anafilotoxinas (C5a y C3a) que participan en el reclutamiento de neutrófilos y monocitos gracias a su actividad quimiotáctica.
5. La vida media de un Neutrófilo es entre 24/48 hs, una vez cumplida su función el neutrófilo muere en el sitio en el cual fue reclutado. La apoptosis del neutrófilo se produce tras un flip-flop, donde se expresa la fosfatidilserina en la membrana de la célula. Esta molecula, en general estaba “hacia dentro”, ahora está “hacia afuera” (por eso el flip-flop, es como un saltito que hace) pudiendo ser reconocida por otras células. De esta forma, el neutrófilo es reconocido por macrófagos que están en los tejidos y es fagocitado. El macrófago se encontraba produciendo citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF-alfa), además de las quimiocinas como IL-8 que reclutaron a los neutrófilos, pero al fagocitar al neutrófilo cambian de perfil. El perfil inflamatorio de los macrófagos es conocido como M1, y cambian a un perfil M2 o antiinflamatorio, en el cual van a producir citoquinas antiinflamatorias (IL-10 y TNG- beta). Este proceso es muy importante porque permite terminar la señal inflamatoria, que activada de forma continua podría llevar a la lesión del tejido.
Conjunto de moléculas implicadas en la extravasación de los Neutrófilos
CONCLUSIÓN FINAL
La inmunidad innata y la adaptativa no son dos cosas separadas sino que son conjuntos de mecanismos que interaccionan muchísimo entre sí. 
En muchos casos, la respuesta adaptativa recluta células de la inmunidad innata para llevar adelante los mecanismos efectores por los cuales hace frente a los microorganismos. 
La inmunidad innata regula la forma en la cual se desarrolla la respuesta adaptativa.
Diferencias la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa: 
La Innata es más rápida, sus componentes son los que primero se activan y primero empiezan a ejercer el efecto antimicrobiano, mientras que la respuesta adaptativa tarde algunos días en activarse.
La respuesta inmune innata reconoce ciertas moléculas microbianas llamadas PAMPs, empleando el conjunto de receptores que denominamos RRPs. Mientras que la inmunidad adaptativa utiliza una estrategia muy diferente para reconocer a los microorganismos.
La respuesta innata no es más eficiente ante subsecuentes exposiciones al mismo microorganismo (si nos infectamos con un microorganismo en particular y erradicamos esa infección y a los 6 meses nos volvemos a infectar con el mismo microorganismo, la respuesta inmune innata tiene la misma velocidad y eficiencia en una intensidad), en cambio, la respuesta inmune adaptativa genera memoria inmunológica - cuando nos encontramos por segunda, tercera o cuarta vez con un microorganismo que ya había visto antes, esa nueva respuesta adaptativa es mucho más rápida, más intensa y más eficiente que la primera (memoria inmunologica).