Efecto-de-la-concentracion-de-hidroxipropil-metilcelulosa-methocel-k4m-sobre-la-liberacion-de-diclofenaco-sodico-desde-sistemas-matriciales-hidroflicos

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FACULTAD DE QUÍMICA 
 
 
 
EFECTO DE LA CONCENTRACIÓN DE HIDROXIPROPIL 
METILCELULOSA (METHOCEL® K4M) SOBRE LA 
LIBERACIÓN DE DICLOFENACO SÓDICO DESDE SISTEMAS 
MATRICIALES HIDROFÍLICOS 
 
 
T E S I S 
 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
 
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO 
 
 
P R E S E N T A 
 
JUAN EDUARDO FERNÁNDEZ RANGEL 
 
 
 
MÉXICO D.F. AÑO 2013 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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JURADO ASIGNADO: 
 
PRESIDENTE: EFRÉN HERNÁNDEZ BALTAZAR 
VOCAL: ENRIQUE AMADOR GONZÁLEZ 
SECRETARIO: ERNESTINA HERNÁNDEZ GARCÍA 
1er. SUPLENTE: TANIA CAMPOS GONZÁLEZ 
2° SUPLENTE: ABRAHAM FAUSTINO VEGA 
 
SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA: 
LABORATORIO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA, EDIFICIO A, PLANTA 
BAJA, FACULTAD DE QUÍMICA, UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE 
MÉXICO 
 
ASESOR DEL TEMA: 
______________________________ 
M. EN C. ENRIQUE AMADOR GONZÁLEZ 
 
 
 
SUSTENTANTE: 
 
______________________________ 
JUAN EDUARDO FERNÁNDEZ RANGEL 
 
 
 
Agradecimientos: 
A Dios, por darme la vida y la oportunidad de tener una 
formación profesional, por estar siempre conmigo e iluminarme en 
cada paso para concluir con éxito este ciclo. 
 
A mi Mamá Guadalupe Rangel, por apoyarme siempre en cada 
momento y en cada decisión que he tomado, por el sacrificio y 
esfuerzo realizado para llegar hasta aquí, y alcanzar este logro en 
mi vida que también es tuyo. 
 
A la Universidad Nacional Autónoma de México, en especial a 
la Facultad de Química, por las horas de estudio en sus aulas, 
que me brindaron los conocimientos para mi desarrollo personal y 
profesional. 
 
A mi tutor el Maestro Enrique Amador, por su paciencia, su 
tiempo y por compartir sus conocimientos durante el desarrollo de 
esta tesis, así como por su gran calidad como ser humano. 
 
A los Maestros: Efrén Hernández, Enrique Amador, 
Ernestina Hernández, Tania Campos y Abraham Faustino 
por su tiempo y comentarios durante la revisión de este trabajo. 
Dedicatorias: 
 
A Dios 
A mi Mamá Guadalupe Rangel 
A mi Tío Dimas Rangel 
A mis grandes Amigos y Profesores: Kurt G., y Manuel D. 
A mi gran Colega y Amiga: Martha T. 
 
1 
 
Índice 
 Índice…………………………………………………………………………. 1 
I Introducción………………………………………………………………….. 3 
II Objetivos…………………………………………………………………..…. 6 
III Marco teórico………………………………………………………………... 7 
 3.1 Fármaco Modelo…………………………………………………….. 7 
 3.2 Diclofenaco Sódico………………………………………………….. 11 
 3.2.1 Propiedades Fisicoquímicas……………………………….. 11 
 3.2.2 Farmacocinética……………………………………….......... 13 
 3.2.3 Mecanismo de Acción………………………………………. 14 
 3.3 Hidroxipropil metilcelulosa (HPMC)…………………………… ….. 16 
 3.3.1 Caracterización Fisicoquímica de la HPMC………………. 16 
 3.3.2 Caracterización Fisicoquímica de la HPMC 
Methocel® K4M……………………………………………… 17 
IV Mecanismos de liberación de las matrices hidrofílicas……………... …. 22 
V Modelos Matemáticos………………………………………………………. 27 
 5.1 Orden Cero…………………………………………………………… 27 
 5.2 Primer Orden…………………………………………………………. 27 
5.3 Modelo de Higuchi…………………………………………………… 28 
5.4 Modelo de Korsmeyer-Peppas……………………………………... 32 
VI Diseño Experimental………………………………………………………… 35 
 6.1 Materias Primas………………………………………………………. 35 
 6.2 Equipo…………………………………………………………………. 36 
 6.3 Instrumentos………………………………………………………….. 36 
 6.4 Metodología Experimental…………………………………………… 37 
 6.4.1 Fabricación de las tabletas por compresión directa………. 39 
 6.4.2 Caracterización física de las tabletas………………………. 39 
 6.4.3 Estudios de disolución in vitro………………………………. 39 
 6.4.3.1 Formulaciones F1, F2 y F3……………………….. 39 
 6.4.3.1.1 Primera Etapa……………………………. 40 
 6.4.3.1.2 Segunda Etapa………………….……….. 40 
2 
 
 
 6.4.3.2 Formulación F0…………………………………….. 41 
 6.4.3.2.1 Primera Etapa……………………………. 41 
 6.4.3.2.2 Segunda Etapa…………………………... 41 
 6.4.4 Cuantificación de Diclofenaco Sódico Liberado…………… 42 
 6.4.4.1 Curvas de Calibración…………………………….. 42 
 6.4.4.1.1 Medio Ácido………………………………. 42 
 6.4.4.1.2 Medio Amortiguador…………………….. 43 
VII Resultados y Análisis de Resultados……………………………………….. 44 
 7.1 Reología……………………………………………………………….. 44 
 7.2 Evaluación de las Matrices…………………………………………... 45 
 7.3 Modelos Matemáticos………………………………………………… 46 
 7.4 Constantes de Velocidad de liberación…………………………….. 50 
VIII Conclusiones………………………………………………………………….. 56 
IX Bibliografía…………………………………………………………………….. 57 
 Anexos…………………………………………………………………………. 63 
 Anexo 1. Curva de calibración de Diclofenaco Sódico en HCl 0.1N…… 63 
 Anexo 2. Curva de calibración de Diclofenaco Sódico en Solución 
 Amortiguadora de Fosfatos……………………………………… 64 
 Anexo 3. Ajuste a diferentes modelos matemáticos de F0 en HCl 0.1N… 65 
 Anexo 4. Ajuste a diferentes modelos matemáticos de F1 en HCl 0.1N… 67 
 Anexo 5. Ajuste a diferentes modelos matemáticos de F2 en HCl 0.1N… 69 
 Anexo 6. Ajuste a diferentes modelos matemáticos de F3 en HCl 0.1N… 71 
 Anexo 7. Ajuste a diferentes modelos matemáticos de F0 en Solución 
 Amortiguadora de Fosfatos pH 6.8……………………………….. 73 
Anexo 8. Ajuste a diferentes modelos matemáticos de F1 en Solución 
 Amortiguadora de Fosfatos pH 6.8……………………………….. 75 
Anexo 9. Ajuste a diferentes modelos matemáticos de F2 en Solución 
 Amortiguadora de Fosfatos pH 6.8……………………………….. 77 
Anexo 10. Ajuste a diferentes modelos matemáticos de F3 en Solución 
 Amortiguadora de Fosfatos pH 6.8……………………………….. 79 
 
3 
 
 
1. Introducción 
El estudio de las formas farmacéuticas sólidas que son administradas vía oral, en 
particular las tabletas, ha ganado cada vez más atención en las últimas tres 
décadas1. Normalmente el régimen de dosificación consiste en la administración 
repetida de una dosis determinada, durante un periodo de tiempo definido. Este 
proceso tiene como desventajas: la aparición de reacciones adversas a 
medicamentos, por acumulación sistémica del fármaco; perfil irregular en la 
concentración plasmática, y poca adherencia terapéutica por parte del paciente2. 
 
Para solucionar estos problemas, se han desarrollado formulaciones de liberación 
modificada, las cuales logran concentraciones terapéuticas efectivas del fármaco 
en la circulación sistémica, durante un período prolongado de tiempo2, dando 
como resultado un menor número de dosis y de esta forma el paciente presenta 
un mejor apego a la terapia3. Como ejemplo de este tipo de formulaciones, se 
encuentran los sistemas de matrices hidrofílicas. Una matriz hidrofílica es una 
dispersión homogénea de moléculas de fármaco, dentro de una red de polímero 
hidrofílico, el cual puede ser un derivado de la celulosa, alginato de sodio, goma 
xantana, óxido de polietileno, carbopol, entre otros4. 
 
La liberación modificada comienza con la hidratación del polímero una vez que 
entra en contacto con el agua, posteriormente forma una solución concentrada 
alrededor de la tableta que hace alusión a una capa de gel. Esta capa actúa 
simultáneamente como una barrera protectora al ingreso de agua y como barrera 
de difusión/erosión para la liberación del fármaco. 
 
Las propiedades fisicoquímicas del polímero, están estrechamente relacionadas 
con su capacidad para hidratarse rápidamentey proveer al gel de suficiente 
integridad mecánica, por tal motivo es posible predecir el perfil de disolución que 
tendrán las matrices hidrofílicas, de acuerdo al tipo y concentración de polímero 
empleado5. 
4 
 
 
La hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) es un éter semisintético derivado de la 
celulosa, se ha convertido en el excipiente más frecuentemente utilizado en las 
matrices hidrofílicas, su estructura química consiste en una red de celulosa con 
sustituciones de grupos metoxi (MeO) e hidroxipropoxi (HPO) sobre las unidades 
de glucosa6. Dentro de las características que le han permitido su amplia 
utilización en las formas de liberación controlada destacan: su naturaleza no 
tóxica, facilidad de compresión, costo relativamente bajo, y permite acomodar 
altos niveles de carga del principio activo7. 
 
A nivel comercial, la HPMC se encuentra disponible con diferentes grados de 
sustitución y viscosidad (polimerización), cuyas especificaciones se encuentran 
descritas en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) y en la Farmacopea 
Europea (Ph.Eur.)
8
, esta diversidad en el producto permite satisfacer las 
necesidades del sector farmacéutico en el desarrollo de tabletas de liberación 
modificada. 
 
El presente trabajo tiene como finalidad detallar la manera en que la velocidad de 
liberación del diclofenaco sódico, se modifica al cambiar la concentración de 
HPMC en la formulación, para lograrlo se hace uso de modelos matemáticos 
(Orden cero, Primer orden, Modelo de Higuchi, Modelo de Peppas), que se aplican 
a los valores de cantidad liberada en función del tiempo, obtenidos mediante la 
prueba de liberación. 
La prueba de liberación se lleva a cabo en dos medios: HCl 0.1N seguido de 
solución amortiguadora de fosfatos pH 6.8, esto con la finalidad de simular las 
condiciones fisiológicas a las cuales se encuentra sometida la forma farmacéutica, 
y observar como el ambiente de cada región anatómica (estómago e intestino 
delgado), también influye sobre liberación del principio activo. 
Se estudian los fenómenos físicos que se describen en cada modelo, para explicar 
los procesos involucrados en la liberación del fármaco desde el interior de la 
matriz hasta el medio de disolución. 
5 
 
 
A través de pruebas reológicas como ángulo de reposo, % de compresibilidad e 
índice de Hausner, se evalúa el comportamiento que tendrá el polvo durante el 
proceso de fabricación. 
También se brindan sugerencias para evaluar a los principios activos que son 
candidatos a formar parte de una formulación de liberación modificada, como son: 
factores fisicoquímicos, biofarmacéuticos y farmacocinéticos. 
 
Por último, la finalidad de este trabajo puede abordarse desde 3 perspectivas: 
eficacia terapéutica, optimización durante el proceso de desarrollo y control de 
calidad del producto terminado. El primer aspecto consiste en la aplicación de los 
conocimientos farmacéuticos, para desarrollar una formulación de liberación 
modificada, con una adecuada velocidad de liberación que reduzca el número de 
dosis y por ello permita mejorar la adherencia terapéutica por parte del paciente. 
El tiempo requerido para desarrollar este tipo de formulaciones, puede reducirse 
considerablemente si se comprende el mecanismo de liberación y se utiliza un 
modelo matemático para caracterizar el sistema. 
 
Indudablemente la prueba de liberación es fundamental en el laboratorio de control 
de calidad, por lo tanto, la aplicación de un modelo matemático que describa la 
liberación del principio activo permite conocer la cantidad de fármaco en un 
momento determinado y de esta forma implementar mecanismos para mejorar la 
formulación, así como la detección de problemas durante la fabricación o en el 
análisis. 
 
 
 
 
 
 
 
6 
 
 
2. Objetivos 
 
 Evaluar el efecto de la concentración de hidroxipropil metilcelulosa 
(Methocel® K4M) sobre la liberación de diclofenaco sódico desde sistemas 
matriciales hidrofílicos, 
 
 Elaborar tres diferentes formulaciones (F1, F2 y F3), conteniendo 15, 30 y 
45% de HPMC K4M respectivamente. 
 
 Determinar el modelo de liberación (Orden cero, Primer orden, Modelo de 
Higuchi, Modelo de Peppas), al que mejor se ajustan los valores de 
cantidad liberada en función del tiempo obtenidos mediante la prueba de 
liberación. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 
 
 
3. Marco teórico 
 
3.1 Fármaco modelo 
 
Antes de desarrollar un sistema de liberación modificada, es necesario evaluar a 
los principios activos que son candidatos a formar parte del medicamento, de tal 
forma que, adicionalmente a la potencia y especificidad del mismo, el principio 
activo también tenga propiedades fisicoquímicas adecuadas que contribuyan a 
una correcta absorción y biodisponibilidad9. 
 
Los factores fisicoquímicos más relevantes y principalmente estudiados son: 
 
 Grado de Ionización, pKa: La mayor parte de los fármacos son ácidos o bases 
débiles, con uno o más valores de pKa. De acuerdo a la ecuación de 
Henderson – Hasselbach (Ec.(1)), la solubilidad de un fármaco ácido dependerá 
del pKa y del pH como: 
 
 
 
 
 (1) 
 
Donde S0 y Si son las concentraciones del fármaco en su forma ionizada y no 
ionizada, respectivamente. Debido a que los valores de pH varían a lo largo del 
tracto gastrointestinal, la solubilidad y el porcentaje de disolución del fármaco 
dependerán de su trayecto por dicha región anatómica10. 
 
 Solubilidad: Los sistemas de liberación que dependen de la difusión o 
disolución, también dependerán de la solubilidad del fármaco en medio acuoso. 
Debido a que el fármaco debe encontrarse en solución antes de ser absorbido, 
aquellos compuestos que presenten muy baja solubilidad, usualmente tendrán 
problemas de biodisponibilidad, ocasionados por un tiempo de tránsito 
gastrointestinal limitado, de aquellas partículas que se encuentran sin disolver y 
8 
 
 
por lo cual se afecta el proceso de absorción. Esta característica permite 
diseñar matrices hidrofílicas para que la liberación del fármaco se lleve a cabo 
en una determinada región anatómica11. 
 
 Coeficiente de partición y tamaño molecular: Estos factores influyen en el 
paso del fármaco a través de las membranas biológicas y en la difusión que se 
presenta en una matriz de liberación controlada11. El coeficiente de partición se 
define como la relación entre la concentración de fármaco, en dos fases 
parcialmente inmiscibles, fase acuosa y oleosa. A mayor coeficiente de 
partición, los fármacos presentarán una mayor solubilidad en fase oleosa y 
tendrán facilidad para atravesar las membranas celulares. 
 
Es necesario que exista un balance en el coeficiente de partición, para tener una 
permeabilidad óptima del fármaco a través de las matrices hidrofílicas. La 
capacidad del fármaco para difundir a través de dichos sistemas se conoce como 
difusividad, la cual está relacionada a su tamaño molecular por medio de la 
siguiente ecuación: 
 
 (2) 
 
Donde D es el valor de difusividad; M el peso molecular; V el volumen molecular, y 
SV, SM, kV y kM son constantes en un medio en particular. En medios con alta 
densidad, la difusividad se ve disminuida11. 
 
 Estabilidad del fármaco: La estabilidad que presente el fármaco en el medio al 
que va a ser expuesto, constituye un factor fisicoquímico a considerar antes de 
diseñar formas farmacéuticas de liberación controlada. Por ejemplo, los 
medicamentos administrados vía oral, están sujetos a hidrólisis de tipo ácido-
base; y degradación enzimática. Aquellos fármacos que son inestables en el 
estómago, pueden ser diseñados de tal forma que se retrase su liberación hasta 
alcanzarun medio con condiciones diferentes de pH como el intestino11. 
9 
 
 
Adicionalmente a las propiedades fisicoquímicas del fármaco, se deben considerar 
los factores biofarmacéuticos y farmacocinéticos que presente dicha entidad. En la 
tabla 1 se exponen los criterios iniciales que son usados para valorar de manera 
rápida, si un fármaco es apropiado o no, para un desarrollo de liberación 
modificada9. 
Cabe señalar que los valores propuestos en la tabla 1, son especificaciones 
empíricas de amplia aplicación y pueden ser diferentes dependiendo del fármaco 
candidato, y de la experiencia previa obtenida en el proceso de desarrollo9. 
 
No obstante, la resolución de un problema se debe abordar de manera global, por 
lo cual es fundamental tomar en cuenta las consideraciones que debe tener la 
industria, antes del desarrollo de la formulación. A continuación se presentan 
algunas de ellas: 
 
 Consideraciones en la fabricación: Equipo necesario, capacitación del personal, 
procedencia de las materias primas requeridas. 
 Propiedad intelectual. 
 Grado de dificultad y probabilidad de éxito en el desarrollo. 
 
Todos los argumentos descritos desde el inicio del capítulo hasta aquí, tienen 
impacto en la decisión final de formular o no un medicamento de liberación 
controlada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10 
 
 
Tabla 1 
Criterios iniciales para la evaluación del desarrollo de una formulación de liberación 
modificada9. 
 
Factores Fisicoquímicos Comentarios 
Dosis <1 mg Mayor complejidad de desarrollo 
(Problema en la uniformidad de 
contenido del fármaco) 
 10-250 mg Grado medio de dificultad 
 >>250-300 mg Podría necesitar más de una tableta 
para acomodar la carga de fármaco 
Dosis:índice de solubilidad (Dosis 
más alta/menor solubilidad en el 
rango de pH de 1-7.5) 
<1 mL Existen varias opciones de tecnología 
para el desarrollo 
 
 1–100 mL Grado medio de dificultad 
 100–1000 mL El desarrollo será difícil pero factible 
 >1000 mL Necesita solubilización, el desarrollo 
será difícil 
 >10,000 mL Prácticamente imposible 
Estabilidad Generalmente estable 
como sólido o en 
solución 
Grado medio de dificultad 
 Presenta degradación Mayor grado de dificultad 
Factores Biofarmacéuticos 
Mecanismo de absorción Difusión transcelular 
pasiva 
Grado medio de dificultad 
 Otros mecanismos 
incluyendo eflujo 
Mayor grado de dificultad 
Permeabilidad regional (absorción 
en colon) 
Absorción pobre, 
Papp,Caco-2<10
-6 cm/s, 
ka<0.01 min
-1 
Las formulaciones con un periodo de 
liberación prolongado, no pueden ser 
factibles. Probablemente no serán 
bioequivalentes a las de liberación 
inmediata. 
 Absorción moderada, 
Papp,Caco-2=10
-6 -10-5cm/s, 
El desarrollo será difícil, pero factible. 
Las formulaciones probablemente no 
serán bioequivalentes a las de 
liberación inmediata. 
 Buena absorción, 
Papp,Caco-2>10
-5 cm/s, 
ka>0.01 min
-1 
El desarrollo es factible. Las 
formulaciones serán bioequivalentes a 
las de liberación inmediata. 
Factores Farmacocinéticos 
Vida media <1-2 h Vida media demasiado corta para un 
desarrollo de liberación modificada 
 2-10 h Vida media adecuada 
 >> 10 h No se necesita el desarrollo de una 
liberación modificada 
 
Papp,Caco-2: Coeficientes de permeabilidad aparente; ka: Constante de absorción 
 
11 
 
 
3.2 Diclofenaco sódico 
 
El fármaco modelo utilizado para estudiar el efecto de la concentración de HPMC 
en las matrices hidrofílicas fue el diclofenaco sódico (DS). 
 
3.2.1 Propiedades Fisicoquímicas 
 
La sal sódica del ácido 2-{2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}acético, es una sal de un 
ácido débil con un pKa de 4 y un coeficiente de partición de 13.4. La estructura del 
diclofenaco sódico se muestra en la figura 1. La presencia de heteroátomos de N, 
O, Cl y Na causa alta polarizabilidad de la molécula, esto origina interacciones 
especificas con diferentes disolventes que afectan la solubilidad en cada uno de 
ellos
14
. 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1. Estructura del diclofenaco sódico36. 
 
 pKa= 4 
 Coeficiente de reparto n-octanol/agua: 13.4 
 Fórmula: C14H10Cl2NNaO2 
 Peso molecular: 318.13 
Debido a la presencia del grupo NH, que puede actuar como donador o aceptor de 
protones frente a los disolventes, y la presencia del grupo carboxílico, el fármaco 
puede comportarse como un ácido o base de Lewis. Las características de 
solubilidad del diclofenaco sódico en medios acuosos con varias fuerzas iónicas, 
composiciones iónicas y pH en el rango de 1 a 10 fueron estudiadas por Kincl y 
12 
 
 
colaboradores, ellos observaron que la solubilidad depende en gran medida de la 
constante de ionización (Ka), y del pH del medio de disolución. En la literatura, 
sólo pocos datos de la solubilidad del fármaco en diferentes disolventes están 
disponibles
12
. 
 
En la tabla 2, se muestran los resultados obtenidos por Kincl y colaboradores, en 
donde se determinó la solubilidad del DS en HCl; solución amortiguadora de 
acetatos, y solución amortiguadora de fosfatos. Cada uno de los ensayos fue 
realizado a diferentes valores de pH, y fuerza iónica13. 
 
Tabla 2 
Solubilidad del diclofenaco sódico en distintos medios con diferentes valores de 
pH y fuerza iónica13. 
 
Medio pH Sal (g)/L de medio 
de disolución 
Solubilidad 
(mg/mL) 
Fuerza 
iónica 
(mol/L) 
0.1 M HCl 1.0 - 0.0012 0.1 
 
0.01 M HCl 2.0 - 0.0017 0.01 
 
0.001 M HCl 3.0 - 0.028 0.001 
 
Solución 
amortiguadora de 
acetatos 
4.1 - 0.0033 0.05 
4.5 - 0.0036 0.05 
5.5 - 0.036 0.05 
 
Agua purificada 5.98 - 14.18 0 
 
 
Solución 
amortiguadora de 
fosfatos 
5.8 - 0.14 0.06 
 10.8 g KCl 0.096 0.38 
 8.1 g NaCl 0.083 0.38 
6.0 - 0.14 0.06 
6.8 - 0.67 0.08 
7.0 - 1.36 0.09 
7.4 - 5.15 0.12 
7.8 - 12.0 0.13 
8.0 - 13.14 0.14 
 27.2 g KCl 4.72 0.88 
 20.4 g NaCl 3.90 0.88 
 
13 
 
 
3.2.2 Farmacocinética 
 
El diclofenaco sódico es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), perteneciente a 
la clase del ácido aril acético15. Posee actividades analgésicas y antipiréticas, está 
indicado por vía oral e intramuscular para el tratamiento de enfermedades 
reumáticas agudas como artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artrosis, 
lumbalgia, gota en fase aguda, entre otras16. 
Cuando es administrado vía oral, el diclofenaco sódico se disuelve rápidamente en 
el fluido intestinal y 30 minutos después de la administración alcanza su 
concentración plasmática máxima (Cmax), presenta 99% de unión a proteínas
17 y 
una vida media de 2 horas18. 
 
La principal ruta de eliminación se lleva a cabo por biotransformación hepática19, 
en la cual el diclofenaco es metabolizado por el citocromo hCYP2C9 para dar 
lugar al metabolito primario 4-hidroxidiclofenaco (4’-OH diclofenaco), y por el 
hCYP3A4 el cual origina a los metabolitos secundarios: 3’-OH- y 5’-OH-
diclofenaco20. Las reacciones implicadas en la formación de estos tres productos 
hidroxilados, son de Glucuronidación y de Sulfatación19. En la figura 2, se 
muestran los metabolitos formados, en las reacciones antes mencionadas. 
 
 
Figura 2. Principales rutas del metabolismo 
del diclofenaco en humanos, involucrando 
la formación de los metabolitos 3’-OH-, 4’-
OH- y 5’-OH-diclofenaco20. 
 
14 
 
 
Dos características importantes del diclofenaco, que están relacionadas con el 
medio donde se encuentra, y han favorecido la formulación de tabletas de 
liberación prolongada son las siguientes: 
 
 Solubilidad en medio ácido: Menor a 1 mg/mL 
 Estabilidad del fármaco: El diclofenaco sódico experimenta una ciclación 
intramolecular bajo condiciones ácidas, presentes en el jugo gástrico, 
originando una especie farmacológicamente inactiva. Esta reacción se 
esquematiza en la Figura 3. 
Como consecuencia de la ciclación intramolecular se pierde Na+, lo que explica 
la baja solubilidad21. 
 
 
 
Figura 3. Reacción de ciclación del diclofenaco sódicoen condiciones ácidas21. 
 
 
 
3.2.3 Mecanismo de acción 
 
El diclofenaco sódico ejerce su acción antiinflamatoria mediante la inhibición de la 
ciclooxigenasa (COX), enzima encargada de sintetizar prostaglandinas (PG´s) y 
tromboxanos, los cuales son responsables de la respuesta inflamatoria local22. 
hCYP2C9 
15 
 
 
El proceso de síntesis de PG´s inicia a partir de la acción de la fosfolipasa A2 
sobre los fosfolípidos de membrana, para formar ácido araquidónico, el cual es 
sustrato de la COX y da lugar a las prostaglandinas tipo PGG2 y PGH2. Estas 
últimas son isomerizadas de manera enzimática o no enzimática en diferentes 
prostanoides tales como Tromboxano A2(TxA2), prostaciclina (PGI2) y PGD2,E2 y 
F2. En la figura 4, se representa el mecanismo de acción del diclofenaco sódico. 
 
Figura 4. Mecanismo de acción del diclofenaco sódico24. 
 
16 
 
 
3.3 Hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) 
 
3.3.1 Caracterización fisicoquímica de la HPMC 
La hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) es un éter propilenglicol de la 
metilcelulosa25. Consiste en una red de celulosa con sustituciones de grupos 
metoxi (MeO) e hidroxipropoxi (HPO) sobre las unidades de glucosa32, su 
estructura química se ilustra en la figura 5. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 5. Estructura química de la HPMC. R representa a cualquiera de los 
siguientes sustituyentes: un -CH3, un grupo –CH2CH(CH3)OH, o un átomo de 
hidrógeno25. 
 
Las propiedades fisicoquímicas de este polímero se ven fuertemente afectadas 
por: 
 Contenido del grupo metoxi (CH3O) 
 Contenido del grupo hidroxipropoxi (CH2OCH(OH)CH3) 
 Peso molecular 
 
Los sustituyentes HPO son responsables de la naturaleza hidrofílica de la HPMC, 
mientras que los grupos MeO actúan como grupos hidrofóbicos. Más que la 
relación entre los sustituyentes HPO y MeO en el polímero, se ha propuesto que el 
contenido de HPO es el factor más importante para la liberación del fármaco 
desde la matriz26. 
17 
 
 
Dahl et al. (1990) sugirieron que un contenido bajo de HPO puede mejorar la 
acción de los grupos MeO, al prevenir uniones de puentes de hidrógeno a través 
de los grupos hidroxilo de la celulosa, causando que el polímero sea mas 
hidrofóbico, como desventaja, una disminución en las unidades hidrofílicas de 
HPO también puede disminuir la capacidad de las moléculas de HPMC para 
formar puentes de hidrógeno con el agua del medio durante estudios de liberación 
del principio activo26. 
 
3.3.2 Caracterización fisicoquímica de la HPMC Methocel® K4M 
Methocel®, es una marca registrada de la compañía “Dow Chemical” para una 
línea de productos de HPMC. Los polímeros de HPMC para sistemas matriciales 
hidrofílicos están disponibles en varios grados de viscosidad que se encuentran 
entre 4000-100,000 mPa•s. Estos grados pueden distinguirse por su viscosidad 
aparente27. En la figura 6, se muestra la estructura química de la HPMC 
Methocel® K4M. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 6. Estructura química de la HPMC Methocel® K4M28. 
 
Los éteres de celulosa Methocel® están disponibles en dos tipos básicos: 
metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa, por tal motivo el fabricante ha utilizado 
18 
 
 
una letra inicial en el nombre del producto para identificarlos de la siguiente 
manera: 
 “A”: Productos que corresponden a la metilcelulosa 
 “E”, “F”, “J” y “K”: Productos que corresponden a la hidroxipropil 
metilcelulosa. 
 
La diferencia entre los productos “E”, “F”, “J” y “K”, consiste en el grado de 
sustitución del polímero, el cual se define como la cantidad de grupos 
sustituyentes en las unidades de glucosa anhidra de la celulosa, y puede ser 
designado por el porcentaje en peso o por el promedio de los grupos sustituyentes 
unidos al anillo. Si las 3 posiciones de cada unidad están sustituidas, el grado de 
sustitución es 3, de igual forma si se alcanza un promedio de 2 en cada unidad, el 
grado de sustitución es 2. 
 
La HPMC Methocel® K4M contiene de 19.0 a 24.0% de grupos metoxi o un grado 
de sustitución para este grupo de 1.4, y de 4 a 12% de grupos hidroxipropoxi y una 
sustitución molar del mismo grupo de 0.21. La sustitución molar reporta el número 
de moles de grupos HPO por mol de glucosa anhidra29. 
La tabla 3 muestra los grados de sustitución para los diferentes productos 
Methocel®29. 
 
Tabla 3 
Grados de sustitución para los diferentes productos Methocel®29. 
 
Producto Grado de sustitución 
de MeO 
% MeO Sustitución molar 
de HPO 
% 
HPO 
Methocel® A 1.8 30 - - 
Methocel® E 1.9 29 0.23 8.5 
Methocel® F 1.8 28 0.13 5.0 
Methocel® J 1.3 18 0.82 27 
Methocel® K 1.4 22 0.21 8.1 
 
El número que sigue a la letra inicial identifica el grado de viscosidad en mili 
Pascal segundo (mPa•s) para el producto, medido al 2% en agua a 20°C. 
19 
 
 
La letra “C” o “M” que sigue a este número, indica que debe ser multiplicado por lo 
siguientes factores: 
 “C”: Se multiplica por 100 
 “M”: Se multiplica por 1,000 
 
Por lo tanto Methocel® K4M indica que la viscosidad aparente de una dispersión 
acuosa al 2% a 20°C es de 4000 mPa•s27. 
 
Algunas propiedades físicas de Methocel® K4M son27: 
 Forma: Irregular 
 Tamaño: 90 
 Densidad: 0.341 g/cm3 
 
En la figura 7, se presenta la micrografía de la Methocel® K4M. 
 
 
Figura 7. Micrografía de Methocel® K4M40. 
 
La USP distingue cuatro diferentes tipos de HPMC, clasificadas de acuerdo a su 
contenido relativo de -OCH3, y –OCH2CH(CH3)OH: HPMC 1828, HPMC 2208, 
HPMC 2906 y HPMC 2910. Los primeros dos números indican el porcentaje de 
grupos MeO, los últimos dos hacen referencia al porcentaje de grupos HPO; los 
cuales son determinados después de un periodo de secado a 105°C durante 2 
horas. Methocel® K4M corresponde al tipo de HPMC 220825. Los límites exactos 
para el grado de sustitución en cada tipo de HPMC, se describen en la Tabla 4. 
20 
 
 
Adicionalmente la USP describe un método para determinar la viscosidad 
aparente de una solución acuosa al 2% de polímero, utilizando un viscosímetro 
adecuado del tipo Ubbelohde. La viscosidad aparente sirve como una medida de 
la longitud promedio de la cadena de polímero. El valor obtenido debe estar dentro 
del intervalo de 80.0 a 120.0% de la viscosidad indicada en la etiqueta para tipos 
de HPMC de 100 mPa•s o menos y dentro del intervalo de 75.0 a 140.0% para 
tipos HPMC de mayor viscosidad25. 
 
 
Otra propiedad fisicoquímica de la HPMC, es la temperatura de transición vítrea 
(Tg), se define como la temperatura a la cual los polímeros se transforman 
abruptamente de un estado vítreo (rígido), a un estado de goma (blando). Esta 
transformación influye en el movimiento de las cadenas del polímero31. Por debajo 
de Tg, el material se encuentra en su estado vítreo y la movilidad de las 
macromoléculas es muy baja, lo que resulta en tasas de difusión extremadamente 
pequeñas. En contraste, por encima de la temperatura de transición vítrea, la 
movilidad de las cadenas del polímero se ve notablemente incrementada, ya que 
éste se encuentra en un estado parecido al de la goma, conduciendo así a una 
velocidad mucho mayor de transferencia de masa y agua25. 
Por lo tanto, es importante conocer la Tg del polímero al modelar sistemas de 
liberación modificada. 
 
En la tabla 5 se comparan los resultados de varios investigadores y muestra 
valores entre 154 y 184 °C. En ella se encuentra la Tg para el tipo de HPMC 
utilizado en este estudio que fue Methocel® K4M25. 
Tabla 4 
Especificaciones de la USP para diferentes tipos de HPMC, clasificados de 
acuerdo al grado de sustitución de grupos MeO y HPO40. 
 
Tipo de sustitución MeO (%) HPO (%) 
Min. Max. Min. Max. 
1828 16.5 20.0 23.0 32.0 
2208 19.0 24.0 4.0 12.0 
2906 27.0 30.0 4.0 7.5 
2910 28.0 30.0 7.0 12.0 
21 
 
 
Tabla 5 
Temperaturas de transición vítrea reportadas para HPMC25. 
 
Material Método Tg (°C) 
HPMC tipo 2910 
Methocel®E15 TMA 172-175 
Pharmacoat® 606 DSC 177 
Pharmacoat® 606 DSC 155 
Pharmacoat® 606 DSC 180 
Pharmacoat® 606 DTA 169-174 
Pharmacoat® 606 TBA 153.5, 158.5 
Pharmacoat® 606 DSC 155.8 
Pharmacoat® 606 TMA 163.8, 174.4 
Pharmacoat® 603 DMA 160 
Pharmacoat® 606 DMA 170 
Pharmacoat® 615 DMA 175 
Pharmacoat® 606 DMA 154 
HPMC Tipo 2208 
Methocel® K4M DSC 184 
 
DSC= calorimetría diferencial de barrido; DTA: análisis térmico diferencial; TMA= 
análisis termomecánico; TBA= análisis de trenza torsional; DMA= análisis 
mecánico dinámico 
 
Los factores que han convertido a la HPMC como uno de los polímeros más 
utilizados para la preparación de comprimidos de liberación controlada son: no 
tóxico, fácil de manejar, costo relativamente bajo, facilidad de compactación y la 
capacidad de incorporar niveles altos de carga de principio activo8. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
22 
 
 
4. Mecanismos de liberación de las matrices hidrofílicas 
 
Las matrices hidrofílicas que entran en contacto con un medio acuoso sufren un 
proceso de hidratación, en lugar de desintegrarse. Como consecuencia de la 
entrada del medio, ocurre un incremento en el tamaño de las moléculas de 
polímero, debido a una relajación en las cadenas del mismo y disminuye la 
temperatura de transición vítrea (Tg). La disminución en la Tg da lugar a la 
formación de una zona en la cual el polímero pasa de un estado cristalino a un 
estado de goma conocido como capa de gel4. 
Dentro de los fenómenos de transporte que se llevan a cabo a través de esta capa 
se encuentran: la entrada de medio acuoso, seguido de la salida del fármaco y el 
fenómeno de erosión de la matriz4. 
 
El grosor de la capa de gel incrementa mientras mayor cantidad de medio ingresa 
al sistema. Al mismo tiempo, las cadenas más superficiales del polímero que 
fueron hidratadas primero, se relajan gradualmente, hasta que pierden 
consistencia, ocurrido esto, inicia la erosión de la matriz4. 
Así, la penetración del medio a la matriz es acompañada por la formación de una 
serie de frentes, que se muestran en la figura 8, los cuales desaparecen a lo largo 
del proceso de disolución de la matriz4. 
 
 
 
 
 
 
Figura 8. Esquema de la matriz hidrofílica después de la entrada del medio de 
disolución4. 
 
23 
 
 
A. Frente de hinchamiento: Con la entrada de agua en la matriz, el polímero 
pasa del estado cristalino a un estado hidratado o gelificado. Este frente marca 
la división entre la región vítrea (estado cristalino) y la región de goma (estado 
hidratado). 
-La región de goma se caracteriza debido a que en ella es en donde ha entrado la 
mayor cantidad de medio, y por lo tanto la Tg es menor que en la región vítrea. 
- En la región vítrea, ha entrado menos medio, y la Tg es superior a la región de 
goma. 
 
B. Frente de erosión o frente de disolución: Delimita la zona gelificada de la 
matriz y el medio. La concentración de polímero en la frontera gel/medio se 
conoce como concentración crítica Ccrit
32. 
Ccrit, se define como la concentración más baja, a la cual las cadenas de 
polímero pueden soportar las fuerzas de tensión del medio que lo rodea sin 
liberar el principio activo, el valor de este parámetro, así como el espesor de la 
capa de gel y la velocidad de disolución, dependen del tipo de polímero 
utilizado, implicando en este último, los valores del peso molecular y el grado de 
sustitución32. 
 
C. Frente de difusión (límite entre el fármaco sólido y el fármaco en 
solución): Se encuentra entre los frentes de hinchamiento y el de erosión, 
separa la zona de la matriz gelificada que contiene el fármaco disuelto en el 
medio, de la zona de la matriz que contiene el fármaco sin disolver. 
 
Un cuarto frente ha sido descrito recientemente por Ferrero et al.: El frente de 
penetración (interfaz vítrea seca/vítrea hidratada del polímero), en donde se 
muestra que la concentración de medio nunca es cero más allá de la interfaz 
vítrea/goma4. 
 
 
24 
 
 
Considerando los frentes mencionados anteriormente, es posible identificar los 
diferentes procesos que están involucrados en los mecanismos de liberación, que 
son: entrada del medio en la matriz, hinchamiento de la misma, disolución del 
fármaco en el medio, difusión a través de la capa de gel y erosión de la matriz 
hinchada. 
 
En la figura 9 se representan los diferentes frentes que se forman en la matriz 
hidrofílica después de la entrada del medio, así como la liberación del fármaco 
desde el núcleo de la matriz33. 
 
 
 
Figura 9. Frentes que se forman en la matriz hidrofílica después de la entrada del 
medio, así como la liberación del fármaco desde el núcleo de la matriz33. 
 
 
25 
 
 
A diferencia de los sistemas formados por polímeros no biodegradables, en el que 
la liberación es controlada por la difusión del fármaco a través de la capa de gel, y 
se obtienen cinéticas de liberación de primer orden; en aquellos sistemas de 
polímeros biodegradables, en particular de sistemas hidrofílicos, el control de la 
liberación del fármaco es ejercida por la entrada de medio en el comprimido. Esta 
entrada produce el hinchamiento del polímero o la disolución de la matriz, en 
consecuencia se pueden diferenciar dos tipos de matrices hidrofílicas en función 
del mecanismo de liberación que se presente: 
 
a) Matrices con mecanismos de liberación controlada por hinchamiento: El 
fármaco difunde a través de la capa de gel, formada por el hinchamiento de las 
cadenas de polímero como consecuencia de la entrada de medio. Este 
fenómeno involucra los siguientes procesos: Entrada de medio en la matriz, 
disolución y difusión del fármaco hacia el exterior de la misma. En este 
mecanismo el frente de penetración es el que controla la liberación del fármaco. 
 
b) Matrices con mecanismos de liberación controlada por disolución: El agua 
entra al sistema y gelifica al polímero, pero también lo disuelve. Aquí se ven 
involucrados los procesos de hinchamiento y disolución/erosión del polímero. El 
factor que controla la liberación del fármaco es la disolución. 
 
En la mayoría de las ocasiones, los procesos de difusión y erosión ocurren 
simultáneamente. 
 
Dependiendo de los procesos que controlan la liberación, los mecanismos se han 
clasificado en cuatro tipos de transporte: 
 
a. Difusión Fickiana (Tipo I): El mecanismo de difusión es el proceso que 
controla la liberación del principio activo. 
 
26 
 
 
b. Hinchamiento del polímero (Tipo II): La liberación del fármaco es controlada 
por el hinchamiento causado por la entrada de medio a la matriz. 
 
c. Hinchamiento del polímero y disolución del polímero y del fármaco 
(Difusión anómala o no Fickiana): La liberación de principio activo depende 
simultáneamente del hinchamiento de la matriz y del fenómeno de difusión. 
 
d. Erosión/degradación del polímero (Tipo “Supra II”): Este ocurre en matrices 
que después de haber entrado en contacto con el medio, éste forma una capa 
completamente hidratada en la superficie, que está sujeta a una erosión 
continua4. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
27 
 
 
5. Modelos Matemáticos 
 
Diversos investigadores como Higuchi y Peppas, entre otros, han propuesto 
diferentes modelos matemáticos para describir la cinética de liberación del 
principio activo desde el comprimido matricial2. 
En este trabajo los datos obtenidos se analizaron utilizando los siguientes 
modelos: orden cero, primer orden, modelo de Higuchi, y modelo de Peppas. A 
continuación se detalla una breve descripción de cada uno de ellos. 
 
5.1 Orden cero 
 
 (3) 
 
Donde: 
Qt = Cantidad de fármaco disuelto en el tiempo t 
Q0 = Cantidad inicial de fármaco en la solución 
 K0 = Constante de liberación de orden cero 
 
En este caso la liberación del fármaco desde la matriz es constante en el tiempo, 
no depende de la concentración del fármaco34.5.2 Primer orden 
 
 
 
 
 (4) 
 
 (5) 
 
Donde: 
Qt = Cantidad de fármaco disuelto en el tiempo t 
Q0 = Cantidad inicial de fármaco en la solución 
K1= Constante de liberación de primer orden 
 
La liberación del fármaco es proporcional a la concentración de éste en el 
comprimido, la liberación del principio activo es en forma exponencial34. 
28 
 
 
5.3 Modelo de Higuchi 
 
 (6) 
 
 
 (7) 
 
Donde: 
Qt = Cantidad de fármaco disuelto en el tiempo t 
KH = Constante de liberación de Higuchi
35
 
 
La cantidad de fármaco liberado es proporcional a la raíz cuadrada del tiempo. La 
velocidad de liberación del fármaco es proporcional al inverso de la raíz cuadrada 
del tiempo. 
Este modelo explica que la liberación es controlada por un proceso de difusión 
desde la matriz25. 
 
Higuchi desarrolló varios modelos teóricos, para estudiar la liberación de fármacos 
solubles en agua y de baja solubilidad, incorporados en matrices sólidas o semi 
sólidas. Las expresiones matemáticas se obtuvieron para partículas de fármaco 
dispersas en una matriz uniforme, la cual se comportaba como medio de difusión. 
Para estudiar la disolución de un sistema planar que sea una matriz homogénea, 
la relación obtenida fue la siguiente37: 
 
 (8) 
 
Donde Q es la cantidad de fármaco liberado al tiempo t por unidad de área, C es la 
concentración inicial de fármaco, Cs es la solubilidad del fármaco en el medio de la 
matriz, y D es la difusividad de las moléculas de fármaco (constante de difusión), 
en la matriz. 
 
Inicialmente, esta relación fue propuesta por Higuchi para describir la liberación de 
fármacos en suspensión desde bases de ungüentos, pero puede utilizarse en la 
disolución de otras formas farmacéuticas, como es el caso de las matrices de 
liberación modificada37. 
29 
 
 
El perfil de concentración que presenta el modelo de Higuchi se muestra en la 
figura 10, en ella, la línea sólida representa la variación en la concentración de 
fármaco en la forma farmacéutica después del tiempo t, una vez que el fármaco ha 
sido difundido rápidamente bajo condiciones sink. 
El gradiente de concentración de fármaco en la matriz, y el flujo de difusión 
resultante, existen en dirección perpendicular a la interface entre el ungüento y el 
medio de liberación, lo que representa un problema de difusión unidimensional 
clásico38. 
 
 
 
Figura 10. Representación esquemática del perfil de concentración de la 
liberación de fármaco desde una base de ungüento, después de la exposición a 
condiciones sink al tiempo t (línea sólida), y al tiempo t+dt (línea punteada). Las 
variables tienen los siguientes significados: Cini y Cs, denotan la concentración 
inicial de fármaco y la solubilidad del fármaco respectivamente; h representa la 
distancia del frente que separa el ungüento libre del exceso de fármaco no disuelto 
del ungüento que contiene exceso de fármaco no disuelto en la interface 
ungüento-piel al tiempo t; dh es la distancia que recorre este frente durante el 
tiempo t39. 
 
Tras la exposición a condiciones sink, las moléculas de fármaco disueltas en la 
base del ungüento difunden hacia la piel, inicialmente esto ocurre sólo cerca de la 
superficie de la película de ungüento. Debido a que la disolución del fármaco es 
rápida y se cuenta con un exceso del mismo, las moléculas que salen del sistema 
30 
 
 
son rápidamente reemplazadas por la disolución (parcial) de las partículas de 
fármaco no disuelto localizadas en esta región, por lo tanto, la concentración de 
fármaco disuelto en la base del ungüento permanece constante. Cuando todas las 
partículas de fármaco localizadas en la región cercana a la superficie de la película 
de ungüento son disueltas, la concentración de moléculas de fármaco disueltas en 
esta región disminuye por debajo de la concentración de saturación39. 
 
Debido al gradiente de concentración, las moléculas de fármaco disueltas que se 
encontraban alejadas de la película de ungüento, difunden hacia la piel39. 
 
Para describir el gradiente de concentración de fármaco en la zona del ungüento 
situada entre el frente de difusión y la piel, Higuchi utilizó un acercamiento al 
estado pseudo estable, el cual es válido para sistemas que contienen inicialmente 
un exceso de fármaco (C >> Cs), ya que si la concentración inicial es mayor que 
su solubilidad en el ungüento (en un factor de 10 o mas), tarda más tiempo para 
disolver el exceso de fármaco39. Así, la concentración en esta posición puede 
considerarse constante durante un periodo de tiempo determinado. 
 
En el perfil de concentración se espera que la concentración total de fármaco 
muestre una discontinuidad a la distancia h, y que no se lleve a cabo la disolución 
del fármaco hasta que su concentración se encuentre por debajo de la solubilidad 
del fármaco en la matriz (Cs). 
 
El área sombreada en la figura 10 corresponde a la cantidad de fármaco liberado 
al tiempo t. Por lo tanto la cantidad de fármaco liberado (dQ), está relacionada al 
movimiento del frente de liberación (dh), y se expresa de la siguiente manera: 
 
 (9) 
 
 
 
31 
 
 
Adicionalmente, la primera ley de Fick puede ser utilizada para cuantificar la 
cantidad de fármaco liberado desde la base del ungüento en el intervalo de tiempo 
dt, considerando una solución saturada de fármaco a una distancia h de la 
superficie y las condiciones sink. 
 
 
 
 
 
 
 (10) 
 
 
Donde: 
A= Es la superficie de la película de ungüento expuesta a la piel 
Mt= Es la cantidad de fármaco liberado del ungüento acumulado al tiempo t 
Al combinar las ecuaciones (9) y (10) se obtiene la siguiente expresión para h: 
 
 
 
 
 (11) 
 
Sustituyendo la ecuación (11) en la ecuación (9) y simplificando se obtiene39: 
 
 
 
 (12) 
 
 
Para un exceso inicial de fármaco (Cini>>Cs), esta ecuación puede ser simplificada 
a: 
 
 
 (13) 
Esta es la ecuación de Higuchi, puede escribirse de una forma general como: 
 
 (6) 
 
 
Donde: 
 
 (14) 
 
Así, la ecuación de Higuchi describe una cinética de liberación dependiente de la 
raíz cuadrada del tiempo. 
32 
 
 
5.4 Modelo de Korsmeyer–Peppas 
 
 
 
 
 (15) 
 
Donde: 
Mt = Cantidad de fármaco liberada al tiempo t 
M∞ = Cantidad de fármaco liberada al tiempo infinito 
KK = Constante de liberación de Korsmeyer 
n = Exponente de liberación, indica el mecanismo de liberación del fármaco2 
 
Cuando: 
n = 1.0 
La velocidad de liberación del fármaco es independiente del tiempo. Este caso 
corresponde a una cinética de liberación de orden cero. Indica una liberación 
controlada por hinchamiento25. 
 
n = 0.5 
Indica una liberación controlada por difusión25. 
Valores de n entre 0.5 y 1.0 pueden considerarse como un indicador de la 
superposición de ambos fenómenos (transporte anómalo)25. 
 
La difusión de fármaco desde un sistema polimérico de liberación modificada con 
una superficie plana, con un grosor , puede ser representada de la siguiente 
manera: 
 
 
 
 
 
 
 (1 )Donde D, es el coeficiente de difusión del fármaco (independiente de la 
concentración). Si la liberación ocurre bajo condiciones sink, se puede asumir lo 
siguiente: 
 
33 
 
 
 
 
 
 
 
 
 (1 ) 
 
 
 
 (1 ) 
 
 
Donde C0 es la concentración inicial de fármaco en la matriz, y C1 es la 
concentración de fármaco en la interface polímero-agua. La ecuación bajo estas 
condiciones fue inicialmente propuesta por Crank (1975): 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 (1 ) 
 
 
A partir del segundo término de ésta ecuación, se puede obtener una expresión 
adecuada para valores pequeños de t: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 (20) 
 
 
Por lo tanto, si el principal mecanismo de liberación es la difusión, al graficar la 
cantidad de fármaco liberado en función de la raíz cuadrada del tiempo, se debe 
obtener una línea recta. 
En algunas condiciones experimentales, el mecanismo de liberación se desvía de 
la ecuación de Fick, siguiendo un comportamiento anómalo (no Fickiano), en estos 
casos se puede utilizar la ecuación: 
 
 
 
 (21) 
 
Peppas (1985) utilizó este valor de n, para caracterizar diferentes mecanismos de 
liberación, valores de n=0.5, indican una liberación controlada por difusión, y 
valores de 1.0, la liberación es controlada por hinchamiento. 
34 
 
 
Para utilizar esta ecuación, es necesario que la liberación ocurra de forma 
unidimensional, y que la relación longitud-grosor del sistema sea de al menos 10. 
Este modelo generalmente es utilizado para analizar la liberación de formas 
farmacéuticas poliméricas cuando no se conoce bien el mecanismo de liberación o 
cuando más de un tipo de fenómenos de liberación puedan llevarse a cabo37. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
35 
 
 
6. Diseño Experimental 
 
6.1 Materias Primas 
 
 Diclofenaco sódico 
Proveedor: Química Barsa S. de R.L. 
Lote: 20040626-1 
 
 Estearato de magnesio 
Proveedor: Facultad de Química 
Lote: N/D 
 
 Talco 
Proveedor: Química Barsa S. de R.L. 
Lote: 110409-M01 
 
 Polivinilpirrolidona K30 
Proveedor: Química Barsa S. de R.L. 
Lote: MC090610 
 
 Hidroxipropil metilcelulosa (Methocel® K4M) 
Proveedor: Colorcon S.A. de C.V. 
Lote: YF230IN02 
 
 Lactosa monohidrato/Celulosa microcristalina (MicroceLac®) 
Proveedor: Meggle S.A. de C.V. 
Lote: 0726 
 
 Croscaramelosa sódica (AcdiSol®) 
Proveedor: FMC S.A. de C.V. 
Lote: T444N 
36 
 
 
6.2 Equipo 
 
 Tableteadora monopunzónica Killian GmBH 
Punzones: No. 10 
No. De Serie: 705030 
 
 Determinador de densidad compacta Erweka SVM 22 
No. De Serie: 107152125C 
 
 Flujómetro: E-018 
No. De Serie: 43657 
 
 Motor Erweka 
No.de Serie: 3040370 
Mezclador de cubo 
 
 Fragilizador Temsa 
Modelo: JTR-04 
No. De serie: 346 
 
 Disolutor Elecsa 
Aparato II 
No. De Serie: 081 
 
 
6.3 Instrumentos 
 
 Balanza Analítica Mettler Toledo PB 303-5 
Max. 310 g 
Mín. 0.02 g 
Made in Switzerland 
37 
 
 
 Determinador de pH 
Modelo: Potenciómetro ION 520 Series 
No. De Serie: 330319 
 
 Durómetro Schleuninger 
No. De Serie: 112008 
 
 Espectrofotómetro Ocean Optics DT 1000 
No. De Serie: 116 
Celda de cuarzo 
 
 
6.4 Metodología Experimental 
 
Se desarrollaron 3 diferentes formulaciones de matrices hidrofílicas (F1,F2, y F3), 
conteniendo 15, 30 y 45% w/w de HPMC K4M respectivamente. 
El contenido de diclofenaco sódico (DS) por tableta fue de 100 mg. Se utilizó 
estearato de magnesio (1.0%) como lubricante, PVP K30 (5.0%) como aglutinante 
y talco (0.5%) como deslizante. La mezcla comercial de lactosa monohidrato y 
celulosa microcristalina (MicroceLac®) fue utilizada como diluente para obtener 
una masa final de 400 mg por tableta. 
 
Como blanco se utilizó la formulación F0, en ésta no se incluyó HPMC K4M ni 
PVP K30, las proporciones de los excipientes mencionados anteriormente se 
conservaron y se adicionó Croscaramelosa sódica AcdiSol ® (2.0%) como 
desintegrante. 
La composición de las tabletas de liberación modificada y del blanco se describen 
en la tabla 6. 
 
 
 
38 
 
 
Tabla 6 
Composición de las tabletas de liberación modificada de diclofenaco sódico. 
Componentes Cantidad (mg/tableta) 
 F0 F1 F2 F3 
Diclofenaco sódico 100 100 100 100 
Estearato de magnesio 4 4 4 4 
PVP K30 - 20 20 20 
HPMC K4M - 60 120 180 
Croscaramelosa sódica 8 - - - 
Lactosa monohidrato: 
celulosa microcristalina 
(75:25) 
c.b.p 400 c.b.p 400 c.b.p 400 c.b.p 400 
 
Considerando el porcentaje de cada componente, se pesaron los polvos para 
tener una mezcla total de 250 g. Esta operación se llevó a cabo utilizando la 
balanza analítica Mettler Toledo 303 S, para aquellos excipientes con una masa 
menor a 20 g (Talco, estearato de magnesio y PVP K30). Los excipientes 
restantes se pesaron empleando la balanza digital Mettler PK 36 con una 
capacidad de 30 kg. 
 
Realizado el procedimiento anterior, los polvos se tamizaron a través de una malla 
del número 30, para homogeneizar el tamaño de partícula y posteriormente 
proceder a la mezcla, la cual se realizó en dos etapas. 
Para llevar a cabo la mezcla de los excipientes, se utilizó un mezclador de cubo, el 
cual se montó sobre un motor Erweka, acoplado a un reóstato, este último controló 
la velocidad del motor (revoluciones por minuto). 
La primera etapa se caracterizó por mezclar los siguientes componentes: DS, PVP 
K30, HPMC K4M y MicroceLac®, el tiempo de mezclado fue de 10 min, con una 
velocidad de 20 rpm. Transcurrido dicho periodo, la segunda etapa consistió en la 
incorporación del estearato de magnesio y talco, el tiempo destinado a esta 
mezcla fue de 3 minutos y se mantuvo la velocidad de 20 rpm. 
 
La mezcla resultante, fue separada en dos partes, cada una de 125 g. Una de 
ellas se empleó para someterla a análisis reológicos y la fracción restante para la 
fabricación de las tabletas de liberación modificada. 
39 
 
 
6.4.1 Fabricación de las tabletas por compresión directa 
 
Se utilizó la tableteadora monopunzónica Killian GmBH, equipada con punzones 
cóncavos de 10 mm de diámetro. La resistencia a la ruptura fue de 9±1 kP, ésta 
última fue evaluada utilizando un durómetro Schleuninger. 
La tableteadora se ajustó para obtener un peso aproximado de 400 ± 10 mg. 
 
6.4.2 Caracterización física de las tabletas 
 
Se utilizaron 20 tabletas de cada formulación, incluyendo el blanco, para llevar a 
cabo la caracterización física. Se determinó la dureza utilizando un Durómetro 
Schleuninger y se calculó el promedio y la desviación estándar de este parámetro. 
Se pesaron las tabletas utilizando la Balanza Analítica Sartorius 303 S y se calculó 
el promedio y la desviación estándar. Posteriormente se realizó la prueba de 
friabilidad de acuerdo a lo establecido por el método <1216> de la USP 24, y el 
porcentaje de friabilidad obtenido fue no mayor al 1.0% del peso de las tabletas. 
 
6.4.3 Estudios de disolución in vitro 
 
6.4.3.1 Formulaciones F1, F2 y F3 
 
Los perfiles de disolución del diclofenaco sódico para las formulaciones F1, F2 y 
F3, se realizaron conforme a lo establecido por la USP 24 para el aparato II. Los 
medios de disolución empleados fueron HCl 0.1N y solución amortiguadora de 
fosfatos pH 6.8, se utilizó el medidor de pH Potenciómetro ION 520 Series para 
determinar dicha especificación. Los medios fueron preparados de acuerdo al 
documento antes mencionado41. 
Esta prueba se desarrolló en 2 etapas, utilizando la misma tableta en diferentes 
mediosde disolución. 
 
40 
 
 
6.4.3.1.1 Primera etapa 
 
Se utilizó como medio de disolución HCl 0.1N, a una temperatura de 37 ± 0.5 °C, 
empleando un volumen de medio de 900 mL, la velocidad de agitación de las 
paletas fue de 50 rpm, durante un período de tiempo de 2 horas, dentro del cual se 
tomaron muestras de 5 mL a los 15, 30, 60 y 120 minutos. Para realizar una 
adecuado muestreo, se permitió un intervalo de 3 minutos entre cada tableta, una 
vez que entraron en contacto con el medio, para evitar el traslape de los tiempos. 
Posterior a la toma de muestra, se repuso el mismo volumen de medio, el cual se 
había calentado previamente hasta alcanzar una temperatura de 37 ± 0.5 °C. La 
toma de muestra, así como la reposición se realizaron utilizando jeringas de 5 mL, 
con cánulas que tenían incorporado un filtro de teflón para evitar el paso de 
partículas sólidas. 
Una vez que concluyó este estudio in vitro, el HCl 0.1N se vertió a un contenedor, 
para posteriormente añadir en el mismo vaso de prueba, la solución 
amortiguadora de fosfatos pH 6.8 como medio de disolución de la segunda etapa. 
Se tomaron las precauciones necesarias al momento de verter el ácido para evitar 
la pérdida de la matriz. 
 
6.4.3.1.2 Segunda etapa 
 
El volumen de solución amortiguadora empleado fue de 900 mL, la temperatura 
del medio fue de 37 ± 0.5 °C, con una velocidad de agitación de las paletas de 50 
rpm. El tiempo de disolución para esta fase fue de 4 horas, los tiempos de 
muestreo se realizaron a los 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180 y 240 minutos. El 
volumen de la alícuota fue de 5 mL. Al igual que en la fase ácida, se repuso el 
mismo volumen con el medio correspondiente, que se encontraba a una 
temperatura de 37 ± 0.5 °C, y se utilizó el mismo dispositivo que en la primera 
etapa para la obtención de la muestra y reposición del medio. 
 
Cada prueba de disolución para cada una de las formulaciones en ambas etapas 
se realizó por triplicado. 
41 
 
 
6.4.3.2 Formulación F0 
 
6.4.3.2.1 Primera etapa 
 
Es necesario hacer una mención especial en el procedimiento de la prueba de 
disolución para F0. En esta etapa las condiciones de operación del equipo 
disolutor, volumen y temperatura del medio, así como los intervalos de muestreo y 
duración de la prueba fueron los mismos que en F1, F2 y F3. 
El cambió que sufrió F0, radicó en que al término de las 2 horas, no se desechó el 
HCl 0.1 N, ya que se neutralizó con 45 mL de NaOH 2 N, que fue preparado 
previamente. Se agregó un ligero exceso de fosfato dibásico de potasio en polvo 
para alcanzar el pH de 6.8. 
Esta modificación se realizó para reflejar con mayor precisión el trayecto de la 
forma farmacéutica a través del tracto gastrointestinal. 
 
6.4.3.2.2 Segunda etapa 
 
Considerando la presencia del fosfato monobásico de potasio en el medio de 
disolución, un pH de 6.8 y un volumen total de 945 mL, se llevó a cabo la segunda 
etapa. 
Las condiciones de operación: temperatura del medio, velocidad de agitación, 
duración de la disolución, e intervalos de muestreo, fueron los mismos que para 
F1, F2 y F3. De igual forma se llevó a cabo la reposición del medio con la solución 
amortiguadora de fosfatos pH 6.8 
 
La prueba de disolución en ambas etapas para F0, se realizó por triplicado. 
 
 
 
 
42 
 
 
6.4.4 Cuantificación de diclofenaco sódico liberado 
 
Se empleó el método analítico por espectrofotometría UV indicado en la 
monografía para tabletas de liberación modificada de diclofenaco sódico de la 
USP 24, para cuantificar el principio activo presente en las muestras de cada 
etapa de la prueba de disolución41. Para realizar la determinación, se construyeron 
por triplicado las curvas de calibración de cada fase, utilizando el medio de 
disolución correspondiente. Se utilizó el espectrofotómetro Ocean Optics DT 1000 
en modo UV, para obtener las absorbencias de las muestras y de las curvas de 
calibración a la longitud de onda de 276.04 nm. Se emplearon celdas de cuarzo de 
1.0 cm y el medio de disolución adecuado para cada fase como blanco de ajuste. 
La cuantificación se realizó a partir de los valores de absorbencias de las curvas 
de calibración, los cuales fueron sometidos a regresión lineal utilizando el 
programa de análisis estadístico Statgraphics 5.0. 
 
6.4.4.1 Curvas de calibración 
 
Se utilizó Diclofenaco sódico Química Barsa lote: 20040626-1 como sustancia de 
referencia. 
 
6.4.4.1.1 Medio ácido 
 
Se pesaron 12.5 mg de DS, éstos se pasaron a un matraz volumétrico de 100 mL, 
y se llevaron al aforo con HCl 0.1N. Se pasó una alícuota de 10 mL de la solución 
anterior a un matraz volumétrico de 100 mL y se llevó al aforo con el medio 
mencionado anteriormente. La concentración de esta solución fue de 12.5 g/mL 
de DS. Se pasaron por separado a matraces volumétricos de 25 mL, alícuotas de 
1.0 mL; 2.0 mL; 3.0 mL; 4.0 mL; 5.0 mL y 6.0 mL respectivamente de la solución 
anterior y se llevó al aforo con HCl 0.1N. Estas soluciones contienen 0.5 g/mL; 1 
g/mL; 1.5 g/mL; 2 g/mL; 2.5 g/mL y 3 g/mL de DS. 
43 
 
 
6.4.4.1.2 Medio amortiguador 
 
Se pesaron 100 mg de DS, los cuales se pasaron a un matraz volumétrico de 100 
mL, y se llevaron al aforo con solución amortiguadora de fosfatos. Se pasó una 
alícuota de 10 mL de la solución anterior a un matraz volumétrico de 100 mL, se 
utilizó el medio mencionado anteriormente para llevar al aforo. La concentración 
de esta solución fue de 100 g/mL de DS. Se pasaron por separado a matraces 
volumétricos de 25 mL, alícuotas de 1.0 mL; 2.0 mL; 3.0 mL; 4.0 mL y 5.0 mL 
respectivamente de la solución anterior y llevar al aforo con solución 
amortiguadora de fosfatos. Estas soluciones contienen 4 g/mL; 8 g/mL; 12 
g/mL; 16 g/mL y 20 g/mL de DS. 
 
44 
 
 
7. Resultados y Análisis de Resultados 
 
7.1 Reología 
En la tabla 7, se observan los resultados de las pruebas reológicas realizadas a 
las mezclas de cada formulación. Los valores correspondientes al ángulo de 
reposo indican pobres propiedades de flujo; no obstante el índice de Hausner, y el 
porcentaje de compresiblidad, muestran adecuadas propiedades, de acuerdo a lo 
establecido por la USP 24, por tal motivo se decidió mantener la formulación 
inicial. 
 
Tabla 7 
Resultados de las pruebas reológicas realizadas a las mezclas de cada 
formulación. 
F Ángulo de 
Reposo (°) 
Velocidad de 
Flujo (g/seg) 
% 
Compresibilidad 
Índice de 
Hausner 
Tipo de 
Flujo 
F0 78 2.61 14.59% 1.19 Bueno 
F1 80 2.97 15.6% 1.18 Bueno 
F2 81.5 2.77 18.07% 1.22 Regular 
F3 79 2.36 17.97% 1.21 Regular 
 
Al incrementar la concentración de HPMC en las mezclas, el flujo pasó de bueno a 
regular, ya que se cambia un material especial para compresión directa 
(MicroceLac®) que presenta forma esférica, mayor tamaño y densidad (250 m y 
0.5 g/cm3 respectivamente)42 por HPMC la cual presenta forma irregular, menor 
tamaño (90 m) y menor densidad (0.341 g/cm3)40. 
 
El ángulo de reposo es alto, debido a las propiedades cohesivas del polvo. La 
cohesión del polvo es originada por las interacciones entre las superficies de los 
distintos excipientes, formando microestructuras cuya geometría disminuye la 
capacidad de flujo del polvo. El principal fenómeno que se presenta en estas 
microestructuras es de adhesión. 
45 
 
 
Al incrementar la concentración de HPMC, el ángulo de reposo aumenta, por lo 
tanto en una producción a nivel industrial es necesario la incorporación de 
deslizantes para facilitar el flujo del polvo a través de la tolva. 
No obstante el índice de Hausner indica buen flujo lo que difiere con el ángulo de 
reposo obtenido, las diferencias entre éstas dos propiedades se explican debido a 
la metodología utilizada ya que el ángulo de reposo obtenido por un método 
estático aumenta los puntos de contacto entre las partículas, incrementando la 
fuerza de fricción, por ello el valor que seobtiene es mayor que cuando se utiliza 
un método dinámico. 
 
Un polvo cohesivo va a favorecer el proceso de manufactura por compresión e 
impartirá resistencia mecánica a las matrices durante las manipulaciones 
posteriores a la compresión. 
El índice de Hausner y el porcentaje de compresibilidad, no son propiedades 
intrínsecas del polvo, por lo tanto, dependen de la metodología utilizada. En la 
literatura actual, existen discusiones acerca de las consideraciones importantes 
que están implicadas en la determinación, algunas de ellas son: determinación del 
volumen inicial y final, rotación de la muestra durante el proceso de compactación. 
 
7.2 Evaluación de las matrices 
 
La tabla 8, muestra los resultados de masa y dureza. Las tabletas evaluadas no 
tuvieron una diferencia significativa en masa. La dureza de cada formulación, se 
encuentra cercana a la especificación establecida, lo que indica que la 
tableteadora no sufrió desajustes durante el proceso de manufactura. Por lo tanto 
la masa y dureza son constantes y no van a ser una variable durante el estudio. 
 
 
 
 
46 
 
 
Tabla 8 
Resultados de masa y dureza de los comprimidos matriciales de cada formulación. 
F n Masa Dureza 
 (g) DE (kp) DE 
F0 20 0.399 0.002 9.07 0.332 
F1 20 0.401 0.002 9.225 0.358 
F2 20 0.398 0.002 9.37 0.504 
F3 20 0.399 0.002 9.115 0.512 
 
n= número de tabletas evaluadas; = promedio; DE= Desviación Estándar 
 
 
7.3 Modelos Matemáticos 
 
Para determinar la cinética de liberación del principio activo desde los 
comprimidos matriciales, se emplearon distintos modelos matemáticos: orden 
cero, primer orden, modelo de Higuchi y ecuación de Korsmeyer-Peppas. 
 
Los datos de cantidad liberada para cada etapa de disolución, se analizaron de 
acuerdo al intervalo de tiempo que mejor se ajustara a los modelos utilizados. 
En la etapa ácida se conservaron los tiempos establecidos para las dos horas de 
estudio, mientras que en la etapa correspondiente a la solución amortiguadora, se 
evaluaron los datos comprendidos entre los 15 y 270 minutos posteriores a la 
etapa ácida. Se utilizó el programa estadístico Statgraphics 5.0 para determinar el 
valor de la constante de liberación (K) y del coeficiente de determinación (r2). 
 
En los gráficos 1 y 2 se muestra la diferencia en la cantidad liberada de DS en 
función del tiempo en cada medio de disolución para las distintas formulaciones. 
 
47 
 
 
 
Gráfico 1. Cantidad de DS liberada en función del tiempo para cada formulación 
en HCl 0.1 pH=1.0 
 
 
Gráfico 2. Cantidad de DS liberada en función del tiempo para cada formulación 
en solución amortiguadora de fosfatos pH= 6.8 
 
0 
0.5 
1 
1.5 
2 
2.5 
0 20 40 60 80 100 120 140 
C
a
n
t.
 l
ib
e
ra
d
a
 (
m
g
) 
Tiempo (min) 
F0 
F1 
F2 
F3 
0 
20 
40 
60 
80 
100 
120 
0 50 100 150 200 250 300 
C
a
n
t.
 l
ib
e
ra
d
a
 (
m
g
) 
Tiempo (min) 
F0 
F1 
F2 
F3 
Formulación 
Formulación 
48 
 
 
Es claro un incremento en la cantidad liberada de DS para cada formulación, 
cuando se cambió el pH del medio de HCl 0.1N pH= 1.0 (solubilidad del DS 
0.0012 mg/mL) a solución amortiguadora de fosfatos pH= 6.8 (solubilidad del DS 
0.57 mg/mL), por lo tanto la solubilidad del principio activo incrementó 558 veces. 
Al incrementar la concentración de HPMC, disminuyó la velocidad de liberación del 
DS, lo cual se puede observar en las tablas 9 y 10, donde se describen los 
coeficientes de determinación, y la constante de liberación para cada modelo 
utilizando como medio de disolución HCl 0.1N y solución amortiguadora de 
fosfatos pH 6.8 respectivamente. 
 Tabla 9 
Coeficientes de determinación obtenidos del análisis de datos de la disolución de 
diclofenaco sódico en HCl 0.1 N, de acuerdo a diferentes modelos matemáticos. 
F Coeficiente de determinación (%) y K 
 
 Orden cero Primer orden Higuchi Peppas 
 
 r2 K0 r
2 K1 r
2 KH r
2 n 
F0 98.11 0.009 99.04 0.005 93.90 0.136 90.01 0.2 
F1 97.28 0.007 95.02 0.005 97.87 0.111 95.65 0.2 
F2 98.20 0.006 98.06 0.006 94.72 0.089 91.33 0.2 
F3 97.06 0.004 95.72 0.005 95.32 0.068 93.15 0.3 
 
F= formulación; n= exponente de liberación 
K0= mg/min; K1= log mg/min; KH= mg/min
1/2 
 
De acuerdo a los datos obtenidos en la fase ácida, no se observó una liberación 
significativa de DS, debido a que la solubilidad depende en gran medida de la 
constante de ionización del DS (pKa= 4), y cuando el pH del medio de disolución 
es menor al valor de pKa (pH= 1.0), la forma predominante del fármaco es la 
especie no ionizada. No obstante se obtuvieron diferentes velocidades de 
liberación para cada formulación, y se observó que la velocidad de liberación es 
inversamente proporcional a la concentración de HPMC. 
 
 
 
49 
 
 
Tabla 10 
Coeficientes de determinación obtenidos del análisis de datos de la disolución de 
diclofenaco sódico en solución amortiguadora de fosfatos pH 6.8, de acuerdo a 
diferentes modelos matemáticos. 
F Coeficiente de determinación (%) y K 
 
 Orden cero Primer orden Higuchi Peppas 
 
 r2 K0 r
2 K1 r
2 KH r
2 n 
F0 97.86 0.626 80.52 0.014 99.96 10.399 97.81 0.7 
F1 97.40 0.278 76.32 0.008 99.96 5.882 97.12 0.8 
F2 97.15 0.208 76.32 0.008 99.94 4.408 97.20 0.8 
F3 97.33 0.139 80.55 0.007 99.97 2.952 98.72 0.9 
 
F= formulación; n= exponente de liberación 
K0= mg/min; K1= log mg/min; KH= mg/min
1/2 
 
El modelo cinético más adecuado para describir la liberación de DS desde los 
comprimidos matriciales para F0, F1, F2 y F3, en el intervalo de 15 a 270 minutos 
fue el modelo de Higuchi. Este modelo describe la liberación del fármaco a través 
de un mecanismo de difusión, y ha sido utilizado para describir la disolución del 
principio activo desde sistemas tales como matrices hidrofílicas que contienen 
fármacos solubles en agua. 
 
Los valores de n en la ecuación de Korsmeyer-Peppas, se encuentran entre 0.5 y 
1.0, por lo tanto, la liberación de DS desde los comprimidos matriciales preparados 
en el presente estudio, se explicó mediante difusión no Fickiana y por un 
mecanismo de transporte anómalo lo cual indica que la liberación del fármaco 
ocurre a través de difusión en la matriz hidratada (capa de gel) y por relajación del 
polímero (erosión). 
 
Se observa un incremento en el valor de n, al aumentar la concentración de 
polímero, lo cual concuerda con el estudio de Velasco et al. (1999). Estos autores 
evaluaron el efecto de la relación HPMC:SD en la liberación del fármaco y 
demostraron que el exponente n fue estadísticamente superior para la fórmula con 
la mayor concentración de polímero, que indica un mayor papel de la erosión. 
50 
 
 
7.4 Constantes de velocidad de liberación 
En cada etapa de disolución, se realizó una comparación de rectas de regresión 
para cada formulación. En la etapa ácida se utilizó el modelo de orden cero, y en 
la fase amortiguadora se aplicó el modelo de Higuchi (modelo de raíz cuadrada), 
ya que en comparación con los demás, presentó un mayor valor de r2. De esta 
forma se observaron las diferencias en la velocidad de liberación del principio 
activo, determinada por el valor de la pendiente. 
La constantes de velocidad de liberación de F0, F1, F2 y F3, en HCl 0.1N, en el 
intervalo de 0 a 120 minutos, ajustada al modelo de orden cero, se muestran en el 
gráfico 3. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gráfico 3. Constantes de velocidad de liberación de F0, F1, F2 y F3, en HCl 0.1N, 
en el intervalo de 0 a 120 minutos, ajustadas al modelo de orden cero. 
K= mg/min 
 
En la liberación en HCl 0.1N, no existió un modelo que se ajustara a todas las 
formulaciones, por ello se eligió el modelo de orden cero, ya que éste predice una 
liberación constante en el tiempo y no depende de la concentración del fármaco en 
la matriz. En medio ácido se tienen diferentes velocidades de liberacióndebido a 
la concentración de HPMC. 
51 
 
 
En el gráfico 3 se observa que al tiempo 0, la cantidad liberada es mayor a 0.0% 
en todas las formulaciones, esto se explica debido a la presencia de principio 
activo en la superficie de la matriz3. 
 
Las constantes de velocidad de liberación de F0, F1, F2 y F3, en solución 
amortiguadora de fosfatos pH 6.8, en el intervalo de 15 a 270 minutos, ajustadas 
al modelo de Higuchi y al modelo de orden cero, se muestran en los gráficos 4 y 5 
respectivamente. 
 
 
 
Gráfico 4. Constantes de velocidad de liberación de F0, F1, F2 y F3, en solución 
amortiguadora de fosfatos pH 6.8, en el intervalo de 15 a 270 minutos, ajustadas 
al modelo de Higuchi. 
SQRT= Raíz cuadrada; K= mg/SQRT min 
 
En el Gráfico 4 se observa que la constante de velocidad de liberación disminuye 
al aumentar la concentración de HPMC, ya que un mayor número de moléculas de 
polímero en cada formulación, ocasiona un incremento en la viscosidad de la capa 
de gel provocando mayor resistencia de transferencia de masa, por lo tanto el 
mecanismo de difusión del fármaco se ve disminuido. 
52 
 
 
Asimismo, el proceso de hidratación del polímero en cada formulación incrementa 
la distancia entre el núcleo de la matriz y el medio de disolución, por lo que el 
tiempo para que el fármaco alcance éste último también aumenta. 
 
Al mismo tiempo que se lleva a cabo la hidratación de la matriz, la parte externa 
de la capa de gel se hidrata por completo y posteriormente se erosiona y se 
disuelve, exponiendo una nueva superficie de gel con fármaco disuelto, este 
proceso origina que la liberación del fármaco sea por transporte anómalo, o 
erosión, estos mecanismos están caracterizados por valores de n entre 0.5 y 1.0 
en el modelo de Peppas. 
 
 
Gráfico 5. Constantes de velocidad de liberación de F0, F1, F2 y F3, en solución 
amortiguadora de fosfatos pH 6.8, en el intervalo de 15 a 270 minutos, ajustadas 
al modelo de orden cero. 
K= mg/min 
 
En el gráfico 5, F1, F2 y F3 muestran un comportamiento lineal hasta los 200 
minutos, posteriormente la liberación de principio activo presenta una meseta, esto 
es ocasionado por la dificultad del DS para difundir hacia la superficie externa de 
la capa de gel, por lo tanto la diferencia de principio activo liberado que existe 
entre cada intervalo de tiempo es cada vez menor, este fenómeno se presenta 
53 
 
 
debido a que existe una disminución en la superficie del núcleo de la matriz, por lo 
tanto la concentración de principio activo en la misma es menor, lo que ocasiona 
que el gradiente de concentración en el medio de difusión y el medio de disolución 
no sea tan alto como en el momento inicial en que la tableta entró en contacto con 
el medio. 
 
Considerando el modelo de Higuchi se calculó el tiempo necesario para obtener el 
50% de principio activo liberado en solución amortiguadora de fosfatos pH 6.8, 
siendo de: 59 minutos para F0, de 2 horas con 13 minutos para F1, de 3 horas con 
18 minutos para F2 y 6 horas con 15 minutos para F3. 
 
El grafico 6, muestra la relación entre la KH y la K0, descrita por la ecuación (22), 
se utilizó el modelo lineal debido a que es el más simple con el valor de R2 más 
alto. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 (22) 
R2= 98.68% 
 
Gráfico 6. Relación entre la KH y la K0 
54 
 
 
Debido a que las constantes de Higuchi (KH) tienen unidades de mg/min
1/2, es 
posible graficar la KH en función de las constantes de orden cero (K0) con 
unidades de mg/min, para encontrar la relación existente entre ellas y de esta 
forma obtener la KH que al aplicarla a la ecuación (24) la cual describe la relación 
entre KH y %HPMC, nos permita conocer la concentración de HPMC necesaria en 
la matriz. 
 
En los gráficos 7 y 8, se presentan las constantes de velocidad de liberación en 
medio ácido y amortiguador respectivamente, en función del porcentaje de HPMC 
utilizada en cada formulación, así como la ecuación que los describe. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 (23) 
 
Gráfico 7. Constantes de velocidad de liberación en medio ácido en función del 
porcentaje de HPMC utilizada en cada formulación, de acuerdo al modelo de 
orden cero. 
K0= Constante de liberación de orden cero 
 
El gráfico 7 presenta una línea recta con pendiente negativa, descrita por la 
ecuación (23), lo que indica que el cambio en la velocidad de liberación para cada 
formulación es constante e inversamente proporcional a la concentración de 
HPMC en las matrices hidrofílicas. 
55 
 
 
 
 
 
 (24) 
 
Gráfico 8. Constantes de velocidad de liberación en solución amortiguadora de 
fosfatos pH 6.8 en función del porcentaje de HPMC utilizada en cada formulación, 
de acuerdo al modelo de Higuchi. 
KH= Constante de liberación de Higuchi 
 
En el gráfico 8, las velocidades de liberación disminuyen al incrementar la 
concentración de HPMC, muestra una tendencia exponencial. La KH obtenida a 
partir de la ecuación (22) se debe aplicar a la ecuación (24) para conocer la 
cantidad de HPMC necesaria para tener una velocidad de liberación determinada. 
 
 
 
 
 
 
56 
 
 
8. Conclusiones 
Los resultados en las pruebas reológicas demostraron que se trata de un polvo 
cohesivo, lo que favorece el proceso de compresión e impartirá resistencia 
mecánica a las matrices durante las manipulaciones posteriores a la compresión. 
Al incrementar la concentración de HPMC, el flujo pasó de bueno a regular lo que 
podría dificultar el proceso de fabricación. 
 
En medio ácido se obtuvieron diferentes velocidades de liberación de DS para 
cada formulación, y se observó que la velocidad de liberación es inversamente 
proporcional a la concentración de HPMC. 
 
La liberación de DS desde matrices hidrofílicas con diferente concentración de 
HPMC (15, 30 y 45%) en la solución amortiguadora de fosfatos, se ajustó al 
modelo de Higuchi, el cual, describe una cinética de liberación del fármaco a 
través de un mecanismo de difusión. Conociendo una K0 es posible obtener la 
relación entre KH y K0 para conocer la concentración de HPMC de acuerdo al 
modelo de Higuchi. 
 
El incremento en la concentración de HPMC en las matrices, disminuye la 
velocidad de liberación del principio activo, este efecto se ve reflejado en los 
diferentes valores de pendientes que tienen las rectas al graficar los datos de 
acuerdo al modelo de Higuchi, las constantes de liberación de cada formulación 
para éste modelo fueron de 10.399 para F0, 5.882 para F1, 4.408 para F2 y 2.952 
para F3. La formulación F3, 45% HPMC, es la que mostró menor velocidad de 
liberación de Diclofenaco Sódico. 
 
Los valores de n en la ecuación de Korsmeyer-Peppas, se encuentran entre 0.5 y 
1.0, la liberación de DS desde los comprimidos matriciales preparados en el 
presente estudio, se explicó mediante difusión no Fickiana y por un mecanismo de 
transporte anómalo. Al aumentar la concentración de polímero, se observa un 
incremento en el valor de n lo que indica un mayor papel de la erosión. 
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9. Bibliografía 
 
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Technology”, CRC Press, 2000, pp.1 
 
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