INMUNIDAD INNATA(1)

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INMUNIDAD INNATA
La respuesta inflamatoria es parte de la respuesta innata 
La respuesta inmunológica innata actúa en forma conjunta con la inmunidad adquirida
Sistema inmunológico es un conjunto de células y moléculas que cooperan para protegernos de agentes infecciosos y proveernos de un sistema de vigilancia para monitorear la integridad tisular.
Esta protección no es sola contra agentes exógenos, sino también contra nuestras propias células. Ejemplo al morir una célula, el sistema inmunológico es el que se encarga de fagocitar, remover y eliminar la célula. Porque este sistema no va a dejar a esta célula ahí muerta.
Diferencias entre apoptosis y necrosis
Necrosis, tipo de muerte patológica
Apoptosis, muerte celular programada
¿Cuáles son los roles básicos del sistema inmunológico?
*Reconocimiento. 
*Remoción.
 Dentro del reconocimiento del sistema inmunológico este tiene la capacidad de reconocer lo propio no infeccioso de lo no propio infeccioso, cuando algunos de estos mecanismos se exacerban o elevan, el sistema inmunológico deja de reconocer lo propio no infeccioso, empieza a atacarse a sí mismo. Ejemplos: ARTRITIS REUMATOIDEA, ESCLEROSIS MULTIPLE, DIABETES TIPO 1, INFERTILIDAD, todo esto ocurre por un desbalance del reconocimiento de lo propio.
Janeway fue quien describió por primera vez los Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMP)
 Son sustancias que el organismo originalmente no tiene (ejemplo ARN de doble cadena que lo tienen algunos virus, nosotros tenemos es ARNm, ARNt y ARNr) y que son reconocidos por estructuras denominadas receptores para el reconocimiento de patrones (PRR). Los microbios tienen en su superficie sustancias como glicoproteínas, carbohidratos, lípidos, proteínas, que no son propias del organismo, el sistema inmunológico está en capacidad de reconocer esos patrones o sustancias. Estos patrones se repiten en casi todos los microorganismos (evolutivamente).
El sistema inmunológico tiene ciertos componentes solubles que son capaces de reconocer directamente esos PAMP, ellos no necesariamente deben estar unido a una bacteria, virus, parasito; esos PAMP al estar soluble o disueltos son capaces de ser reconocidos por PRR solubles como también por PRR unidos a ciertas células. 
Es decir puede haber PAMP (glicoproteínas, proteínas, lípidos, etc) unidos a las bacterias, virus, como también puede haber PAMP solubles, es decir que no se encuentran unidos al MO. También vamos a encontrar PRR unidos a ciertas células como también PRR solubles.
*Ver gráfico de la página 5*
LADO IZQUIERDO:
PAMP solubles reconocido por PRR solubles, desencadenando una cascada enzimática y aumentando la fagocitosis.
Lado derecho: 
PAMP tanto solubles como unidos a bacterias, siendo reconocidos por PRR unidos a células, estas células al estar unidos con los PAMP se activan, liberando citoquinas para amplificar la respuesta inmunitaria e incrementar la fagocitosis de estos PAMP.
El sistema de complemento y otras sustancias también pueden actuar como receptores específicos.
Otro ejemplo es la toxina tetánica, la cual es una sustancia que libera la bacteria (clostridium tetani), el cuerpo reconoce es a la toxina no directamente a la bacteria. El cuerpo lo que hace es producir anticuerpos contra la toxina (antitoxina tetánica). 
DIFERENCIA ENTRE TOXOIDE Y ANTITOXINA: 
En el caballo tu administras una cantidad adecuada de toxina (induces un tétano controlado) y el cuerpo genera anticuerpos para dar una respuesta (esta es la ANTITOXINA). También puede ser definida como anticuerpos preformados contra la toxina con el fin de neutralizar la toxicidad.
El toxoide es una modificación de la toxina, ya bien sea por efectos químicos, térmicos, etc; esta toxoide lo que hará es generar una respuesta (inmunogenicidad) y tener memoria. 
En un caballo con TETANOS tu administras es la antitoxina, que son anticuerpos preformados que neutralizan la toxicidad, si tu administras la toxoide el animal se te morirá, ya que tendrás una respuesta más o menos a los 15 días.
Inmunidad activa (toxoide) e Inmunidad pasiva (antitoxina)
DAMP (patrones moleculares asociados a peligro) ALARMINAS
Matzinger descubrió sustancias que están dentro de las células (escondidas) y cuando se liberan alertan al cuerpo de que hay muerte celular (necrosis). Cuando hay muerte celular se rompe la membrana y se liberan estos patrones y serán reconocidas por PRR o PRR solubles y ocurre una respuesta inmunológica porque hay muerte celular. Esto genera la inflamación, ya que hay ruptura tisular, hay acumulación de células inmunitarias (neutrófilos, basófilos, etc) y aumento del flujo sanguíneo. 
En el caso de la apoptosis hay una muerte celular programada, hay ciertos cambios bioquímicos en el interior de la célula, los DAMP permanecen dentro de las células ocultas y no salen, ya que no hay ruptura de membrana, en este caso la célula adopta una forma de burbuja, posteriormente el macrófago llega y la célula es fagocitada sin una respuesta inmune (sin inflamación). Ejemplo cuando una célula llega al fin de su vida. 
Interferón: son un grupo de proteínas señalizadoras producidas y secretadas por las células hospederas como respuesta a la presencia de diversos patógenos, tales como virus, bacterias, parásitos y células tumorales. En un caso típico, una célula infectada por un virus secretará interferones, generando una activación en las defensas anti-virales en las células cercanas a dicha célula infectada.
Los PRR también son capaces de reconocer los DAMP.
Los PAMP son capaces de estimular PRR, en cualquier célula cuando ocurre esta interacción (PAMP- PRR) se empieza a producir quimiocinas y estas producen citocinas que son glicoproteínas que actúan sobre otros grupos celulares y son capaces de estimular diferenciación, activación, inhibición, apoptosis, es decir modifican el mecanismo celular. 
Las quimiocinas, son citocinas con función quimiotactica, es decir, son sustancias que se mueven siguiendo un gradiente químico de otra sustancia.
Estas citoquinas activan el endotelio y pueden producir contracción de las células del endotelio, si este se contrae los poros endoteliales se abren y salen proteínas del plasma (no deberían salir) y actúan como PRR pero también generan edema, ya que por arrastre osmótico (aumenta la presión oncotica tisular) aumenta el volumen intracelular. Endotelio también secreta citocinas.
El Macrófago requiere de estimulos (citocinas) para destruir las bacterias luego de fagocitarlas.
Existen microorganismo (Mycobacterium) que producen sustancias que impiden la formación del fagolisosoma, es decir, que se una el lisosoma con el fagosoma. En este caso el macrófago las fagocita pero no las puede digerir.
Las citoquinas también pueden estimular a las células dendríticas, que se encuentra en la piel, todos los PAMP (Bacterias, sustancias extrañas) que llegan a la piel, esta los fagocita y toma vía hacia el nódulo linfático y se los presenta a los linfocitos T y B.
Al inyectar una vacuna vía subcutánea, le presentan o sirven la mesa a la célula dendrítica, estimulando una respuesta celular.
Al inyectar vía intramuscular, el antígeno toma vía hemática y será procesado en el Bazo, estimula respuesta humoral.
La célula dendrítica inmadura generalmente esta gordita y tiene menos tentáculos, una vez que ella madura se pone flaca y tiene más tentáculos. Ella es una célula presentadora de antígeno, ya que ella toma el antígeno y se lo presenta a un linfocito T o B.
La inflamación es porque llegan células. Las células dañadas y los fagocitos liberan citoquinas, estas citoquinas atraen a distintas células como los neutrófilos que están circulando, estos se pegan al endotelio y se van moviendo hasta encontrar un poro para salir del vaso al tejido. Este proceso se llama Diapédesis. 
Los PAMP estimulan células a través de los PRR para producir citocinas y quimiocinas.
En general, el sistema inmunológico tiene 3 niveles de defensa: barreras físicas, sistema inmunológico innato, sistema inmunológico adaptativo.
Barreras físicas están compuestaspor la piel, epitelios que recubren las mucosas (boca, mucosa vaginal, vulvar, respiratoria), en cada una de estas superficies se liberan sustancias que forman parte de la inmunidad innata (moco a nivel del árbol traqueobronquial que también poseen cilios que baten hacia la faringe) Ascensor mucociliar, estimula el reflejo tusigeno.
Los que fuman tienen perdida de los cilios a este nivel, por lo tanto tienen bronquitis repetitivamente.
A nivel de la piel, glándulas sebáceas, folículos pilosos, se libera cebo y este está compuesto por ácidos grasos y sustancias acidas, la cual baja el pH y se evita el crecimiento bacteriano.
Lagrimas contienen lizosimas.
Orina barre MO que quieran subir por uretra.
Microfago es igual a neutrofilo 
Celula pluripotente: capaz de formar distintos tipos de células 
Celula totipotente: capaces de formar todas las células de organismo. Célula del cigoto.
Línea linfoide: produce toda la serie de linfocitos (T,B y NK)
Línea mieloide; produce los granulocitos (neutronilos, eosinofilos, basofilos, celula dendrítica, mastocito, monocito, plaquetas y eritrocitos)
En los tejidos se obtiene macrófagos a través de los monocitos (se encuentran en sangre). 
Las células mastociticas a través del precursor.
La célula dendrítica inmadura al entrar en contacto con el antígeno madura adquiriendo diferentes características gracias a las citoquinas (gruesa, dendritas cortas, etc.)
El linfocito NK forma parte de la respuesta innata porque es capaz de descubrir espontáneamente una célula neoplásica y matarla.
Las plaquetas provienen del megacariocito que es una célula de gran tamaño que se va fragmentando y cada fragmento es una plaqueta, por eso la plaqueta no es nucleada (no tiene núcleo).
Monocito tiene forma de riñón, presenta granulaciones.
Neutrófilos, “neutro” porque se ve transparente esas granulaciones, no se tiñen con coloraciones básicas (hematoxilina/eosina) y se les denomina polimorfonucleares porque el núcleo es bilobulado, principal función: fagocitar bacterias piogénicas (formadoras de pus), degranulacion, muerte extracelular. 
¿Cuándo son neutrófilos inmaduros? R= Neutrófilos con forma de banda (forma de riñon).
Cuando vemos bandemia, es decir, que los neutrófilos maduros están muriendo a una velocidad muy rápida y la medula ósea manda al torrente sanguíneo los neutrófilos inmaduros (con forma de banda) para combatir a la bacteria, esto es lo que se llama desviación a la izquierda.
¿Cuándo decimos desviación a la izquierda?
R= es que están apareciendo muchas bandas, por eso es importante ver en el laboratorio los neutrófilos, los cuales normalmente representan un 2 a 3%. 
Ocurre igual con los eritrocitos, los cuales son anucleados, al menos en la de nosotros y algunas especies animales (por ejemplo: las aves presentan glóbulos rojos nucleados), si se logra ver células inmaduras de la serie roja, quiere decir, se están destruyendo muy rápido los eritrocitos.
Está demostrado que hay mayor cantidad de neutrófilos marginados, es decir pegados al endotelio que en el centro del torrente sanguíneo. El estrés (liberación de adrenalina) demargina esos neutrófilos que se encuentran pegados al endotelio y se encontrara una gran cantidad de neutrófilos en sangre (neutrofilia)
El macrófago 
¿Cuál es su función efectora? 
R= en inmunidad innata fagocitosis, muerte intracelular y en inmunidad adquirida lo fagocito y lo presento al CMH II, porque viene de afuera, foráneo, también hay producción de citoquinas, presentación de antígenos y formación de NET neutrofilo extracelular tramp (esto es una trampa o red de sustancias que hace el neutrófilo y macrofago para atrapar a las bacterias y se mueren extracelularmente.
Libera factor de necrosis tumoral, IL-6, IL-8, IL-12 (mas importantes) y otras sustancias.
Il-12: estimula poderosamente la respuesta celular
FNT: activa el endotelio, produce citoquinas y aumenta la expresión de moléculas en la superficie 
Il-6: estimula la producción de respuesta de fase aguda en el hígado 
IL-6,IL-1 y FNT alfa son los responsables de la fiebre, actúan a nivel hipotalámico cambiando la temperatura generan fiebre y a nivel del hígado estimulan proteínas de fase aguda como la PCR (Proteina C Reactiva)
El mastocito 
Es de suma importancia activando la respuesta inflamatoria, buena parte de todos esos fenómenos inflamatorios primarios o tempranos son gracias a las sustancias que libera el mastocito gracias a la gran cantidad de gránulos que están compuestos por histamina y otras sustancias (factores quimotacticos y producción de citoquinas), cuando hay reacciones anafiláctica hay la liberación de histamina del mastocito.
Célula dendrítica 
Es fagocitica, presentadora de antígenos y produce citoquinas, es responsable de la polarización celular de la célula T colaboradora (importante), es decir, la célula dendrítica es la que va polarizar de acuerdo al tipo al reacción inmunológica hacia una célula Th1 o Th2. Th 1 respuesta de tipo celular y tH2 si es una respuesta de tipo humoral.
El eosinofilo 
Se llama eosinofilo porque se tiñe con eosina, es decir, tiene granulos de afinidad por la eosina, es especialista en atacar a parásitos, libera sustancias que atacan extracelularmente, se degranula y provoca muerte extracelular, libera histamina y produce citoquinas; son responsables del prurito en la piel.
Basófilo, mastocito y eosinofilo producen histamina (procesos alérgicos).
Las células T y B, permanecen a la inmunidad adquirida específica, poseen receptores de celula B y celula T, la celula B se transforma en plasmocito, produce anticuerpos y esta celula T es capaz de producir muerte al microorganismo por acción de la celula T CD8+ o citotoxico y un rol regulatorio encargada por la celula CD17 o T reguladora.
Los PRR hay diferentes tipos: de Lectina, Toll Like Receptor (receptores tipo Toll) TLR, algunos de ellos se encuentran a nivel celular y otros a nivel intracelular; estos receptores reconocen PAMPS, ej: reconocen Lipoproteinas, lipopeptidos bacterianos, lipopolisacariodos (TLR tipo 4), TLR 5 reconoce a la flagelina que son bacterias que contienen flagelos como E.coli, TLR 7 y 8 reconoce la doble hebra de ARN viral, TLR3 reconoce ARN viral de hebra simple, TLR 9 reconoce ADN no metilado.
Los TLR son receptores que están asociados en la superficie de la célula o internos pero asociados a endosomas, esto es lo que reconoce el PAMP, al estar la interacción PAMP receptor va a activar una cascada de señalización, se estimula el FNKapaBeta que es un factor de transcripción, él va al núcleo y estimula la transcripción de ciertos genes, genes que codifican citoquinas que libera el macrófago. 
Los macrófagos forman parte del sistema fagocitica mononuclear, este sistema está conformado por todos los macrófagos dispersos por el organismo, células de kupffer o macrófagos hepáticos, células mesangiales del glomérulo, macrófagos sinoviales, osteoclastos en el hueso, macrófagos alveolares, microglia en el cerebro, etc. Los macrófagos provienen del monocito, estos se convierten en macrófago cuando llegan a los tejidos, mientras están en sangre son monocitos, todas son fagociticos. 
El neutrófilo polimorfonuclear es la principal defensa contra las bacterias piogénicas, ellos tienen granulos azurofilos y granulos específicos, en general cada uno de estos gránulos contienen lisozimas, elastasa, catepsinas, defensina, lactoferrina, citocromo, etc. Son sustancias proteolíticas de la inmunidad innata que actúan contra bacterias, por ejemplo la lactoferrina controla el crecimiento bacteriano, las defensinas, catepsinas, lisozimas son sustancias bactericidas por excelencia y estas se liberan cuando el neutrófilo se desgranula, muchas de estas sustancias están en los lisosomas, cuando el fagocita la bacteria atrapada en el fagosoma, luego se une el lisosoma formando el fagolisosoma y se libera todas estas sustancias que van a destruir a la bacteria. Cuando hay exocitosis parte de estas sustancias se van al extracelular y causan daños.
El proceso de fagocitosis, inicia con el reconocimientopor parte de unos PRR, unos PAMP (por ejemplo de PRR son los toll like receptor TLR), se genera unos eventos de señalización y empiezan a generarse unos pseudópodos, se engloba en un fagosoma y este estimula que se añadan las sustancias del lisosoma y se forma un fagolisosoma y se degrada o hidroliza lo que hay allí adentro, y una parte se presenta como antígeno y otra sufre exocitosis. 
Los linfocitos T se generan en medula ósea pero maduran en el timo, en este mueren alrededor del 90% de linfocitos provenientes de la medula ósea.
PROCESO DE MADURACION DE LOS LINFOCITOS EN EL TIMO.
Factores independientes de oxigeno catepsinas, defensinas, lizosima, lactoferrina.
Factores dependientes de oxigeno anión súper oxido.
Sistema de complemento: es un conjunto de proteínas plasmáticas, cuyo objetivo de este sistema es opsonizar (marca a un patógeno para su ingestión y destrucción por un fagocito), hacer lisis directa de las bacterias(complejos de ataque a la membrana) y reclutar al sistema inmunológico (C3A Y C3B), es decir, ciertos componentes del complemento actúan como quimiocinas (citoquinas quimiotractantes).
Hay un factor soluble que circula en sangre que es el C3, es inestable y pierde algunos componentes como el C3A, junto con otros factores se adhieren a la superficie de la bacteria y si hay un factor B y lo estabiliza va a formar la C3 convertasa, la cual va a estimular el resto de la cascada del complemento, aquí se activa un feedback positivo dónde está convertasa hidroliza más C3 y este forma mas convertasa, y amplifica la reacción, esta activación va a difundir cerca de la bacteria donde se está uniendo el complemento y afectan a las bacterias alrededor. Este C3 cuando se estabiliza se forma C5 y luego C6 y C7, el C9 va a formar el complejo de ataque a la membrana el cual abre huecos en la membrana y ocurre una lisis osmótica.