Efecto-del-tipo-y-concentracion-de-hidroxipropilcelulosa-klucel-sobre-los-perfiles-de-disolucion-de-tabletas-de-ibuprofeno-de-liberacion-inmediata

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA 
DE MEXICO 
 
 
 
FACULTAD DE QUÍMCA 
 
 
 
 
EFECTO DEL TIPO Y CONCENTRACIÓN DE 
HIDROXIPROPILCELULOSA (KLUCEL®) SOBRE LOS 
PERFILES DE DISOLUCIÓN DE TABLETAS DE 
IBUPROFENO DE LIBERACIÓN INMEDIATA. 
 
 
TESIS 
 
PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
 
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO 
 
 
PRESENTA 
 
JOSÉ DE JESÚS GALLEGOS ARREDONDO 
 
 
 
 
 
MÉXICO D.F. 2016 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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JURADO ASIGNADO: 
 
PRESIDENTE: ENRIQUE AMADOR GONZALEZ 
 
VOCAL: EFREN HERNANDEZ BALTAZAR 
 
SECRETARIO: TANIA CAMPOS GONZALEZ 
 
1er. SUPLENTE: MARIA EUGENIA IVETTE GOMEZ SANCHEZ 
 
2° SUPLENTE: JORGE ESTEBAN MIRANDA CALDERON 
 
 
SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA: 
 
LABORATORIOS ASHLAND DE MÉXICO, GOBERNADOR FRANCISCO 
FAGOAGA 103, COL. SAN MIGUEL CHAPULTEPEC, DEL. MIGUEL HIDALGO, 
MÉXICO DISTRITO FEDERAL, C.P. 11850 
 
 
 
 
 
ASESOR DEL TEMA: _________________________ 
 
M. EN C. ENRIQUE AMADOR GONZÁLEZ 
 
 
 
 
 
 
 
SUSTENTANTE: ____________________________ 
 
JOSÉ DE JESÚS GALLEGOS ARREDONDO 
 Página I 
 
Índice 
Índice ............................................................................................................................. I 
Índice de tablas ............................................................................................................ III 
Índice de figuras ........................................................................................................... IV 
 
I.- Introducción .............................................................................................................. 1 
 
II.- Objetivos Generales .................................................................................................. 3 
 
III.- Marco Teórico ......................................................................................................... 4 
3.1 Disolución ....................................................................................................................... 4 
3.1.1.- Aspectos Generales disolución ....................................................................................................... 4 
3.1.2.- Factores que influyen en la disolución de un principio activo...................................................... 10 
3.1.3.- Factores del sistema gastrointestinal que influyen en la disolución de un fármaco .................... 11 
3.1.4- Sistema de clasificación Biofarmacéutica ...................................................................................... 13 
3.1.5.- Bioexención de estudios de bioequivalencia. ............................................................................... 14 
3.2.- Tabletas ...................................................................................................................... 15 
3.2.1.- Aspectos generales de la forma farmacéutica ............................................................................. 15 
3.2.2.- Ventajas de la forma farmacéutica 
(5,21)
 ........................................................................................ 16 
3.2.3.- Desventajas de la forma farmacéutica 
(5,21)
 .................................................................................. 16 
3.2.4.- Excipientes de una tableta ........................................................................................................... 17 
3.2.5.- Métodos para fabricación de tabletas .......................................................................................... 21 
3.2.6.- Equipos utilizados para la fabricación de tabletas. ...................................................................... 25 
3.2.7.- Evaluaciones físico químicas de las tabletas................................................................................. 28 
3.2.8.- Principales defectos de las tabletas .............................................................................................. 29 
3.3.- Excipientes empleados ................................................................................................ 31 
 
IV.- Diseño Experimental ............................................................................................. 37 
4.1.- Materias primas .......................................................................................................... 37 
4.2.- Material ...................................................................................................................... 37 
4.3.- Equipos. ...................................................................................................................... 38 
4.4.- Instrumentos. ............................................................................................................. 38 
4.5.- Desarrollo experimental general .................................................................................. 39 
4.6.- Diseño experimental ................................................................................................... 40 
4.7.- Metodología experimental .......................................................................................... 41 
4.8.- Estudio del perfil de disolución de las tabletas de ibuprofeno de liberación inmediata .. 43 
4.9.- Caracterización física de tabletas de ibuprofeno. .......................................................... 45 
V.- Resultados y análisis de resultados ......................................................................... 46 
 Página II 
 
5.1.- Peso ............................................................................................................................ 46 
5.2.- Friabilidad ................................................................................................................... 47 
5.3.- Tiempo de desintegración ........................................................................................... 48 
5.4.- Resistencia a la ruptura. Dureza ................................................................................... 57 
5.5.- Estudio perfiles de disolución. ..................................................................................... 63 
 
VI.- Conclusiones ......................................................................................................... 76 
 
VII. –Bibliografía ......................................................................................................... 77 
 
VII. -Anexos ................................................................................................................. 82 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Página III 
 
Índice de tablas 
Tabla 1.- Principales modelos matemáticos. ................................................................. 9 
Tabla 2.- Características de los principales diluyentes............................................... 17 
Tabla 3.- Principales aglutinantes ................................................................................ 18 
Tabla 4.- Principales agentes desintegrantes .............................................................. 19 
Tabla 5.- Principales agentes súper desintegrantes .................................................. 20 
Tabla 6.- Principales agentes antifricción .................................................................... 21 
Tabla7.- Principales controles de calidad para una tableta ....................................... 29 
Tabla 8.- Principales defectos en las tabletas ............................................................. 29 
Tabla 9.- Listado de los excipientes ............................................................................. 31 
Tabla 10.- Tipos de celulosa Microcristalina y principales características ............... 32 
Tabla 11.- Tipos de Klucel diferenciados por el área de aplicación ........................... 34 
Tabla 12.- Viscosidad y peso molecular de diferentes tipos de Klucel ...................... 35 
Tabla 13.- Principales propiedades fisicoquímicas del Ibuprofeno ........................... 36 
Tabla 14.- Lista de materias primas .............................................................................. 37 
Tabla 15.- Equipos utilizados ........................................................................................ 38 
Tabla 16.- Instrumentos utilizados .............................................................................. 38 
Tabla 17.- Variables y niveles para el diseño de experimentos. ................................. 40 
Tabla 18.- Formulación de tabletas de ibuprofeno. (%) ............................................... 42 
Tabla 19.- Formulación de tabletas de ibuprofeno. (mg/tableta) ................................ 42 
Tabla 20.- Condiciones empleadas para realizar los perfiles de disolución. ............. 43 
Tabla 21.- Valores del peso de cada lote fabricado. .................................................... 46 
Tabla 22.- Valores de friabilidad de cada lote fabricado. ............................................ 47 
Tabla 23.- Tiempo de desintegración de cada lote ...................................................... 48 
Tabla 24.- Tipos de Klucel, ecuación y efectos sobre el tiempo de desintegración . 56 
Tabla 25.- Valores de dureza que de cada lote fabricado ........................................... 57 
Tabla 26.- Tipos de Klucel, ecuación y efectos sobre la dureza de las tabletas. ...... 62 
Tabla 27.- % Disuelto de ibuprofeno con Klucel ELF. ................................................. 63 
Tabla 28.- % Disuelto de ibuprofeno con Klucel EXF. ................................................. 64 
Tabla 29.- % Disuelto de ibuprofeno con Klucel LXF. ................................................. 65 
Tabla 30.- % Disuelto de ibuprofeno con Klucel JXF. ................................................. 66 
Tabla 31.- % Disuelto de ibuprofeno con Klucel GXF. ................................................ 67 
Tabla 32.- Tipos de Klucel, ecuación y valores de t50 y t80 calculados ....................... 70 
Tabla 33.- Análisis de varianza para t50 ........................................................................ 71 
Tabla 34.- Análisis de varianza para t80 ........................................................................ 73 
 Página IV 
 
Índice de figuras 
 
Figura 1.- Esquema del modelo de la capa estacionaria propuesto por Nerst y Brunner ............. 5 
Figura 2.- Esquema que muestra los procesos fisicoquímicos de liberación del fármaco ............. 6 
Figura 3.- Esquema del aparato 2 ............................................................................................. 8 
Figura 4.- Esquema de las 4 clases de fármacos por su clasificación Biofarmacéutica .............. 13 
Figura 5.- Principales formas de las tabletas que facilitan su distinción y memoria .................. 15 
Figura 6.- Principales formas que presenta una tableta dependiendo del tamaño ..................... 15 
Figura 7.- Esquema del proceso de fabricación de tabletas por granulación vía húmeda. ......... 23 
Figura 8.- Esquema del proceso de Nucleación de un granulado. ............................................ 24 
Figura 9.- Balanza digital utilizada en la industria farmacéutica ............................................. 25 
Figura 10.- Mezclador en “V” y mezclador de doble cono ........................................................ 26 
Figura 11.- Imagen de un lecho fluido .................................................................................... 26 
Figura 12.- Imagen de un lecho estático .................................................................................. 27 
Figura 13.- Imagen de una tableteadora monoponzónica ........................................................ 27 
Figura 14.- Imagen de una tableteadora rotativa. .................................................................... 28 
Figura 15.- Estructura química de Crospovidona y partículas de Crospovidona. ...................... 31 
Figura 16.- Estructura química del Estearato de Magnesio...................................................... 33 
Figura 17.- Estructura química de la Hidroxipropilcelulosa .................................................... 34 
Figura 18.- Efecto de la concentración y tipo de Klucel sobre la viscosidad en solución ............ 35 
Figura 19.- Metodología general de la fabricación de las tabletas. ........................................... 39 
Figura 20.- Evaluaciones físicas y análisis estadísticos de estudio. ........................................... 39 
Figura 21.- Efecto de la concentración de Klucel ELF y la fuerza de compresión sobre el tiempo 
de desintegración. ................................................................................................................... 48 
Figura 22.- Efecto de la concentración de Klucel EXF y la fuerza de compresión sobre el tiempo 
de desintegración. ................................................................................................................... 49 
Figura 23.- Efecto de la concentración de Klucel LXF y la fuerza de compresión sobre el tiempo 
de desintegración. ................................................................................................................... 49 
Figura 24.- Efecto de la concentración de Klucel JXF y la fuerza de compresión sobre el tiempo 
de desintegración. ................................................................................................................... 50 
Figura 25.- Efecto de la concentración de Klucel GXF y la fuerza de compresión sobre el tiempo 
de desintegración. ................................................................................................................... 50 
Figura 26.- Contorno de superficie estimada del tiempo de desintegración con respecto a la 
concentración de Klucel ELF a diferentes fuerza de compresión. ............................................. 52 
Figura 27.- Contorno de superficie estimada del tiempo de desintegración con respecto a la 
concentración de Klucel EXF a diferentes fuerza de compresión. ............................................ 53 
 Página V 
 
Figura 28.- Contorno de superficie estimada del tiempo de desintegración con respecto a la 
concentración de Klucel JXF a diferentes fuerza de compresión. ............................................. 54 
Figura 29.- Contorno de superficie estimada del tiempo de desintegración con respecto a la 
concentración de Klucel GXF a diferentes fuerza de compresión. ............................................ 55 
Figura 30.- Contorno de superficie estimada de la dureza de las tabletas de ibuprofeno con 
respecto a la concentración Klucel ELF y diferentes fuerzas de compresión. ............................ 58 
Figura 32.- Contorno de superficie estimada de la dureza con respecto a la concentración Klucel 
LXF y diferentes fuerzas de compresión .................................................................................. 60 
Figura 33.- Contorno de superficie estimada de la dureza con respecto a la concentración Klucel 
JXF y diferentes fuerzas de compresión .................................................................................. 61 
Figura 34.- Influencia de la concentración de Klucel ELF sobre la disolución de ibuprofeno ... 63 
Figura 35.- Influencia dela concentración de Klucel EXF sobre la disolución de ibuprofeno ... 64 
Figura 36.- Influencia de la concentración de Klucel LXF sobre la disolución de ibuprofeno ... 65 
Figura 37.- Influencia de la concentración de Klucel JXF sobre la disolución de ibuprofeno ... 66 
Figura 38.- Influencia de la concentración de Klucel GXF sobre la disolución de ibuprofeno .. 67 
Figura 39.- Influencia del tipo de Klucel sobre la disolución de Ibuprofeno (1.0%) .................. 68 
Figura 40.- Influencia del tipo de Klucel sobre la disolución de Ibuprofeno (2.0%) .................. 68 
Figura 41.- Influencia del tipo de Klucel sobre la disolución de Ibuprofeno (3.0%) .................. 69 
Figura 42.- Diagrama de Pareto de las variables que modifican el t50 de la disolución .............. 71 
Figura 43.- Contorno de superficies del t50 para modular dicha respuesta. ............................... 72 
Figura 44.- Diagrama de Pareto de las variables que modifican el t80. ...................................... 73 
Figura 45.- Contorno de superficies del t80 para modular dicha respuesta. ............................... 74 
 
 
 
 
 
Introducción 
 
 Página 1 
 
I.- Introducción 
 
Los medicamentos genéricos, son las especialidades farmacéuticas que cumplen con las 
pruebas de intercambiabilidad señaladas por el Consejo de Salubridad General. Para 
establecer dicha intercambiabilidad se realizan pruebas que demuestran que los 
medicamentos genéricos son equivalentes al medicamento innovador. Las principales 
pruebas son: la biodisponibilidad, bioequivalencia y la comparación de perfiles de 
disolución. (1) 
 
A partir de una forma farmacéutica sólida la absorción del fármaco, depende de la 
liberación, disolución y solubilidad del fármaco bajo condiciones fisiológicas y la 
permeabilidad del principio activo en el tracto gastrointestinal. La disolución in vitro es 
muy relevante para la predicción del rendimiento del fármaco in vivo. 
 
La prueba de disolución es la técnica mediante la cual se estudia la velocidad de liberación 
del principio activo desde una forma farmacéutica. Existen varios factores importantes 
que influyen en la disolución como el diseño de la forma farmacéutica, composición del 
medio de disolución, entre otros. 
 
Los perfiles de disolución determinan la velocidad y extensión a la cual un fármaco se 
libera de la forma farmacéutica en diferentes intervalos de tiempo. Contar con un 
excipiente que sea capaz de modular los perfiles de disolución de un fármaco es 
primordial para el desarrollo del medicamento genérico. 
 
El ibuprofeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroide, con actividad analgésica y 
antipirética, es poco soluble pero altamente permeable, está como “Clase II” de acuerdo 
al Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, por lo tanto la disolución es un paso limitante 
para la absorción, así que para predecir su comportamiento in vivo, deben realizarse 
pruebas de disolución con los medios de disolución descritos en las diferentes 
farmacopeas, con el fin de simular condiciones de pH, pero no otros aspectos como 
tensión superficial, viscosidad, osmolaridad, fuerza iónica o flujo gastrointestinal. (2) 
 
En un estudio anterior (3), se evaluó el efecto de la Hidroxipropilcelulosa en diferentes 
grados de viscosidad con fármacos de clase II del Sistema de Clasificación biofarmacéutica, 
aunque en dicho estudio la forma farmacéutica que se trabajó fue tabletas de liberación 
controlada, el objetivo del estudio fue muy parecido, ya que se evaluó el efecto del tipo de 
Hidroxipropilcelulosa (y otros aglutinantes) sobre los perfiles de disolución. En dicho 
trabajo se observó que el tipo de Klucel (por su peso molecular) tiene influencia sobre la 
velocidad de disolución, ya que a mayor peso molecular se observó una disolución del 
fármaco más lenta. 
 
 
 
Introducción 
 
 Página 2 
 
El desarrollo de este proyecto está fundamentado a la evaluación de Klucel 
(Hidroxipropilcelulosa) como modulador del perfil de disolución de las tabletas de 
ibuprofeno de liberación inmediata. Se realizaron 3 formulaciones en las cuales la 
concentración de Hidroxipropilcelulosa (Klucel®) fue de 1.0%, 2.0% y 3.0%. Los tipos que 
se utilizaron fueron ELF, EXF, LXF, JXF y GXF. 
 
Los tipos de Klucel se diferencian por su peso molecular, tamaño del polímero y la 
viscosidad que presentan en solución. Los pesos moleculares que tienen son: ELF 40,000; 
EXF 80,000; LXF 95,000; JXF 140,000 y GXF 370,000 respectivamente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Objetivos 
 
 Página 3 
 
II.- Objetivos Generales 
 
 Elaborar diferentes formulaciones de tabletas de ibuprofeno de liberación 
inmediata (F1, F2 y F3), a diferentes concentraciones de Klucel y con diferentes 
tipos de Klucel (ELF, EXF, LXF, JXF, GXF) respectivamente. 
 
 Evaluar los perfiles de disolución de las tabletas de ibuprofeno modificando el tipo 
y concentración de Hidroxipropilcelulosa (Klucel®) en un medio farmacopéico. 
 
 Generar conocimiento e información con respecto al comportamiento del Klucel 
sobre un fármaco de clase II, como el ibuprofeno, para el desarrollo de 
medicamentos genéricos intercambiables. 
 
 
 
 
Objetivos Particulares 
 
 Determinar un modelo matemático que se ajuste al porcentaje disuelto en función 
del tiempo para las formulaciones elaboradas. 
 
 Evaluar el efecto de la concentración de Klucel (1.0%, 2.0% y 3.0%), así como la 
fuerza de compresión utilizada (5.0KN, 9.0KN y 13.0KN) sobre el peso, resistencia a 
la ruptura y tiempo de desintegración de las tabletas de ibuprofeno de liberación 
inmediata. 
 
 Obtener el tiempo en el cual se obtiene un 50% y 80% de fármaco disuelto, para 
estudiar el efecto que proporciona el tipo y concentración de Klucel sobre la 
liberación del fármaco de las tabletas de ibuprofeno de liberación inmediata. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Marco teórico 
 
 Página 4 
 
III.- Marco Teórico 
3.1 Disolución 
3.1.1.- Aspectos Generales disolución 
 
La disolución es el proceso mediante el cual un sólido interactúa con un disolvente, hasta 
disolverse molecularmente en este y generar así una solución. 
 
A partir de una forma de dosificación de un fármaco la disolución involucra principalmente 2 
etapas: Liberación del fármaco desde la formulación (desintegración), seguido de la disolución del 
fármaco en el medio líquido; como medio líquido podría ser in vivo el fluido en un órgano o in vitro 
sería agua, buffer o medios simuladores. (4) 
 
Principales teorías de disolución 
 
En 1897 Noyes y Whitney y colaboradores estudiaron la velocidad de disolución de fármacos 
sólidos. En donde ellos descubrieron que la velocidad de disolución de las sustancias solidas está 
determinada por la velocidad de difusión de una capa muy delgada de la solución saturada que se 
forma instantáneamente alrededor de la partícula sólida. (5,6) 
 
El modelo matemático que ellos propusieron fue el siguiente (A): 
 
 (A) 
 
dC/dt: Velocidad de disolución 
K: Constante de disolución 
Cs: Concentración de saturación (solubilidad) 
Ct: Concentración en el tiempo t 
 
Unos años más adelante en 1900, Brunner y Tolloczko retomaron dicho modelo de Noyes-
Whitney. Donde con base en varios experimentos determinaron que la superficie de exposición 
(S), junto con otras variables controlables (K2) como la velocidad de agitación y temperatura del 
medio afecta la velocidad de disolución de un sólido (B). 
 
 S (Cs – Ct) (B) 
 
La ley de difusión de Fick indica que el flujo de un compuesto J, por unidad de longitud recorrida x, 
es proporcional al gradiente de concentración ∆C y al coeficiente de difusión D. (C) 
 
 (C) 
J: El flujo de un compuesto 
∆x: Longitud recorrida 
∆C: Gradiente de concentración 
 
 
 
Marco teórico 
 
 Página 5 
 
En 1904, Nerst y Brunner modificaron la ecuación de Noyes- Whitney donde incluyeron la ley de 
difusión de Fick (C), dondeproponen una relación entre la constante de la velocidad de disolución 
y el coeficiente de difusión. 
 
 K3 (Cs – Ct) (D) 
 
D: Coeficiente de difusión del fármaco (cm2/s) 
S: Área superficial del fármaco (cm2) 
h: Espesor de la capa de difusión estática (cm) 
V: Volumen del medio (cm3) 
 
De acuerdo a sus investigaciones, el principio activo que se encuentra disuelto en la capa 
estacionaria, con el paso del tiempo difundirá hacia una región de menor concentración, entonces 
la difusión será el paso limitante de la velocidad de disolución. Bajo condiciones controladas de 
agitación, temperatura y volumen de disolución se obtiene una constante (K3). Bajo estas 
condiciones se puede observar que se pueden usar diferentes estrategias para incrementar la 
velocidad de disolución del fármaco. (6) 
 
 
Figura 1.- Esquema del modelo de la capa estacionaria propuesto por Nerst y Brunner. 
(6)
 
 
Para que un fármaco administrado llegue a circulación sistémica y posteriormente al sitio de 
acción, debe liberarse de la forma farmacéutica que lo contiene y disolverse en condiciones 
fisiológicas, por lo tanto el proceso de difusión constituye unos de los pasos limitantes para que se 
lleve a cabo la absorción del principio activo en el organismo. También influyen propiedades 
fisicoquímicas del fármaco, factores del organismo y la forma farmacéutica que lo contiene. 
 
Para determinar la velocidad de disolución de los principios activos a partir de las formas 
farmacéuticas sólidas se deben considerar algunos procesos fisicoquímicos. Inicia con la 
humectación de la forma solida, penetración del medio de disolución e hinchamiento, seguida de 
la desintegración, ya desintegrada la forma farmacéutica los sólidos se disgregan y se dispersan en 
pequeños gránulos y polvo fino. En la figura 2 se muestra el esquema que Wagner propuso 
incluyendo las etapas de la disolución de las formas farmacéuticas solidas. (6) 
Marco teórico 
 
 Página 6 
 
 
Figura 2.- Esquema que muestra los procesos fisicoquímicos de liberación del fármaco 
 
Prueba de disolución 
 
Las pruebas de disolución de fármacos son pruebas in vitro que cuantifican la disolución del 
fármaco a partir de una forma sólida de dosificación oral. 
 
La prueba de disolución es un método oficial de evaluación para formas solidas orales. Se utilizan 
varios medios de disolución ya estandarizados (por lo regular se utilizan soluciones 
amortiguadoras acuosas debido a su bajo costo y su reproducibilidad), así como los aparatos 
calificados y específicos de cada prueba, los cuáles ya se encuentran bien descritos en las 
principales farmacopeas. 
 
Las pruebas de disolución del fármaco se utilizan para evaluar y asegurar la calidad de un producto 
farmacéutico lote a lote, guiar el desarrollo de nuevas formulaciones, asegurar el rendimiento del 
producto después de ciertos cambios (formulación, proceso de fabricación, transferencia de 
procesos, sitio de fabricación y el aumento en la escala de proceso de fabricación). 
 
Los estudios de disolución in vitro de los fármacos son usualmente utilizados para el monitoreo de 
la estabilidad del producto. La prueba debe ser lo suficientemente sensible para mostrar cualquier 
pequeña variación y es esencial para elegir adecuadamente que formulación de prueba es la más 
idónea para producirse. (7) 
 
 
 
 
 
Marco teórico 
 
 Página 7 
 
Equipos y aparatos 
 
Existen varios equipos que son utilizados para llevar a cabo las pruebas de disoluciones, esto es 
por las diferentes formas farmacéuticas que contienen la sustancia activa. Las principales 
farmacopeas han propuesto diferentes equipos y metodología de evaluación. 
 
A continuación se mencionan los 7 diferentes aparatos que tanto FEUM 10° Edición (MGA 0291) 
como USP 34 <711> mencionan para el desarrollo de las disoluciones. 
 
1) Canastilla 
2) Paleta 
3) Cilindro reciprocante 
4) Celda de flujo 
5) Paleta sobre disco 
6) Cilindro rotatorio 
7) Disco reciprocante 
 
Los aparatos más utilizados son el 1 y 2 debido a que son simples y robustos. En este proyecto y 
para el ibuprofeno, que fue el principio activo que se trabajó, la USP 34 indica que se deben 
realizar las pruebas de disolución en el aparato 2, por lo tanto es el único que se explica 
detalladamente. 
 
El equipo consta de un baño de agua en el que se sumergen al menos seis vasos de 1 Lt de 
capacidad, con o sin tapa, de vidrio u otro material inerte, que contienen el medio de disolución. 
Durante el ensayo, la temperatura de dicho baño se fija en 37+/-0.5°C (productos de 
administración oral). Por otro lado, los equipos poseen un motor (velocidad variable entre 25 a 
200 rpm) que acciona elementos de agitación o vástagos sumergidos en el centro de cada vaso. 
 
El aparato 2 utiliza vástagos cuyo extremo inferior tiene forma de paleta (acero inoxidable o 
recubierto de un polímero adecuado). La muestra se introduce directamente en los vasos y por 
gravedad se deposita en el fondo. En la figura 3 se muestra un esquema de las paletas y las 
medidas que deben de existir en el vaso del aparato. (8, 12, 13) 
 
 
 
 
Marco teórico 
 
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Figura 3.- Esquema del aparato 2 (paletas, las medidas están en mm) 
 
 
 
 
Perfil de disolución 
 
Un perfil de disolución es una técnica analítica en la cual se determina la cantidad de fármaco o 
porcentaje disuelto en diferentes intervalos de tiempo, utilizando metodologías validadas y bajo 
condiciones controladas. 
 
La prueba de disolución provee información importante para elegir los excipientes más adecuados 
cuando se está desarrollando una formulación o cuando se elige la formulación que tenga la mejor 
disolución dependiendo de los objetivos. También indica la similitud en la liberación que existe 
entre un medicamento de patente y el genérico en desarrollo. 
 
Aunque existen otras pruebas que nos indican las características fisicoquímicas que evalúan el 
producto tales como uniformidad de dosis, dureza, friabilidad, tiempo de desintegración, el perfil 
de disolución es la que representa en mayor proporción el comportamiento que tendrá la 
formulación in vivo. 
 
Marco teórico 
 
 Página 9 
 
La obtención de un perfil de disolución también permite determinar el orden cinético del proceso 
de disolución, obtener constantes de velocidad del proceso de disolución, detectar y cuantificar 
tiempos de latencia y describir cambios en el proceso de disolución. 
 
La NOM-177-SSA1-2013 establece que los perfiles de disolución se deben realizar con 12 unidades, 
se deben seleccionar por lo menos 5 tiempos de muestreo, que permitan caracterizar la curva 
ascendente y la fase de meseta. 
 
La prueba se lleva a cabo en un medio que simule lo más cercano posible a las condiciones 
fisiológicas manteniendo pH, temperatura y simulación de la motilidad gastrointestinal. Es 
necesario tomar en cuenta las características fisicoquímicas del fármaco y las condiciones a las 
cuales se expondrán la forma farmacéutica tras la administración oral. (1, 7, 8) 
 
Principales modelos matemáticos en una disolución 
 
Diferentes modelos matemáticos han sido desarrollados para analizar los datos de liberación de 
fármacos, la mayoría de los modelos son ecuaciones no lineales. La mayoría de estos modelos 
representan el perfil de disolución con respecto a la cantidad de fármaco disuelto de la forma 
farmacéutica en función del tiempo. Dependiendo de la forma de liberación del fármaco, 
inmediata o prolongada, pueden existir diferentes teorías y modelos. 
 
La cinética de liberación del fármaco puede ser afectada por el tipo de fármaco, presencia de 
polimorfos, cristalinidad, tamaño de partícula y la solubilidad. Un fármaco soluble en agua que 
está contenido en una matriz farmacéutica, es liberado por difusión, mientras que para otros 
fármacos de baja solubilidad la erosión de la matriz será su principal mecanismo de liberación. 
En la tabla 1 se muestran los principales modelos matemáticos así como su ecuación. (9,10)Tabla 1.- Principales modelos matemáticos. (9) 
 
Modelo matemático Ecuación 
Orden cero Qt =Q0 + K0t 
Primer orden In Qt = In Q0 + K1t 
Logístico Qt = A/(1 + e 
–k(t-y)) 
Hixson-Crowell (Q0)
⅓– (Qt)
⅓= Kst 
Higuchi Qt = KH √t 
Korsmeyer- Peppas Qt/Q∞ = Kkt
n 
Cuadrático Qt = 100 (K1t
2 + K2t) 
 
Para elegir el mejor modelo para describir el perfil se deben tomar en cuenta varios parámetros. 
Los más importantes son el coeficiente de correlación (r2), coeficiente de correlación ajustada 
(r2 ajustada), criterio de Akaike y criterio de selección del modelo (MSC). (9,10) 
 
 El coeficiente de correlación r2, es una medida descriptiva que sirve para evaluar la 
bondad de ajuste de los datos al modelo, mide la capacidad predictiva del modelo 
ajustado. Es una medida acotada, siendo sus límites 0 ≤ r2 ≤ 1.Donde r2 igual a 1, significa 
un ajuste perfecto de los datos al modelo, la variable es explicada por el modelo en un 
100%. 
Marco teórico 
 
 Página 10 
 
 El coeficiente de correlación ajustado (r2 ajustado), es mejor ya que toma en cuenta el 
número de parámetros en el modelo. Si se aumentan los parámetros al modelo r2 
aumenta o permanece igual, en cambio r2 ajustada puede disminuir, esto indica que el 
parámetro que se añadió al modelo no lo mejora. 
 
 Criterio de Akaike (AIC): es una medida de bondad de ajuste basada en la máxima 
probabilidad; es práctico, simple y común para el análisis de disolución de fármacos 
cuando se comparan varios modelos en un mismo conjunto de datos, el que tenga el 
menor valor de criterio de Akaike, es el que mejor ajusta los datos al modelo. 
 
 Criterio de selección del modelo (MSC): Es una modificación del criterio de Akaike que ha 
sido normalizado, es independiente de la magnitud de los datos. Cuando se compara el 
modelo más apropiado para unos datos, el mayor valor de MSC significa un mejor ajuste. 
 
 
3.1.2.- Factores que influyen en la disolución de un principio activo 
 
Existen ciertos factores que afectan la velocidad de disolución del fármaco, los que se relacionan 
con las propiedades fisicoquímicas del principio activo y otros factores que se relacionan con la 
elaboración de la forma farmacéutica. (5, 8,11) 
 
Propiedades fisicoquímicas del fármaco. 
 
 Característica fase sólida: Las formas amorfas son más solubles que las cristalinas, por lo 
tanto mejoran la velocidad de disolución. 
 
 Estado químico del fármaco: Las sales de los fármacos presentan mayor solubilidad. Un 
fármaco ácido es mas soluble en un medio básico, y un fármaco básico presenta mayor 
solubilidad en medio ácido. 
 
 Hidratación de la molécula: Las moléculas hidratadas son menos solubles que las 
anhidras. 
 
 Polimorfismo: Es la capacidad de una sustancia para cristalizar en más de un sistema, cada 
polimorfo pose características diferentes, entre ellas punto de fusión, solubilidad y 
velocidad de disolución. 
 
 Solubilidad: La solubilidad acuosa es el principal factor que determina la velocidad de 
disolución y se corrobora con la ecuación de Noyes y Whitney. 
 
 Tamaño de partícula: Si se disminuye el tamaño de las partículas entonces se presenta un 
aumento en el área superficial expuesta al medio de disolución por lo tanto se pueden 
lograr velocidades de disolución más rápidas. 
 
 
 
 
Marco teórico 
 
 Página 11 
 
Propiedades de la forma farmacéutica 
 
 Aglutinante: Se utilizan para dar resistencia mecánica a las tabletas, aumentan el tiempo 
de desintegración, por lo tanto disminuyen la velocidad de disolución. 
 
 Desintegrantes: Estos excipientes contribuyen a una disgregación rápida en el fluido 
gastrointestinal, por lo tanto si hay mayor cantidad de desintegrante la disolución del 
fármaco es más rápida. 
 
 Diluyentes: Se emplean para dar volumen al comprimido, por lo tanto se pueden generar 
comprimidos demasiado consistentes con menores velocidades de disolución. En algunos 
casos se puede observar adsorción y complejación entre fármacos y diluyentes. 
 
 Fuerza de compresión: Cuanto mayor sea la fuerza de compresión, habrá mayor dureza, 
tiempo de desintegración y el tiempo de humectación será más prolongado, por lo tanto 
menor la velocidad de disolución; si se continúa aumentando la fuerza de compresión se 
llega a un máximo y luego decrece la disolución hasta un nivel constante. Si se aplica una 
fuerza menor las tabletas tendrán una mayor porosidad, se humectaran fácilmente y la 
disolución del activo seria más rápida. 
 
 Lubricantes: Se incluyen en la mezcla para evitar la adherencia y mejorar la fluidez de los 
polvos, en porcentaje elevado impide la humectación de la partícula, disminuyendo así la 
disolución. 
 
 Método de fabricación: depende del método de fabricación la porosidad y dureza de la 
forma farmacéutica. 
 
 Método de granulación: La granulación húmeda mejora la velocidad de disolución de 
fármacos poco solubles, debido a que adjudica propiedades hidrófilas a la superficie de los 
gránulos. 
 
3.1.3.- Factores del sistema gastrointestinal que influyen en la disolución de un 
fármaco 
 
Se deben realizar las pruebas de disolución en condiciones que simulen los parámetros de la 
fisiología gastrointestinal, ya que la disolución del fármaco en condiciones fisiológicas es el paso 
principal en la absorción del principio activo. Para que un fármaco sea absorbido tiene primero 
que estar disuelto en los fluidos del sitio de absorción. Una vez que el fármaco se absorbe se 
producen efectos fisiológicos. 
 
La ruta oral es muy compleja debido a las condiciones fisiológicas que el medicamento encuentra a 
su paso desde la boca hasta su sitio de absorción, por lo regular en el intestino delgado debido a 
las vellosidades que presenta y al buen flujo sanguíneo que tiene. En el sistema digestivo humano 
sano, existen dos factores fisiológicos que influyen en la disolución y absorción del fármaco. 
 
 
 
 
Marco teórico 
 
 Página 12 
 
 
a) Hidrodinámia del sistema GI. Está relacionada a la motilidad gastrointestinal, vaciamiento 
gástrico, complejo motor migrante y la frecuencia e intensidad del peristaltismo intestinal. 
 
La Hidrodinámia del sistema GI es muy variable, depende de la ingesta de alimentos y varía entre 
individuos. El vaciamiento gástrico se ve afectado por factores como el volumen ingerido, calorías, 
viscosidad, tamaño de partículas, pH, osmolaridad y temperatura. Es un ciclo que ocurre cada 2 
horas y se compone de 4 fases. 
 
La motilidad intestinal es más consistente, está basada en contracciones circunferenciales y 
longitudinales. Los movimientos circunferenciales o de segmentación son los encargados de 
mezclar el contenido en dirección radial; y los movimientos longitudinales o peristaltismo, son los 
encargados de mover el contenido a través del intestino, la motilidad intestinal disminuye en 
estado de ayuno. 
 
b) Componentes de los fluidos GI. Influyen el pH, sales biliares, especies amortiguadoras, 
volumen, enzimas, osmolaridad y contenido de calcio. 
 
 
El pH gástrico es muy variable con un rango de 1.2 – 3.5 en cambio en el intestino los valores de 
pH son más altos y no son dependientes de estado de ayuno, en el duodeno va de 5.0 – 6.5 y en el 
íleon se encuentra el pH en un rango de 6.0 – 8.0. Este aumento de pH se debe a la neutralización 
del ácido por los iones bicarbonato secretados por el páncreas. En el colon el pH puede disminuir 
hasta 5.5 debido a la presencia de un gran número de microorganismos que producen 
metabolitos que disminuyen el pH en esta zona. 
 
La bilis es un líquido que es producido y secretado por el hígado y almacenado en la vesícula biliar. 
Ayuda a la digestión. Está compuesta por una fase inorgánica y otra orgánica. Los componentes de 
la fase inorgánica son Na+, K+, Cl-, HCO-3. La parte orgánica está compuesta por ácidos biliares como 
el cólico, quenodeoxicólico, deoxicólico, litocólico y sus conjugados con taurina y glicina, 
fosfolípidos, colesterol y proteínas. 
 
El bicarbonato es la especieamortiguadora en los fluidos intestinales. El bicarbonato 
gastroduodenal es el encargado de crear el sistema amortiguador del lumen intestinal. La 
secreción de bicarbonato en la mucosa genera un pH cerca de la neutralidad en los epitelios del 
estomago y el intestino, neutralizando los ácidos del lumen. La concentración de bicarbonato en el 
tracto GI en humanos es dinámica ya que varía dependiendo de la condición de ayuno o alimento, 
y la porción del tubo digestivo. Existen otros compuestos que participan en la capacidad 
amortiguadora, pequeñas cantidades de fosfatos, enzimas endógenas y aminoácidos. 
 
Todos los aspectos antes comentados influyen de manera importante en la absorción de los 
fármacos y depende de sus características físico químicas la manera en la cual van a influir, la 
solubilidad del fármaco será influenciada por la composición gastrointestinal. Para los fármacos 
con características lipofílicas, los niveles de grasa y concentración de las sales biliares serán los 
factores más relevantes. Mientras que para fármacos ionizables, la capacidad amortiguadora y el 
pH del sistema gastrointestinal son los aspectos importantes. (14,15) 
 
 
Marco teórico 
 
 Página 13 
 
Efectos de factores GI sobre fármacos Clase II 
 
Los fármacos clase II exhiben características de alta permeabilidad y baja solubilidad, el cual es el 
paso limitante de la absorción. Se pueden encontrar fármacos ionizables y no ionizables. En el caso 
de fármacos ionizables, los fármacos que son bases débiles presentan un comportamiento 
complejo, ya que en el flujo gástrico se encuentran en forma ionizada, por lo cual se disolverán 
rápido, pero una vez que entren al duodeno el porcentaje ionizado disminuirá significativamente 
por el pH del medio. Comúnmente el fármaco no ionizado precipitará. La tasa de precipitación así 
como los polimorfos formados están controlados por factores como el pH, la sobresaturación del 
sólido y la viscosidad y la concentración de las sales biliares en el duodeno. Ello puede dar lugar a 
una disminución en la Cmax (Concentración máxima) y en el ABC (Área bajo la curva) del fármaco. 
 
En los fármacos que son ácidos débiles con pKa alto su ionización será muy limitada en el 
estomago, así como a lo largo del intestino delgado, por lo cual la fracción dominante en sistema 
GI (Gastrointestinal) será la no ionizada. Para los ácidos débiles con valor pKa bajo, como el 
ibuprofeno (pKa 4.9) se espera una alta ionización en el intestino delgado. Esto debido a que el pH 
en esta zona es aproximadamente de 5.0 – 8.0, que es al menos una unidad mayor que el valor del 
pKa del fármaco, incrementando la solubilidad del acido débil, por lo que se esperaría in vivo, se 
comportara como un compuesto de alta solubilidad en esta zona del intestino. (14) 
 
3.1.4- Sistema de clasificación Biofarmacéutica 
 
El Sistema de Clasificación Biofarmacéutico nos ayuda a correlacionar la disolución del fármaco in 
vitro y su biodisponibilidad in vivo, esta propuesta está fundamentada en el reconocimiento de 
que la disolución del fármaco y su permeabilidad intestinal son parámetros fundamentales en el 
control de la velocidad de disolución y la absorción del principio activo. 
 
De acuerdo con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BSC) todos los fármacos se 
encuentran en cuatro categorías (I, II, III o IV), según sean solubles en agua y la permeabilidad 
intestinal que presentan dichos fármacos. En la figura 4 se muestran las 4 clases de fármacos. (16,17) 
 
Figura 4.- Esquema de las 4 clases de fármacos por su clasificación Biofarmacéutica. 
(20) 
 
Marco teórico 
 
 Página 14 
 
Solubilidad 
 
La solubilidad es la cantidad máxima de sustancia solida que pasa hacia una solución cuando se 
alcanzan condiciones de equilibrio. Para el BSC, la solubilidad de un fármaco debe delimitarse con 
base en su dosis más alta. 
 
Un fármaco es considerado altamente soluble cuando la dosis más alta del fármaco es soluble en 
250.0 mL o menos de soluciones acuosas con un rango de pH de 1.0 a 7.5. Dicho volumen se ha 
establecido de acuerdo a los requerimientos de bioequivalencia que establece la administración 
de medicamentos orales con 250.0 mL de agua a temperatura ambiente en condiciones de ayuno. 
 
Permeabilidad 
 
La permeabilidad está basada en el grado de absorción de un fármaco en el intestino delgado. Se 
mide como la porción de una dosis de fármaco que logra atravesar la membrana intestinal 
humana. 
 
Cuando hay evidencia de que el fármaco es estable en el tracto gastrointestinal se considera 
altamente permeable si la cantidad absorbida en humanos es del 90%. 
 
3.1.5.- Bioexención de estudios de bioequivalencia. 
 
Los estudios de bioequivalencia son requeridos para la aprobación inicial de un medicamento 
genérico o para algunos cambios post-aprobación para asegurar la equivalencia con una forma de 
dosificación que ha aprobado ser segura y efectiva. Los estudios de bioequivalencia pueden ser 
sustituidos con otro tipo de evidencia, como información in vivo, para ahorrar tiempo y costos. 
 
El termino bioexención, se refiere a la exención del requerimiento de ejecutar estudios de 
bioequivalencia. Los principales tipos de bioexención, aprobados por la FDA y EMEA, son el 
empleo del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica o las correlaciones in vitro (IVIVC). 
 
Para la clase I, el fármaco es bien absorbido y el paso limitante para dicha absorción es la 
disolución o vaciamiento gástrico si la disolución es muy rápida. El perfil de disolución debe de ser 
bien definido y reproducible para asegurar la biodisponibilidad. Para fármacos de liberación 
inmediata que se disuelven muy rápidamente, la velocidad de absorción está controlada por la 
velocidad del vaciamiento gástrico; un 85% disuelto en menos de 15 minutos se asegura la 
biodisponibilidad del principio activo. 
 
Para fármacos de la clase II, el perfil de disolución tiene que ser definido y reproducible. La 
absorción es lenta por lo que en algunos casos hay que hacer estudios de biodisponibilidad en 
humanos. 
 
Para los principios activos de la clase III, la permeabilidad es el paso limitante de la absorción, por 
lo que es necesario hacer un perfil de disolución y estudios de bioequivalencia. 
 
Para fármacos clase IV, presenta problemas significativos para una efectiva liberación oral. (16, 18, 19) 
 
 
Marco teórico 
 
 Página 15 
 
3.2.- Tabletas 
 
Las tabletas son preparados farmacéuticos obtenidos por compresión o moldeado de forma y 
tamaño variable. Pueden estar recubiertas con mezclas de diversas sustancias tales como: 
polímeros, ceras y plastificantes. Existen diferentes tipos de tabletas: efervescentes, sublinguales, 
vaginales, multicapa, masticables y dispersables. (12) 
 
3.2.1.- Aspectos generales de la forma farmacéutica 
 
Las tabletas son la forma farmacéutica que mayor se administra por vía oral en los Estados 
Unidos. (22) Al menos un 40% de los medicamentos en México presentan esta forma farmacéutica. 
Con respecto a su figura geométrica pueden ser de diferentes formas, cilíndricas, “escudo” 
aplanadas, redondas, media luna, cuadradas, doble flecha, ovaladas, oblongas o triangulares. (23) 
En la figura 5 se muestran las principales formas de una tableta. 
 
La superficie inferior y superior puede ser plana, redonda, cóncava o convexa, difieren del tamaño 
dependiendo de la cantidad y características del principio activo así como de los excipientes que se 
utilicen. En la figura 6 se indican las principales formas de una tableta considerando el tamaño. 
 
 
Figura 5.- Principales formas de las tabletas que facilitan su distinción y memoria. 
(23) 
 
 
Figura 6.- Principales formas que presenta una tableta dependiendo del tamaño. 
(23) 
 
 
 
Marco teórico 
 
 Página 16 
 
Los comprimidos pueden ser coloreados, presentar bisectos, cubiertos de diferente composición, 
otros pueden ser específicos para que disgreguen en el estomago o en diferentes zonas del 
intestino,disolverse en la boca, debajo de la lengua o ser masticadas, disolverse en la vagina, para 
implantación debajo de la piel, todas estas variantes presenta esta forma farmacéutica la cual es 
muy flexible y dependerá del principio activo, objetivo terapéutico, producción de la tableta, 
economía para el escalamiento y el área de mercado al cual está destinado el producto. (22) 
 
Existen evaluaciones físico químicas que son de gran relevancia para evaluar las tabletas y que son 
de gran importancia en el control de calidad del producto tales como: Peso, dureza (resistencia a 
la ruptura), espesor, % de friabilidad (resistencia a la abrasión), tiempo de desintegración, perfil de 
disolución, uniformidad de dosis y valoración de los principios activos. La correcta selección, 
balance y combinación de principios activos y excipientes nos darán el producto deseado, es decir 
tabletas seguras y con utilidad terapéutica. Su proceso y método de análisis deben ser validados 
para garantizar su calidad. (21,22) 
 
3.2.2.- Ventajas de la forma farmacéutica (5,21) 
 
Las principales ventajas que proporciona esta forma farmacéutica son: 
 Aceptada por los pacientes. 
 Enmascarar con facilidad características organolépticas desagradables. 
 Exactitud de dosis. 
 Fácil de envasar y transportar. 
 Fácil identificación, gracias a logos, formas, color y tamaño (diversidad de formas). 
 Fácil la administración. 
 Ligeras y compactas. 
 Manufactura económica y a gran escala. 
 Modificar la liberación ya sea controlada, retardada o prolongada. 
 Procesos de fabricación conocidos. 
 Propiedades físico químicas y microbiológicas estables. 
3.2.3.- Desventajas de la forma farmacéutica (5,21) 
 
Las principales desventajas que presenta esta forma farmacéutica son: 
 Dificultad para algunos pacientes poder deglutir la tableta (ancianos y niños). 
 Dificultad para comprimir grandes dosis de principio activo. 
 Fármacos higroscópicos presentan dificultad en la preparación de las tabletas. 
 Fármacos líquidos presentan problemas para su administración por esta forma. 
 No se puede administrar a personas con problemas gastrointestinales. 
 No se puede administrar a personas inconscientes. 
 Problemas en algunos principios activos para la biodisponibilidad o la fabricación si se 
requieren dosis altas. 
 Problemas para conseguir uniformidad de contenido en tabletas con dosis baja que es 
menor a 10 mg por tableta. 
 Su absorción es más lenta comparada con otras formas farmacéuticas (solución oral). 
Marco teórico 
 
 Página 17 
 
3.2.4.- Excipientes de una tableta 
 
La obtención de comprimidos, con los equipos actualmente disponibles, requiere que el material 
que se va a comprimir posea ciertas características físicas y mecánicas: capacidad de fluir 
libremente, cohesividad y lubricación. La mayoría de los principios activos no poseen, por sí 
mismos, todas estas propiedades, y es necesaria la adición de una serie de excipientes que se 
pueden clasificar de acuerdo con la función que cumplen en el comprimido. 
 
Existen diferentes materiales que tienen por objetivo conferir a la formulación características 
adecuadas para su manipulación y compresión satisfactorias, tales como el flujo y la cohesividad. 
Aquí se incluyen los diluyentes, aglutinantes, adsorbentes, deslizantes y lubricantes. Hay otras 
sustancias, que tiene como fin conferir características físicas y biofarmacéuticas deseables al 
comprimido, tales como los desintegrantes, humectantes, aglutinantes, estabilizantes, 
aromatizantes, colorantes, saborizantes y agentes edulcorantes. 
 
Las propiedades físicas, químicas y biológicas, así como las características organolépticas de los 
excipientes, como componentes de la formulación, deben estar correctamente caracterizadas para 
garantizar su adecuada utilización; no tienen actividad farmacológica, proporcionan estabilidad 
física, química y biológica al fármaco, favorecen la dosificación y determinan la biodisponibilidad 
del fármaco. A continuación se revisan los distintos excipientes utilizados en este proyecto. (21, 24,25) 
 
 Diluyentes 
 
 Su función es incrementar el volumen, ajustar el peso y diluir el fármaco. Debe ser inerte, 
composición uniforme, adyuvantes de la granulación, atóxico, soluble y económico. Disminuye la 
probabilidad de contacto entre partículas y por lo tanto las incompatibilidades entre componentes 
de la formulación. 
 
Los principales diluyentes son: Almidón y derivados, sacarosa, lactosa, hexitoles, celulosa y 
relacionadas, sales de calcio y formas de ellas. En la tabla 2 se muestran algunas propiedades de 
los diluyentes más empleados para la fabricación de tabletas. (21, 24,25) 
 
Tabla 2.- Características de los principales diluyentes utilizados para fabricación de tabletas. (10) 
Diluyente Compactibilidad Flujo Solubilidad Desintegración Lubricación Estabilidad 
Almidón 2 1 0 4 3 3 
Celulosa 
Microcristalina 
5 1 0 2 4 5 
Dextrosa 3 2 4 2 2 3 
Fosfato de calcio 
Dibásico 
3 4 1 2 2 5 
Lactosa anhidra 2 3 4 4 2 4 
Sacarosa 4 3 5 4 1 4 
Nota: 5: Excelente. 4: Muy bueno. 3: Bueno. 2: Regular. 1: Pobre 
 
 
 
 
 
Marco teórico 
 
 Página 18 
 
 Aglutinantes 
 
Son aquellas sustancias sólidas que actúan como adhesivos entre las partículas de materiales 
pulverulentos. Aumentan la resistencia a la fractura y disminuyen la friabilidad del comprimido en 
el proceso de granulación vía húmeda. 
 
Existen dos formas de adicionar el aglutinante a la formulación: una es elaborando una solución 
aglutinante la cual se agregará después del primer mezclado de algunas materias primas y la otra 
forma es adicionar el aglutinante en el primer mezclado y enseguida del primer mezclado agregar 
el disolvente (por lo regular agua) en ambos casos el disolvente se evaporará en la etapa de 
secado. 
 
Lo más conveniente es incorporarlos como solución para asegurar una distribución más 
homogénea, además la mayoría de los aglutinantes necesitan humedad para ser adhesivos. Ambas 
formas de adicionar el aglutinante crean una película de gran adhesividad que permite la 
agregación de las partículas. Por lo general se utiliza entre un 2.0% a un 10.0% de la formulación. 
Para que un fármaco se absorba, primero tiene que disgregarse, por lo cual el aglutinante puede 
influir negativamente la disgregación y biodisponibilidad del principio activo. 
 
Los principales aglutinantes de origen natural son: La acacia, la goma de tragacanto, la gelatina, la 
sacarosa, el mucilago de almidón y el almidón hidrolizado entre otros. Los aglutinantes de origen 
sintético son: La polivinilpirrolidona, derivados de celulosa como metilcelulosa, etilcelulosa, 
carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa. En la tabla 3 se 
muestran los principales aglutinantes con su respectivo disolvente y proporción. (21, 24, 25, 27) 
 
 
Tabla 3.- Principales aglutinantes con su proporción y solventes utilizados (27,28) 
Aglutinante Concentración 
(% de formula) 
Solventes 
Almidón 1-4 Agua 
Carboximetilcelulosa sódica 1-15 Agua 
Etilcelulosa 1-3 Alcohol 
Gelatina 5-20 Agua 
Goma acacia 2-5 Agua, Alcohol-agua 
Goma de tragacanto 1-3 Agua 
Hidroxipropilcelulosa 1-6 Agua, Alcohol-agua, mezclas 
con alcohol. 
Hidroxipropilmetilcelulosa 2-5 Agua, Alcohol- agua 
Metilcelulosa 1-5 Agua 
Polivinilpirrolidona 0.5-5 Agua, alcohol, Alcohol-agua 
Sacarosa 2-25 Agua 
 
 
 
 
 
 
Marco teórico 
 
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 Disgregantes o desintegrantes 
 
Son aquellas sustancias que rompen fácilmente el comprimido al entrar en contacto con el agua o 
fluidos digestivos facilitando la disolución del principio activo. Por lo general, se adiciona el 
desintegrante tanto intragranular como extragranular para mejorar su eficacia. La porción 
extragranular da como resultado una rápida desintegración desde el comprimido hasta gránulos, 
mientas que la porción intragranular produce desde gránulos hasta partículas primarias para así 
ayudar la disolución.El proceso de disgregación del comprimido está condicionado, por la solubilidad del fármaco, la 
fuerza de compresión aplicada, la porosidad del comprimido, tipo y proporción del disgregante 
añadido a la formulación. Hay diferentes formas en las cuales actúa un desintegrante y son: 
 
 Aumentan el volumen al ponerse en contacto con los fluidos acuosos, favorece la 
separación de las partículas que constituyen el comprimido, incrementando la superficie y 
por lo tanto la velocidad de disolución. 
 
 Se disuelven en agua formando en el comprimido capilares que facilitan la penetración de 
los fluidos, por lo tanto, su desmoronamiento. 
 
 Reaccionan con el agua para dar a la liberación de un gas, por lo regular dióxido de 
carbono. 
Hay varios factores que se deben de considerar con respecto a la cantidad del desintegrante que 
se utiliza en una formulación, ya que las tabletas deben de desintegrarse adecuadamente para 
optimizar sus propiedades biofarmacéuticas. Hay que considerar que el tamaño de partícula de la 
mayoría de los desintegrantes es demasiado pequeño, si elevamos la cantidad, aumenta la tasa de 
absorción de agua, afectando de manera negativa las propiedades de flujo de la formulación y se 
reduce la fuerza de las tabletas elaboradas. 
 
Por sus propiedades físico-químicas la mayoría de los disgregantes son higroscópicos, por lo tanto 
absorben la humedad del ambiente lo que podría afectar negativamente la estabilidad de 
fármacos sensibles al agua. En la tabla 4 se muestran los principales desintegrantes así como la 
posible concentración que se pueden adicionar a la formulación. (21, 24, 25) 
 
Tabla 4.- Principales agentes desintegrantes. (26, 28) 
Desintegrante Concentración (%) Característica 
Almidón 2-10 Almidón de papa y maíz son los 
mas utilizados 
Ácido Alginico 1-5 Polisacárido obtenido de la 
pared de las algas 
Alginato de sodio 2.5-10 Nombre comercial Manucol ® 
Silicato de Aluminio y 
Magnesio 
2.0-10.0 Nombre comercial Veegum® 
 
 
Marco teórico 
 
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Los súper disgregantes son un nuevo grupo de compuestos, son empleados en una concentración 
del 2.0% a un 5.0% de la formulación, por lo general son largas cadenas de celulosa, o cadenas 
degradadas de polímeros o por moléculas de almidón modificado, como ejemplo serían: 
Croscarmelosa sódica, Crospovidona y Almidón Glicolato de sodio, entre otros. Se deben de 
utilizar en concentraciones indicadas ya que un exceso ocasionaría problemas en el desarrollo de 
la forma farmacéutica. En la tabla 5 se muestran los principales agentes súper desintegrantes, así 
como una posible concentración en la formulación. 
 
Tabla 5.- Principales agentes súper desintegrantes (28) 
Súper desintegrante Concentración por tableta (%) Característica 
Almidón pre gelatinizado 5-10 Principalmente usado el 
almidón de papa o maíz 
Croscarmelosa Sódica 0.5-5.0 Nombre Comercial Ac-di-Sol® 
ó Solutab® 
Crospovidona 2-5 Nombre comercial 
Polyplasdone® 
Glicolato Sódico de Almidón 2.0-8.0 Nombre comercial Explotab® ó 
Primojel® 
Povidona 0.5-5.0 Nombre comercial Plasdone® 
ó Kollidon® 
 
 Agentes antifricción 
 
Durante la etapa de compresión existen ciertos problemas de fricción. En la tolva de alimentación 
existe fricción entre los gránulos (gránulo-gránulo), lo que produce un flujo deficiente. Otro tipo de 
fricción es el que se presenta entre la superficie del comprimido y los punzones y las paredes de la 
matriz de la tableteadora (gránulo-metal). 
 
Para evitar este tipo de problemas se adicionan agentes antifricción que son clasificados 
dependiendo de la función que cumplan en la formulación. 
 
 Deslizantes: Facilitan el flujo al disminuir la fricción entre gránulos. 
 Antiadherentes: Evitan la adherencia de los gránulos a los punzones y a la matriz. 
 Lubricantes: Reducen la fricción entre piezas mecánicas durante la compresión. 
La adición de estos compuestos se debe realizar sobre el gránulo seco, como paso previo a la 
compresión. La eficacia está condicionada por el tamaño de partícula, a mayor tamaño de 
partícula menor acción lubricante presentará. La naturaleza hidrofóbica de estos agentes cubren la 
superficie del granulado dificultando la penetración de agua en el comprimido, factor que también 
influye en la disolución del fármaco, por lo tanto se debe de controlar la cantidad que se adiciona 
a la formulación. En la tabla 6 se mencionan los principales agentes antifricción con su proporción 
y funcionalidad. (21, 26, 27) 
 
 
 
 
 
Marco teórico 
 
 Página 21 
 
 
Tabla 6.- Principales agentes antifricción usados para la elaboración de tabletas (3, 10) 
Antiadherentes % formulación Lubricantes % formulación Deslizantes % formulación 
Almidón de 
maíz 
3.0-10 Estearato de 
Calcio 
0.5-2.0 Silicato de 
calcio 
0.5-2.0 
Dióxido de 
Silicio 
0.1 – 0.5 Lauril sulfato 
de magnesio 
1.0-2.0 Carbonato 
de magnesio 
1.0 – 3.0 
DL- Leucina 3.0-10.0 Estearato de 
Magnesio 
0.25 – 5.0 Óxido de 
magnesio 
1.0-3-0 
Lauril sulfato de 
sodio 
< 1.0 Ácido 
esteárico 
1.0-3.0 Silicato de 
magnesio 
0.5 – 2.0 
Estearato de 
magnesio 
< 1.0 Polietilenglicol 
4000 o 6000 
2.0-5.0 Dióxido de 
silicio 
0.05- 0.5 
Estearato de 
Zinc 
< 1.0 Almidón 2.0-10.0 Almidón 2.0-10.0 
Talco 1.0 – 5.0 Talco 1.0-10.0 Talco 1.0-10 
 
3.2.5.- Métodos para fabricación de tabletas 
 
El proceso de producción del medicamento será determinado por las características fisicoquímicas 
y propiedades reológicas del principio activo, por el nivel de la dosis y la economía de la operación. 
Los métodos generales para la manufactura de tabletas son: Compresión directa, Granulación por 
vía seca y granulación por vía húmeda entre otras. En este proyecto se llevó a cabo la producción 
de tabletas por granulación vía húmeda por lo tanto de la que se hablará detalladamente. (26) 
 
 Granulación vía húmeda 
 
La granulación es el proceso mediante el cual partículas de polvo se adhieren y forman estructuras 
mayores con múltiples partículas. Es la transformación de partículas de polvo cristalizado o amorfo 
en agregados sólidos más o menos resistentes y porosos denominados granulados. Las partículas 
se unen mediante enlaces interatómicos e intermoleculares de diferente naturaleza: fuerza de Van 
der Waals, enlaces por puente de hidrógeno, puentes sólidos de sustancias cristalinas, etc. 
 
En la mayoría de los casos el gránulo es un estado intermedio, no solo en la fabricación de 
tabletas, sino también de otras formas farmacéuticas como capsulas y sobres. 
 
El proceso de granulación implica un mayor uso de tiempo, espacio, equipamiento, complejidad 
en la fabricación de tabletas, proporciona múltiples ventajas que se mencionan a continuación: 
 
 Aumenta las características de compresión de la mezcla, se debe a la homogénea 
distribución del aglutinante como película adhesiva en la superficie de las partículas 
dentro del granulado. 
 
 Favorece la eliminación de aire interpuesto, ya que es más fácil comprimir un sólido 
constituido por un granulo que por polvo fino. 
Marco teórico 
 
 Página 22 
 
 Los gránulos al ser más densos que la mezcla de polvo original ocupan menos volumen, 
son más cómodos para transportar y almacenar, lo cual reduce el costo al laboratorio. 
 
 Mejora las propiedades reológicas y de flujo de la mezcla. Los gránulos obtenidos son de 
mayor tamaño, esféricos e isodiametricos que los componentes iniciales en polvo. Estos 
factores contribuyen a mejorar las propiedades de deslizamiento del producto, reduce las 
fuerzas de fricción, son menores los efectos de carga eléctrica y evita variaciones del peso 
durante la compresión por un llenado eficiente de las matrices. 
 
 Modula la velocidad de disolución, los aglutinantes utilizados darán diferentes velocidades 
de disolución dependiendo de la concentración y peso molecular que se utilicen. 
 
 Previenen la segregación de los componentes de la mezcla de polvos debido a lasdiferencias de tamaño o densidades de los componentes de la mezcla. Un gránulo ideal 
contendrá todos los componentes de la mezcla en la proporción correcta en un gránulo. 
 
 Reduce el riesgo de toxicidad que se genera en los operadores al estar expuestos en forma 
crónica a las distintas mezclas de polvos que se liberan en el proceso de fabricación. 
Como principales desventajas de la granulación vía húmeda son: 
 
 Distribución no uniforme de agentes aglutinantes y/o desintegrantes podrían afectar la 
disolución y dureza de las tabletas. 
 
 El incremento de tamaño de partícula y solubilidad del principio activo podrían disminuir la 
velocidad de disolución. 
 
 Exposición del principio activo a altas temperaturas y humedad podrían afectar la 
estabilidad. 
 
 Gran numero de etapas en el proceso por lo cual también aumenta el costo. 
 
La granulación vía húmeda, implica el amasado de una mezcla de partículas primarias de polvo 
utilizando un líquido de granulación o solución aglutinante. La formación y crecimiento de los 
aglomerados húmedos ocurre por la formación de enlaces puentes de hidrogeno entre el polvo y 
el solvente utilizado. El proceso de granulación vía húmeda se menciona a continuación. (26, 27, 28) 
 
1.- Primer tamizado y mezclado: Se mezclan primero en seco algunos componentes de la mezcla, 
la primera mezcla incluiría el fármaco, el diluyente, la porción intragranular del desintegrante y el 
aglutinante esto es para obtener una mezcla homogénea entre ellos. 
 
2.- Humectación del polvo: Tiene por objetivo conferir a las partículas, mediante la adición de un 
disolvente (junto con el aglutinante previamente adicionado), características de adhesividad hasta 
obtener una masa adecuada para la granulación. La cantidad de disolvente es fundamental ya que 
un exceso produciría una adherencia de la masa en la malla empleada para la formación de 
Marco teórico 
 
 Página 23 
 
gránulos. Para garantizar una humectación homogénea de la masa, la adición del disolvente se 
realiza mediante atomización. 
 
3.- Tamizado húmedo: Consiste en someter la masa humectada a una presión mecánica, que 
fuerza su paso a través de una superficie perforada o tamiz, de una determinada abertura de 
malla, para obtener unos pequeños cilindros que constituyen el granulado. El tamaño del gránulo 
(abertura de la malla o tamiz) se debe seleccionar de acuerdo con el tamaño final del comprimido. 
 
4.- Secado: Tiene como objetivo eliminar el exceso de humedad, se considera una humedad 
optima entre un 2-3%, aunque en cada caso, se toma en cuenta las características de los 
componentes de la formulación. También hay que tomar en cuenta la temperatura de secado ya 
que será determinante para la estabilidad de los componentes utilizados. 
 
5.- Tamizaje del gránulo seco: Permite obtener la fracción granulométrica más adecuada de 
acuerdo al tamaño y peso final del comprimido. Se realiza tamizando el gránulo seco a través de 
una malla determinada. 
 
6.- Molienda del granulo seco: Como la granulación no es una etapa bien controlada, se forman 
grandes gránulos que deben fragmentarse en unidades pequeñas lo cual se realiza en un molino 
de martillo o a través de un tamiz en una granuladora oscilante. 
 
7.- Segundo mezclado: El granulado preparado se mezcla en seco con la porción extra granular del 
desintegrante. 
 
8.- Lubricación: Para finalizar se le adiciona a los gránulos la porción del lubricante, para tener 
listos los gránulos para realizar la compresión. 
 
9.- Compresión: Es la última etapa y se realiza en una tableteadora. 
En la figura 7 se muestra un esquema donde se resumen los pasos del proceso de la granulación 
vía húmeda. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 7.- Esquema del proceso de fabricación de tabletas por granulación vía húmeda. 
 
PESADO DE 
MATERIAS 
PRIMAS 
1
} 
PRIMER 
TAMIZADO 
2
} 
PRIMER 
MEZCLADO 
3
} 
GRANULADO 4
} 
 TAMIZADO 
HUMEDO 
5
} 
SECADO 6
} 
7
} 
CALIBRACIÓN SEGUNDO 
MEZCLADO 
8
} 
LUBRICACIÓN 9
} 
COMPRESIÓN 
10 
Marco teórico 
 
 Página 24 
 
Mecanismo para la formación de gránulos 
 
En los métodos de granulación por vía húmeda el líquido empleado en la humectación de los 
polvos secos debe distribuirse por todo el polvo mediante la agitación mecánica que crea el 
granulador. Las partículas se unen unas a otras mediante las películas de líquido, el mantener la 
agitación y adicionar líquido permite que se adhieran más partículas. Esta etapa del proceso puede 
dividirse en tres pasos. 
 
a) Nucleación: La granulación comienza con el contacto y adhesión entre partículas debido a 
los puentes de líquido. Varias partículas se unen para formar un estado conocido como 
“pendular”. Al continuar la agitación, aumenta la densidad de los cuerpos pendulares y 
estos cuerpos actuarán como núcleos para el crecimiento posterior de los gránulos. 
 
b) Transición: Los núcleos crecen, ya sea por la adición de partículas aisladas a los núcleos o 
por la combinación de dos o más núcleos. En esta etapa hay un gran número de gránulos 
pequeños. Ya que la distribución de tamaño de estos gránulos no es excesiva la idea es 
llegar a esta etapa, pues los gránulos pequeños permitirán conseguir un llenado 
homogéneo de la matriz de la tableteadora a utilizar. 
 
c) Crecimiento: Si el granulo sigue creciendo se producen gránulos esféricos grandes, cuyo 
tamaño irá aumentando con el paso del tiempo. Si la agitación continua más tiempo del 
necesario, continuara la coalescencia de los gránulos y se producirá un sobre amasado 
inutilizable. En la figura 8 se muestra de manera resumida las etapas en el proceso del 
granulo. 
 
 
Figura 8.- Esquema del proceso de Nucleación de un granulado. 
 
Marco teórico 
 
 Página 25 
 
 
3.2.6.- Equipos utilizados para la fabricación de tabletas. 
 
El proceso de producción de tabletas implica varias etapas con los cuales los equipos son de gran 
importancia para desarrollar adecuadamente cada paso de producción. Se debe de contar con un 
área de de surtido de materias primas la cual debe de contar con basculas calibradas que 
garanticen que las cantidades proporcionadas para la formula que se va producir sean las 
requeridas y que durante el proceso de surtido evite cualquier tipo de contaminación. En la figura 
9 se muestra una balanza que se utiliza en la industria farmacéutica. 
 
 
Figura 9.- Balanza digital utilizada en la industria farmacéutica 
(29) 
 
 Mezclado 
 
El mezclado es el proceso mediante el cual varios ingredientes se ponen en contacto de tal forma 
que al final de la operación se obtiene un sistema homogéneo, existen diferentes tipos de mezclas 
así como diferentes equipos que se utilizan en cada uno de estos procesos, los cuales son: 
 
a) Mezclado difusivo. Las partículas son distribuidas sobre una superficie recientemente 
creada o renovada. El material es volteado conforme es elevado mas allá de su ángulo de 
reposo, esto se realiza en mezcladores de volteo los cuales los principales son los 
mezcladores en “V”, doble cono, cono sesgado, de cubo. En la figura 10 se muestran 
algunos de estos mezcladores. 
 
 
b) Mezclado convectivo. Grupos de partículas adyacentes son transferidas de un lugar en la 
masa de otro, predomina en mezcladores que utilizan un elemento de mezclado que se 
mueve en un contenedor estacionario. Los principales son el mezclador de listones 
horizontal, orbital, planetario, horizontales de doble brazo. 
 
c) Mezclado por corte. Diferentes planos del material son cortados dentro de la masa y hay 
un re arreglo de planos conforme la carga principal cae de un extremo a otro en el 
mezclador. El principal mezclador es de paletas (cuchillas). 
 
Marco teórico 
 
 Página 26 
 
d) Mezclado neumático. Las partículas son desplazadas como resultado de la expansión del 
lecho de polvo por la entrada de gas. El principal equipo es el lecho fluido el cual se 
muestra en la figura 11. 
El tiempo, equipo, carga y velocidadde mezclado son parámetros fundamentales en cualquier 
proceso farmacéutico y deben estar muy bien establecidos para cada producto que se elaboré. 
 
 
Figura 10.- Mezclador en “V” y mezclador de doble cono. 
(30) 
 
 
Figura 11.- Imagen de un Lecho fluido.
 (31) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Marco teórico 
 
 Página 27 
 
 Secado: 
 
El secado es otra de las operaciones que se requieren para el proceso de elaboración de tabletas 
por granulación vía húmeda, de los cuales existen diferentes hornos para desarrollar esta etapa, 
los cuales se diferencian por ser hornos fijos que es de charolas o el horno dinámico que se realiza 
en el lecho fluido. En la figura 12 se muestra un horno fijo. 
 
. 
Figura 12.- Imagen de un lecho estático 
(32) 
 
 Compresión 
Existen dos clases de equipos para compresión los excéntricos y los rotativos. 
 
- Las tableteadoras excéntricas. Los punzones se mueven en una dirección, el polvo es 
dosificado en una matriz para su compresión. El punzón superior realiza la compresión y 
controla la dureza, mientras que el punzón inferior expulsa el comprimido y controla el 
peso. En la figura 13 se muestra un ejemplo de una tableteadora monopunzonica. 
 
Figura 13.- Imagen de una tableteadora monopunzonica
 (33) 
 
Marco teórico 
 
 Página 28 
 
- Las Tableteadoras rotativas. Son de alta productividad, pueden llegar a tener hasta 95 
punzones y producir más de un millón de tabletas por hora, cuentan con un plato giratorio 
de alta velocidad, el cual recibe el polvo o granulado de la tolva dosificadora y dosifica 
dentro de una matriz para ser comprimida por los punzones; los punzones se mueven en 
dos direcciones, ambos realizan la compresión, el inferior ajusta el peso requerido y 
expulsa el comprimido mientras que el superior ejerce la fuerza requerida para la 
compresión y regula la dureza. En la figura 14 se muestra una tableteadora rotativa. 
 
 
Figura 14.- Imagen de una tableteadora rotativa.
 (34) 
 
 
 
 
3.2.7.- Evaluaciones físico químicas de las tabletas 
 
El objetivo de todo proceso industrial será la obtención de un producto final, que cumpla con las 
especificaciones que se indiquen y con el nivel de calidad que se requiera. Se analizan ciertas 
propiedades físicas, químicas y biológicas para así garantizar la calidad del producto farmacéutico. 
En la tabla 7 se indican los principales controles de calidad que se realizan a las tabletas ya 
terminadas. (21, 26) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Marco teórico 
 
 Página 29 
 
Tabla 7.- Principales controles de calidad que se evalúan en una tableta elaborada. 
 
Características Parámetros 
Organolépticas Aspecto 
Olor 
Textura 
Sabor 
Geométricas Formas y marcas 
Dimensiones 
Mecánicas Resistencia a la fractura (Dureza) 
Resistencia a la abrasión (Friabilidad) 
Químicas Principio activo 
Productos de degradación 
Contaminantes 
Humedad 
Estabilidad Principio activo 
Color 
Frente a la humedad, luz y calor 
Posología Uniformidad de peso 
Uniformidad de contenido 
Indicadores biofarmacéuticos Tiempo de desintegración 
Velocidad de disolución 
 
3.2.8.- Principales defectos de las tabletas 
 
Durante el proceso de compresión suelen presentarse muchos problemas que pueden agruparse 
en dos categorías: los relacionados con la formulación (ingredientes, granulometría del producto, 
contenido de agua, etc.) y la otra relacionada con los equipos que se utilizan y condiciones 
ambientales de producción (humedad relativa y tipo de equipo utilizado). En la tabla 8 se resume, 
los principales problemas que se presentan durante la elaboración de un comprimido. (21, 26) 
 
Tabla 8.- Principales defectos en las tabletas 
 
Principales defectos de los comprimidos 
Laminación (capping) Adherencia a los punzones (picking) 
Escasa dureza Fractura (cracking) 
Dureza superior % de disolución inferior 
Inexactitud de la dosis Variación de peso 
Astillado (chipping) Grietas (cracking) 
Pegado (Binding) 
 
 % de disolución inferior: Los motivos pueden ser mala adición de aglutinante y/o 
desintegrante, fármacos con baja solubilidad, exceso de lubricantes, formación de 
polimorfos durante el proceso de fabricación que son pocos solubles. 
 
Marco teórico 
 
 Página 30 
 
 Adherencia a los punzones: Cuando todo o parte de la tableta se pega a los punzones o a 
la matriz, la causa es la excesiva humedad del gránulo o de los punzones, el uso de 
lubricantes con bajo punto de fusión o punzones rayados. 
 
 Astillado: Es la ruptura de las aristas al salir de la tableteadora o en su posterior 
manipulación y se debe a que los gránulos están resecos debido a un exceso de calor en el 
proceso de secado, exceso de aglutinante o un defecto del lubricante. 
 
 Dureza superior: Se debe a un exceso de presión durante la compresión, adición 
inadecuada del desintegrante o aglutinante, método de fabricación y el orden de adición 
incorrecta. 
 
 Escasa dureza: Estos se debe cuando hay una presión demasiado baja, insuficiente 
cantidad de aglutinante, la forma y tamaño de los gránulos es muy irregular, gránulos 
porosos. 
 
 Fractura o cracking: Se debe a la rápida expansión de la tableta cuando se usan punzones 
cóncavos profundos. 
 
 Grietas: Se forma tal cual un hueco en el comprimido, los posibles motivos son que los 
gránulos son demasiados grandes o están muy secos u ocurre una expansión de la tableta. 
 
 Inexactitud de dosis: Puede ser por hacer un mezclado deficiente, variación en el tamaño 
de partícula, segregación de la mezcla de polvos y/o gránulo en la tolva. 
 
 Laminación: Ocurre cuando en la eyección desde el punzón se arranca una parte de la 
tableta. Puede ocurrir en el momento de tabletear u horas después. Las principales causas 
son: Gránulos frágiles y porosos que atrapan aire durante la compresión y que no exista 
una deformación plástica, exceso de finos que se generan al aplicar la presión de 
compresión, gránulos excesivamente secos o muy húmedos, presión demasiado baja de 
tableteo, gránulos con fuerzas de adhesión muy fuertes, punzones no bien lubricados, 
excesiva velocidad de compresión, el punzón inferior queda debajo de la matriz. 
 
 Variación de peso: Dosificación inadecuada de la matriz, variación en la distribución del 
tamaño de partícula, lubricación deficiente, exceso de humedad en el polvo y/o gránulo y 
desajuste en la tableteadora. 
 
 Pegado o Binding: Las tabletas se adhieren a la matriz, se fuerza la eyección y la pared de 
la tableta se rompe, se debe a un exceso de humedad, falta de lubricación y al uso de 
matrices desgastadas. 
 
 
 
Marco teórico 
 
 Página 31 
 
3.3.- Excipientes empleados 
 
En la tabla 9 se muestran los excipientes que se utilizaron así como su función para la cual se 
utilizaron en este proyecto y se da una breve descripción de cada excipiente en uso. 
 
Tabla 9.- Listado de los excipientes con el nombre comercial y la función que desempeñaron 
 
Excipiente Nombre comercial Función 
Crospovidona Polyplasdone XL-10® Desintegrante 
Celulosa Microcristalina 
PH101 
Emcocel® Diluyente 
Estearato de magnesio Kosher Passover HyQual™ Lubricante 
Hidroxipropilcelulosa Klucel® ELF, EXF, LXF, JXF y GXF Aglutinante 
 
 Crospovidona 
El nombre comercial es Polyplasdone XL-10, es un polímero entrecruzado de N-vinil-2-pirrolidona, 
es sintético e insoluble. Actúa como desintegrante en la formulación de tabletas orales. Se utiliza 
entre un 2-5% de concentración en tabletas que son preparadas por compresión directa, 
granulación seca y granulación vía húmeda. 
 
Exhibe rápidamente una alta capacidad capilar y de hidratación con poca tendencia a formar geles. 
Existen diferentes crospovidonas donde la principal diferencia es el tamaño de partícula, ya que las 
partículas mas grandes brindan una desintegración más rápida que las de menor tamaño. 
 
Presentan un carácter no iónico, son partículas pequeñas, porosas y granulares. En la figura 15 se 
muestra la estructura química