Efectividad de PEG-interferón alfa2a/ribavirina vs PEG-interferón alfa 2b/ribavirina como tratamiento en pacientes con hepatitis C crónica genotipo 1 en México

•

Biológicas / Saúde

Estudiando Medicina

27/7/2022

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Medicina

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MÉXICO, D.F. FEBRERO 2013

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO
FACULTAD DE MEDICINA
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
DELEGACIÓN NORTE DEL DISTRITO FEDERAL
UMAE HOSPITAL DE INFECTOLOGÍA
DR DANIEL MÉNDEZ HERNÁNDEZ
CENTRO MÉDICO NACIONAL LA RAZA

Efectividad de PEG-interferón alfa2a/ribavirina vs
PEG-interferón alfa 2b/ribavirina como tratamiento en
pacientes con hepatitis C crónica genotipo 1 en
México

TESIS QUE PRESENTA:
JORGE LUIS SANDOVAL RAMIREZ
PARA OBTENER EL DIPLOMA EN LA ESPECIALIDAD DE:
INFECTOLOGIA DE ADULTOS

ASESOR: DR. JOSE ANTONIO MATA MARIN

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

DR. ELFEGO BAUTISTA CORTES
COORDINADOR DE EDUCACIONE INVESTIGACION EN SALUD
UMAE HOSPITAL DE INFECTOLOGIA DR DANIEL MENDEZ HERNANDEZ
CENTRO MEDICO NACIONAL LA RAZA

DR JOSE ANTONIO MATA MARIN
ASESOR DE TESIS
MEDICO ADSCRITO AL DEPARTAMENTO DE INFECTOLOGIA ADULTOS
UMAE HOSPITAL DE INFECTOLOGIA DR DANIEL MENDEZ HERNANDEZ
CENTRO MEDICO NACIONAL LA RAZA

3
Carta Dictam.:n
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Dictamen de Autorizado
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A~~_B...!_~_Q. 0011 e l "",...,ero de C'g;5tro rnstituc io n,,! :
DR. (A). LUl LLA RIVERA
Pres¡oente del Co it · cal d" Invest igación y Ética en Ir",est igación en Salud No, ]5021
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,
hllp .l/sire!.:i" . imss.guh.mx!pi _dictamen _ cl is .php?id PToye.:to= 20 12 -203ó&idCli~ J 5021 &,. , 16/08/2012

AGRADECIMIENTOS
A mi familia y amigos

Pag.
Resumen 7
Marco Teórico 8
Planteamiento del problema 17
Pregunta de Investigación 18
Justificación 18
Objetivo 19
Hipótesis 19
Material y Métodos 20
Diseño de la investigación 20
Criterios de selección 20
Variables 22
Análisis estadístico 25
Instrumento de recolección de datos 25
Aspectos éticos 26
Resultados 28
Discusión 31
Conclusiones 34
Bibliografía 39
Anexos 43
Cronograma de actividades 45

1.- Datos del Alumno

Jorge Luis Sandoval Ramírez
Matrícula: 99316573
Residente de 6to año de la especialidad de Infectología, Hospital de
Infectología “Dr. Daniel Méndez Hernández”. UMAE CMN La Raza.
Dirección: Juan Sanchez Azcona 1645, Departamento 401, Colonia Del
Valle, Delegación Benito Juárez
Distrito Federal, C. P. 03100, Distrito Federal
Teléfono 56040098
Correo electrónico: escribo_a_jorge@yahoo.com.mx

2.- Datos del Asesor

Dr. José Antonio Mata Marín, Infectólogo
Matrícula: 99362218
Adscrito al Departamento de Infectología adultos del Hospital de
Infectología “Dr. Daniel Méndez Hernández”. UMAE CMN La Raza.
Delegación: Distrito Federal Norte
Turno: Matutino
Dirección: Zaachila, esquina Jacaranda, sin número, Colonia La Raza,
Delegación Azcapotzalco, Distrito Federal, C. P. 02990
Teléfono: 57245900 Ext 23924
Correo electrónico: jamatamarin@yahoo.com.mx

3.- Datos de la tesis

Efectividad de PEG-interferón alfa2a/ribavirina vs PEG-
interferón alfa 2b/ribavirina como tratamiento en pacientes
con hepatitis C crónica genotipo 1 en México
44 p.
2013

7
Efectividad de PEG-interferón alfa2a/ribavirina vs PEG-interferón
alfa 2b/ribavirina como tratamiento en pacientes con hepatitis C
crónica genotipo 1 en México
Dr. Jorge Luis Sandoval Ramírez, residente del segundo año en Infectología de adultos
Hospital de Infectología “Dr. Daniel Méndez Hernández” CMN “La raza”
Introducción. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que 180
millones de personas padecen infección crónica por virus de hepatitis C (VHC).
Una vez adquirida la infección, el 85% de los pacientes evolucionará a la
cronicidad. En la población mexicana la prevalencia de la infección por VHC es del
1.4%; el 75% de los infectados tienen el genotipo 1. El tratamiento actual es
interferón pegilado alfa 2a ó alfa 2b combinados con ribavirina ajustada al peso del
paciente. Hasta el momento no hay evidencia de que un interferón sea mejor que
el otro.
Objetivo. Comparar la tasa de Respuesta viral sostenida alcanzada cuando se
utiliza peginterferón alfa 2a y peginterferón alfa 2b ambos con ribavirina en
pacientes mexicanos con hepatitis C crónica genotipo 1 sin experiencia a
tratamiento.
Métodos. Se realizó un estudio de cohorte en el que se incluyeron pacientes
mayores de 16 años de edad con infección crónica por hepatitis C genotipo 1 sin
experiencia a tratamiento, que en el período comprendido entre Diciembre de
2008 y Diciembre de 2012 reciebiron cualquiera de los dos interferones con
seguimiento completo. Se revisó la cinética viral con niveles de VHC RNA al inicio,
a las 4, 12, 24, 48 y en los casos en que se requirió 72 semanas de tratamiento.
Se reportó la tasa respuesta viral sostenida (RVS) para cada uno de los
interferones así como la tasa de falla. El análisis estadístico se realizó usando
medianas y rangos intercuartiles, para la comparación entre grupos usamos la
prueba de χ2.
Resultados. Se revisaron 199 expedientes, de los cuales solamente 87
cumplieron criterios de inclusión. se incluyeron 52 mujeres (59.7%) y 35 hombres
(40.2%), la mediana de la edad fue de 50 años (IQR 41.2 – 59.0). Trinta y siete
pacientes (42.5%) estuvieron infectados con el subtipo 1a y 50 (57.4%) con el
subtipo 1b. La RVS se alcanzó en 33 pacientes (37.9%); 11/37 (29.7%) de los que
recibieron peginterferón alfa 2a y en 22/50 (44%) que recibieron alfa 2b (p = 0.17).
No se obtuvo RVS en 54 (62%) pacientes, de estos, 17 (19.5%) tuvieron recaída,
7 pertenecieron al grupo tratado con pegintrferón alfa 2a y 10 a grupo tratado con
peginterferón alfa 2b (P= 0.76). No encontramos diferencia en el grado de anemia,
neutropenia y trombocitopenia durante el tratamiento
Conclusiones. En base a los resultados obtenidos no encontramos diferencia en
el uso de los dos interferones pegilados para el tratamiento de Hepatitis C crónica
por elgenotipo 1 en México. Por lo que ambos pueden ser utilizados de forma
indistinta esperando las mismas tasas de respuesta viral sostenida y de efectos
adversos hematológicos.

8
MARCO TEORICO
Antecedentes
La hepatitis C se define como una enfermedad infectocontagiosa que afecta a las
células del hígado, produce inflamación hepática y ocasiona la perdida de la
función de este órgano, la fase aguda de la infección transcurre de forma
desapercibida en la mayoría de los enfermos. Existe una marcada tendencia de
evolución lenta a la cronicidad.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima el número de personas que
padecen infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) entre 180 millones,
es decir, una prevalencia del orden del 2,5% de la población mundial, la mayoría
en Asia (92 millones) y África (28 millones). En Europa se estima que puede haber
unos 9 millones de afectados y en América unos 12,5.1 La prevalencia de
infección por VHC en la población mexicana adulta (mayor de 20 años) es de
1.4%.2 La infección por el VHC puede manifestarse con formas clínicas muy
diferentes y de gravedad variable, desde formas asintomáticas de hepatitis aguda
hasta hepatitis crónica o cirrosis y hepatocarcinoma. Los datos sobre la historia
natural de la hepatitis C indican que entre el 55% y el 85% de los pacientes que
desarrollan una hepatitis aguda evolucionarán a la cronicidad. Entre ellos, un 5-
20% desarrollarán una cirrosis tras un periodo de evolución de 20-25 años y una
vez establecida la cirrosis el riesgo de desarrollar un hepatocarcinoma se sitúa en
el 1-4% anual3. El virus de la hepatitis C se clasifica en 6 genotipos, estos se
clasifican de acuerdo a la zona geográfica. El genotipo más frecuente en México
es 1b seguido por el 1a y en tercer lugar 1b1a, para un total de 70.55%, el 29.45%
restante tiene un genotipo diferente al 1.4 La principal vía de transmisión del VHC
es parenteral, la mayoría de los pacientes tienen antecedentes de abuso de
drogas intravenosas, transfusión de componentes sanguíneos antes de 1989,
tratamiento de hemodiálisis, trasplantes de órganos, tatuajes, uso compartido de
hojas de afeitar, cortaúñas, tijeras; se asocia a múltiples parejas sexuales,
relaciones sexuales traumáticas El riesgo de transmisión vertical parece ser baja
<6% de los hijos de madres infectadas.5 Es un virus que infecta al ser humano, ha

9
sido clasificado dentro de un tercer género, (Hepacivirus), de la familia de los
Flaviviridae6. Fue identificado en 1989, como el principal agente causal de las
hepatitis postransfusionales no-A no-B. Es un virus esférico, de aproximadamente
50 nm de diámetro. Consta de una envoltura glicoproteica que contiene lípidos, y
su genoma es una molécula de RNA de cadena simple y polaridad positiva de
9.500 nucleótidos de longitud, que contiene una única estructura de lectura que
ocupa casi todo el genoma y codifica una poliproteína de unos 3.010
aminoácidos7. La región 5´ no codificante (5´UTR) del VHC, primeros 332-342
nucleótidos, es esencial para la traducción, adoptando una estructura terciaria
para el anclaje del ribosoma, lo que explica por qué su secuencia está tan bien
conservada en todos los aislados (homología >97%). Ello le convierte en idónea
para las técnicas de diagnóstico molecular basadas en PCR y para el diseño de
nuevos fármacos antivirales. La mayor parte del resto del genoma actúa como
RNA mensajero de un precursor poliproteico a partir del cual se liberan las
distintas proteínas virales por la acción combinada de proteasas celulares y
virales. Un 25% de la poliproteína da lugar a las proteínas estructurales
(nucleocápside y envoltura) y el resto a seis proteínas no estructurales. El orden
de los genes codificantes es: 5´-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A NS4B-NS5A-NS5B-
3´. El producto del gen C, de 190 aminoácidos, constituye la subunidad básica de
la proteína de la nucleocápside. El producto de NS5B contiene el dominio RNA
polimerasa RNA-dependiente esencial para la replicación. La NS5 se ha implicado
en la modulación de la respuesta antiviral del huésped mediada por el interferón.
En concreto, se ha observado que la acumulación de mutaciones en una
determinada región NS5A, la conocida como ISDR (interferon sensitivity
determining region) se relaciona con una mejor respuesta al interferón en
pacientes infectados por el genotipo 1b del VHC7. Estudios clínicos y
experimentales realizados antes y después del descubrimiento del VHC sugerían
que la infección natural por VHC no induce una protección inmunológica en el
huésped, pudiendo ser los individuos reinfectados en varias ocasiones con RNA-
VHC homólogo o heterólogo8. Es probablemente la variabilidad viral la que juega
un papel clave en la persistencia de la infección por VHC9. El VHC, como casi

10
todos los virus RNA, se caracteriza por un alto grado de heterogeneidad genómica
como consecuencia de la incapacidad de la RNA polimerasa para corregir errores
durante la replicación. La consecuencia evolutiva, a largo plazo, de esta
heterogeneidad es la aparición de grupos virales genéticamente distintos o
genotipos. En la actualidad se acepta la existencia de al menos 6 genotipos
divididos, a su vez, en más de 84 subtipos. Los genotipos se denominan mediante
un número (del 1 al 6), y los subtipos mediante una letra minúscula, por orden de
descubrimiento (p. ej., 1a, 1b, 2a, 3a, etc.).10-11. El genotipo más frecuente en
México es 1b seguido por el 1a y en tercer lugar 1b1a, para un total de 70.55%, el
29.45% restante tiene un genotipo diferente al 14. Aunque el genotipo no tiene
influencia en la historia natural de la enfermedad, es el factor que más influye en la
respuesta al tratamiento antiviral. Así, los pacientes infectados con genotipos 2 y 3
responden más rápidamente y tienen tasas de respuesta mantenida dos o tres
veces superiores a las de los infectados por genotipo 1.
La detección de IgG específica contra el VHC mediante enzimoinmunoensayos
(ELISA) continúa siendo el método más práctico para el diagnóstico de la infección
por este virus. La sensibilidad oscila entre el 98 y el 100%. La detección de RNA
del VHC por PCR en tiempo real es fundamental para el diagnóstico definitivo y en
la monitorización de la respuesta al tratamiento antiviral en la infección crónica por
el VHC12. Los niveles de viremia son importantes para la detección de respuesta
viral sostenida en la terapia de PEG-IFN / en combinación con ribavirina.
Tratamiento. Una vez que la infección evoluciona a la cronicidad es excepcional
su erradicación de forma espontánea13. Sólo la administración de terapia antiviral
es capaz de lograr, con una tasa variable de eficacia, la eliminación de la
infección. Establecer el pronóstico individual de los pacientes resulta
extraordinariamente difícil, ya que la evolución de un caso concreto está
condicionada por muchas variables capaces de modificar la progresión de la
enfermedad14,15. Por ello, todas las personas infectadas por el VHC son
candidatos potenciales a ser tratados. No obstante, depende de numerosas
variables: edad, grado de actividad necroinflamatoria y estadio de fibrosis si se

11
dispone de una biopsia hepática, probabilidad de respuesta, enfermedades
asociadas, contraindicaciones al tratamiento y el grado de motivación del
paciente16. En general, se recomienda tratar a los pacientes mayores de 18 años a
65 años, pero la edad biológica (estado del paciente y posibles comorbilidades, es
más importante que la edad cronológica. Los datos procedentes de pacientes de
edad avanzada (≥65 años) sugieren que no es preciso modificar las dosis del
tratamiento como consecuencia de la edad. Aunque clásicamente se ha
considerado a los pacientes con transaminasas normales como no subsidiarios de
tratamiento, el mayor conocimiento de la historia natural deestos pacientes, la
mayor eficacia de la terapia actual y la constatación de que su eficacia y seguridad
es superponible a la de los pacientes con transaminasas elevadas, ha
condicionado un cambio en esta política abstencionista. De hecho, la última
recomendación de la AASLD (American Association for the Study of Liver Disease)
establece que la decisión de tratar a un paciente no debe depender de las cifras
de transaminasas, sino de los factores ya mencionados16,17. Por lo tanto se inicia
tratamiento con ribavirina/interferón alfa 2a o ribavirina/interferón alfa 2b a los
pacientes con infección por VHC que cumplan con los siguientes criterios: Edad
mayor de 18 años, biopsia hepática con datos de hepatitis crónica o con fibrosis
significativa (si se cuenta con ella), bilirrubina sérica total de menor de 1,5 g / dL,
INR de 1,5, Albúmina sérica mayor de 3.4 g /dl, Plaquetas mayores de 75.000
mm3 , Sin evidencia de descompensación hepática (ascitis o encefalopatía
hepática), Índices hematológicos y bioquímicos aceptables (hemoglobina 13 g / dL
para hombres y 12 g / dl para las mujeres; recuento de neutrófilos 1,500 / mm3 y el
suero creatinina menor de 1,5 mg / dl). A aquellos pacientes que no cumplan
criterios de inclusión, o que presenten enfermedad depresiva mayor,
antecedentes de trasplantes de órganos sólidos, hepatitis autoinmune u otra
condición autoinmune que pueda ser agravada por el peginterferón o ribavirina,
enfermedad tiroidea no tratada, embarazadas o que no cumplen con una
anticoncepción adecuada, enfermedad concomitante como hipertensión severa,
DM2 mal controladas, falla cardiaca, enfermedad coronaria significativa, EPOC,

12
hipersensibilidad conocida a los medicamentos utilizados para tratar VHC, podrán
ser tratados con ribavirina/interferón alfa 2a o ribavirina/interferón alfa 2b18.
La finalidad del tratamiento es prevenir las complicaciones de la hepatitis C.
Diversos estudios han demostrado que los pacientes que alcanzan una respuesta
virológica sostenida presentan un mejor pronóstico que los pacientes no tratados o
tratados sin éxito, reduciéndose el riesgo de desarrollar cirrosis, carcinoma
hepatocelular19 e incluso la mortalidad20. Por ello, el objetivo principal del
tratamiento lo establecemos en lograr una respuesta viral sostenida, definida como
la ausencia de ARN detectable en suero 24 semanas después de la finalización
del tratamiento. La recaída tardía en los pacientes con respuesta viral sostenida es
infrecuente (1-13% de los pacientes21,22) por lo que de persistir la negatividad del
ARN-VHC a los 6 meses de finalizar el tratamiento puede asumirse la curación de
la infección23. La técnica utilizable ha de ser sensible, consideradas como tales
aquellas capaces de detectar ≤ 50 UI/ml de ARN-VHC23.
Desde que en 1986 se comprobara su utilidad en la hepatitis crónica no-A no-B, el
interferón alfa (IFN) por su acción antiviral, inmunomoduladora y antifibrogénica,
ha sido el fármaco más utilizado en el tratamiento de la hepatitis C, inicialmente en
monoterapia y posteriormente asociado a ribavirina (RBV) 24,25 Dada la corta
semivida plasmática del interferón se han desarrollado diversas tecnologías para
unir el interferón alpha a distintas moléculas que permitan alargar su permanencia
en los tejidos tras su administración y así, además de poder espaciar las
inyecciones, conseguir mejorar su eficacia. Los primeros productos desarrollados
con este objetivo han sido los IFN pegilados (peginterferón), aunque otras
tecnologías están en desarrollo, como por ejemplo el albuferon. Existen dos tipos
de IFN pegilado que difieren de forma considerable en su estructura: el
peginterferón α2a está unido a una molécula de polietilenglicol ramificada de 40
kDa de peso molecular (Pegasys, Hoffman-La Roche) mientras que el
peginterferón α2b lo hace a una cadena linear de 12 kDa (Peg-Intron, Schering-
Plough). Esta diferente estructura justifica las diferencias farmacocinéticas que
existen entre ellos. El peginterferón α2a se presenta en forma de jeringas
precargadas de 135 y 180 µg. La dosis recomendada es de 180 µg administrados

13
por vía subcutánea una vez por semana. El peginterferón α2b se presenta en
forma de viales para preparación inyectable de 50, 80, 100 y 120 µg, siendo la
dosis recomendada de 1.5 µg/kg de peso, administrados igualmente una vez por
semana por vía subcutánea.15 Los datos definitivos del estudio IDEAL, diseñado
para comparar directamente los interferones pegilados α2a y α2b reporta, que la
seguridad, eventos adversos y los datos de eficacia fueron similares entre los
pacientes tratados con bajas dosis o una dosis estándar de peginterferón α2b o
peginterferón α2a en combinación con diferentes regímenes de ribavirina. El
hallazgo de que dosis bajas de peginterferón α2b resultó en una similar tasa de
respuesta virológica sostenida como la de otros regímenes fue inesperado. Como
la monoterapia con dosis estándar de peginterferón α2b se ha asociado con
mayores tasas de respuesta virológica durante el período de tratamiento, se
propuso probar la hipótesis de que el uso de dosis estándar peginterferón α2b con
ribavirina se traduciría en una mayor tasa de respuesta virológica sostenida que
con el régimen de dosis baja. Sin embargo los datos obtenidos no apoyan esta
hipótesis26,32 Los diversos estudios prospectivos realizados, han confirmado el
genotipo como el principal factor pronóstico de respuesta al tratamiento antiviral
combinado27,28,29. De ahí que el esquema actual de tratamiento se establece en
función del mismo.

Genotipo 1. La dosis recomendada de peginterferón α2a ha sido establecida en
180 µg/semana. La dosis óptima de peginterferón α2b es de 1.5 µg/kg/semana,
independientemente del peso del paciente. Respecto a la dosis de RBV, los
estudios realizados coinciden en señalar que es necesario ajustarla al peso del
paciente. Con peginterferón α2a, las dosis recomendadas son de 1.000 mg/día en
pacientes de < 75 kg y de 1.200 mg en pacientes de ≥ 75 kg, habiéndose
comprobado que dosis de 800 mg/día son menos eficaces. La dosis utilizada con
peginterferón α2b fue inicialmente fija, de 800 mg/día. Sin embargo, el análisis de
la respuesta ajustando la dosis de RBV al peso del paciente ha demostrado que
dosis superiores a 10.6 mg/kg/día resultan más eficaces27,29. Por ello, la dosis
diaria de RBV recomendada es de 800 mg para los pacientes de < 65 kg, 1.000

14
mg para los pacientes que pesan entre 65 y 85 kg, 1.200 mg para los pacientes de
86-105 kg y 1.400 mg para aquellos pacientes con más de 106 kg. La duración
óptima del tratamiento ha de ser de 48 semanas, ya que el reducir el tiempo de
tratamiento condiciona una menor tasa de RVS27. Sin embargo estudios más
recientes sugieren que es posible incrementar el rendimiento del tratamiento si su
duración se ajusta a los requerimientos individuales de cada paciente. en aquellos
pacientes con baja carga viral basal (< 600.000 UI/ml) y que alcanzan una
respuesta virológica rápida, es posible reducir la duración del tratamiento a 24
semanas. En base a estos resultados, la ficha técnica de ambos interferones
pegilados incluye la posibilidad de tratar 24 semanas a pacientes con este perfil
virológico. El carácter retrospectivo y la diferente metodología empleada en ambos
estudios limitan la interpretación de los resultados y la obtención de conclusiones
firmes.30-35

Genotipos 2 y 3. Las dosis de interferón son idénticas a las utilizadas en caso de
genotipo 1. Con los dos tipos de interferones la dosis de RBV recomendada es de
800 mg al día30 La duración óptima del tratamiento ha sido establecida en 24
semanas16. No obstante, estudios recientes sobre el papel de la cinética viral en
las fases iniciales del tratamiento han demostrado que aquellos pacientes con
respuesta viral rápida (RNAVHC negativo en la semana 4) pueden ser tratados
durante 12 o 16 semanas si se administran dosis ajustadas al peso de RBV, y no
los 800 mg recomendados en los tratamientos de 24 semanas. Aunque otros
estudios han obtenido resultados diferentes17, es posible que la utilización de
menores dosis de ribavirina pueda haber condicionado esta peor respuesta. Por
ello, algunas guías establecen la recomendación de reducir el período de
tratamiento en estos pacientes. Por el contrario, en pacientes con RNA VHC
positivo a la semana 4 de tratamiento, la respuesta obtenida tras una terapia de 24
semanas es subóptima, debiéndose realizar nuevos estudios que permitan definir
el tipo y duración óptima del tratamiento. Aunque los pacientes con genotipo 2
muestran mayor sensibilidad al peginterferón y ribavirina y mayores tasas de
respuesta que los pacientes infectados con el genotipo 3, no existe suficiente

15
información para diferenciar estrategias de tratamiento en función del genotipo. No
obstante, para aquellos pacientes infectados por el genotipo 3 con viremia basal
elevada o fibrosis avanzada, algunos autores recomiendan prolongar el
tratamiento a 48 semanas18 El estudio PRACTICE de forma retrospectiva
comparo la eficacia y tolerabilidad de cada uno de los interferones pegilados,
reportando que la diferencia entre los dos grupos fue a favor del peginterferón α2a
sin embargo esta no fue significativa31

Otros genotipos. La información disponible para pacientes infectados con el
genotipo 4 es mucho más escasa, recomendándose en ellos una estrategia similar
a los genotipo 1: interferón pegilado a dosis plenas más ribavirina (1.000-1.200
mg) durante 48 semanas17.

Factores predictivos de respuesta al tratamiento. Los factores pronósticos de
respuesta al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina se pueden dividir en
los siguientes grupos: factores virales (genotipo y carga viral), metabólicos
(obesidad, resistencia a la insulina), genéticos y el estadio de fibrosis. El genotipo
del VHC es el principal factor pronóstico de respuesta al tratamiento antiviral
combinado y por tanto, el primer determinante del algoritmo vigente de
tratamiento27,28,30 Aunque la viremia se ha considerado durante años como un
factor pronóstico de respuesta al tratamiento, su relevancia real se ha limitado por
la falta de estandarización de las técnicas para su determinación. En el momento
actual se acepta que la existencia de una alta carga viral (> 800.000 UI/ml)
condiciona una peor respuesta al tratamiento28. La resistencia a la insulina, la
esteatosis hepática y la obesidad influyen negativamente en la tasa de RVS. Sin
embargo, dado que suelen coincidir en los pacientes infectados por el genotipo 1,
el peso específico de cada variable no se conoce con exactitud, variando en
función del diseño y herramientas empleadas en los distintos estudios. La edad ha
demostrado ser una variable independiente de respuesta al tratamiento antiviral
combinado. En el estudio de registro del peginterferón α2a se demostró que los
pacientes menores de 40 años presentaban una tasa de RVS superior a la de los

16
pacientes mayores de esta edad. Un meta-análisis reciente ha confirmado la
diferente posibilidad de respuesta en función del origen étnico para pacientes
infectados por el genotipo 1 (16% para los pacientes afroamericanos vs 32% para
pacientes caucásicos). La fibrosis hepática desempeña un papel importante en la
posibilidad de alcanzar RVS, siendo una variable independiente de predicción de
respuesta, tanto cuando se comparan pacientes cirróticos frente a no cirróticos,
como al analizar la velocidad de progresión de la fibrosis. Aunque dos estudios de
cohortes han demostrado que la respuesta al tratamiento con interferón no
pegilado es inversamente proporcional a la cantidad de alcohol consumida durante
el periodo de tratamiento, no se disponen de referencias válidas para el
tratamiento con interferón pegilado + RBV, aunque es posible que sea el menor
cumplimiento del tratamiento y no el consumo per se el que condicione una menor
respuesta virológica. La adherencia al tratamiento es otro factor determinante de la
posibilidad de respuesta, especialmente en los pacientes infectados por el
genotipo 1. Los genotipos 2 y 3 son los más sensibles a la terapia en suficiente en
un curso de 24 semanas, mientras que para genotipos 1 y 4 se recomienda un
curso de 48 semanas. Existen pruebas para apoyar el tratamiento con ribavirina
en función del peso el más corto es de 12 semanas para pacientes con genotipos
2 y 3, pero deben ampliarse a 72 semanas para pacientes con genotipo 1 que son
más lentos para responder a la terapia 35 . los estudios reportan que la raza negra
y latina tienen una menor tasa de respuesta al tratamiento. Los datos que
encontramos en una comparación de la RVS en pacientes con hepatitis C bajo
tratamiento con peginterferón α2a en pacientes latinos y no latinos fue de 34% y
49% respectivamente38, esto nos indica que la raza es un factor determinante en
la tasa de respuesta al tratamiento, por lo que se propone este estudio para
determinar en la población mexicana la RVS, comparando si existe diferencia
entre los dos interferones asociando a ello los factores que intervienen en la
respuesta viral sostenida como son: edad, sexo, genotipo, carga viral basal,
resistencia a la insulina, grado de fibrosis hepática. Y con ello tener evidencia para
sustentar el esquema de inicio en nuestra población.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.
La prevalencia de VHC en la población mexicana es del 1.4%, el 60 a 85% de los
individuos que sufren la infección evolucionan a la cronicidad y por tanto poseen
un riesgo alto de desarrollar cirrosis hepática y cáncer de hígado. El genotipo mas
frecuente en México es el 1b, para el cual se ha encontrado una tasa de respuesta
viral sostenida tan bajo como del 34%.
Los lineamientos de manejo actuales recomienda el uso de Interferón pegilado
alfa más ribavirina; sin tener alguna preferencia en el uso de peginterferón α2a o
de peginterferón α2b. Se han descrito varios factores que influyen sobre la
respuesta al tratamiento; el papel que juega la raza se hace cada vez más
evidente. Es por eso que debemos conocer si hay alguna diferencia en la
respuesta viral para cada interferón individualizando las características del
paciente (carga viral basal, genotipo, resistencia a la insulina, grado de fibrosis
hepática al iniicio del tratamiento) en en una población mexicana.

PREGUNTA DE INVESTIGACION
¿Cuál es la tasa de Respuesta Viral Sostenida alcanzada con el uso de
peginterferón alfa 2a/ribavirina cuando se compra con la tasa obtenida con el uso
de peginterferón alfa 2b/ribavirina en el tratamiento de pacientes con hepatitis
C crónica genotipo 1 en una población mexicana?

JUSTIFICACION.
Aunque ambos interferones son usados para el tratamiento de la infección crónica
por Virus de Hepatitis C, no contamos con la evidencia de que alguno de los 2 sea
una mejor alternativa; en este estudio se busca encontrar un mejor panorama de
la respuesta viral durante el tratamiento en una población Mexicana. Nos interesa
saber si la respuesta viral sostenida con el uso de ambos interferones es similar o
no; es necesario tener evidencia de este conocimiento; el cual podrá ser usado
con el fin de proporcionar mayor sustento y precisión al momento de la
prescripción del interferón.

19
OBJETIVO
Comparar la tasa de Respuesta viral sostenida alcanzada cuando se utiliza
peginterferón alfa-2a y peginterferón alfa-2b ambos con ribavirina en pacientes
con hepatitis C crónica genotipo 1 sin experiencia a tratamiento.

Objetivos secundarios
• Reporte de la tasa de recaídas en los pacientes que no alcanzenrespuesta
viral sostenida
• Reporte de la cantidad de pacientes que alcanzaron respuesta viral rápida
• Reporte de la cantidad de pacientes que alcanzaron respuesta viral
temprana parcial y completa
• Reporte de los principales efectos adversos a nivel hematológico
• Reporte de la respuesta bioquímica expresada en los niveles de AST y ALT
al final del tratamiento

HIPOTESIS
La tasa de respuesta viral sostenida alcanzada en el tratamiento con peginterferón
α2a/ribavirina es similar a la que se alcanza con el peginterferón α2b/ribavirina en
el pacientes con hepatitis C crónica genotipo 1 sin experiencia a tratamiento

20
MATERIAL Y METODOS
Diseño de estudio:

• Por el número de mediciones: Longitudinal
• Por la direccionalidad: Ambispectivo
• Por la manipulación de la variable: observacional
• Por el número de grupos: comparativo

SE TRATA DE UN ESTUDIO DE COHORTE

Periodo de estudio: septiembre de 2008-Diciembre de 2012

Población de estudio:
Universo de estudio y unidad de análisis: Pacientes con Hepatitis C crónica
corroborda por carga viral (RNA VHC) sin experiencia al tratamiento, usuarios del
Hospital de Infectología del Centro Médico Nacional “La Raza” bajo tratamiento
con peginterferón α2a/ribavirina ó peginterferón α2b/ribavirina o que hayan
concluído el tratamiento en la unidad y que cuenten con expediente clínico
completo en el archivo de la unidad

Lugar de estudio: Hospital de Infectología, Centro Médico Nacional “La Raza”
(CMNR), México DF, México

Criterios de Inclusión

• Edad > 16 años
• Pacientes con hepatitis C crónica corroborada por carga viral (RNA VHC)
• Infección con genotipo 1 de Hepatitis C
• Tratados con interferón α2a/ribavirina o interferón α2b/ribavirina

21
• Pacientes que presentaron adherencia al tratamiento de mas del 80%
• Cuenten con expediente completo:
1. Datos de Índices hematológicos (Hemoglobina, plaquetas,
leucocitos, neutrófilos) y bioquímicos (ALT, AST, albúmina,
bilirrubina, creatinina)
2. RNA VHC basal, a 4, 12, 24, 48 y 72 semanas de tratamiento de
acuerdo a la respuesta guiada por tratamiento.

Criterios de Exclusión

• Pacientes con expediente incompleto
• Pacientes con retratamiento por recaída previa o cualquier otra causa
• Pacientes coinfectados con VIH (virus de inmunodeficiencia humana) o
VHB (virus de hepatitis B)
• Muerte del paciente por causa diferente a complicaciones de VHC o
tratamiento de VHC

Criterios de eliminación

• Aplica solo en pacientes que se encuentren en seguimiento y no en
aquellos de los que se obtengan datos del expediente clínico:
• Pacientes en seguimiento vigente que reciban trasplante de órgano sólido
durante el tratamiento con interferón / ribavirina
• Pacientes que no tengan carga viral de 6 meses post tratamiento al mes de
diciembre de 2012

22
Técnica de muestreo: No aleatorio consecutivo
Tamaño de muestra.
La cantidad de pacientes que cumplan criterios de inclusión, que logren registrarse
en el período definido entre septiembre de 2008 y diciembre de 2012 que tengan
medida la carga viral a los 6 meses de terminado el tratamiento.
Variable Dependiente: respuesta viral sostenida

Variables Independientes: tratamiento con peginterferón α2a/ribavirina ó
peginterferón α2b/ribavirina

Co-variables: Edad, genero, genotipo, carga viral basal, índice de masa corporal,
grado de fibrosis estimado por APRI.

CONCEPTUALIZACION Y OPERACIONALIZACION DE LAS VARIABLES

Variable dependiente

Varia
ble
Definición operacionalización Escala de medición indicador
Respuest
a viral
sostenida
Ausencia en el suero
del ARN-VHC a los
6 meses de
finalizado el
tratamiento.
Cantidad de ARN-VHC
por arriba o debajo del
límite de detección
medida en copias/mL y
obtenidas mediante
técnica de PRC
cuantitativo.
Cualitativa dicotómica 0. No
1. Si

Variable independiente

Variable Definición operacionalización Escala de medición Indicador
Tratamiento
con
peginterferón
α2a/ribavirina
Uso de ribavirina
a 13 mg por kg
de peso mas 180
Tipo de tratamiento
usado por el médico y
referido en el
Cualitativa nominal 1.
peginterferón
α2a/ribavirina

23
o tratamiento
con
peginterferón
α2b/ribavirina.
µg de
peginterferón
α2a/semana o
1.5
µg/kg/semana de
peginterferón
α2b
expediente 2.
peginterferón
α2b/ribavirina

Covariables
Variabl
e
Definición operacionalización Escala de medición indicador
Genotipo de
VHC
Cepas del virus
de la hepatitis C.
La clasificación
de los genotipos
se utiliza para
identificar las
distintas
variaciones
genéticas del
virus
Variante genética del
virus de hepatitis C,
obtenida por PCR
cualitativo
Cualitativa nominal 1. genotipo 1a
2. genotipo 1b
Carga viral
(RNA VHC)
Obtenida
mediante la
estimación de la
cantidad de virus
en una muestra
de suero
Número de copias/ml
de RNA VHC obtenida
mediante técnica de
PRC cuantitativo que se
medirá antes del inico
del tratamiento, a las 4,
12, 24, 48, y 72
semanas (en pacientes
con respuesta viral
lenta) y seis meses al
término del tratamiento
Cuantitativa continua

Unidades/ml

Genero Fenotipo del
humano con sus
características
físicas, biológicas, y
sociales que
establecen
diferencias entre el
hombre y la mujer
Sexo referido a través
del cuestionario
Cualitativa nominal 1. hombre
2. mujer

24
Edad Tiempo
transcurrido, en
años, entre la fecha
de nacimiento y la
fecha en que se
aplica la encuesta

Edad en años
completos hasta la
fecha de aplicación de
la encuesta

Cuantitativa
discontinua
años
Índice de masa
corporal
Medida de
asociación entre el
peso y la talla de un
individuo
Calculo por medio de
la formula
IMC=Peso(kg)/estatura
2 (m2)
Cualitativa nominal 1. Peso
normal
2.
Sobrepes
o
3.
Obesidad
Fibrosis
hepática
estimado por
APRI
Depósito exagerado
de colágeno;
distorsiona la
arquitectura y
función del órgano.
Componente
fundamental del
daño hepático
crónico
Grado de fibrosis
hepática calculada
mediante la fórmula
"niveles AST (x ULN)
/cuenta de
plaquetas(103/l) x 100"
Cualitativa ordinal Un índice
< 0.5
Indica la
ausencia
de fibrosis.
Un índice
> 2.5
Indica la
presencia
de
fibrosis,
para
términos
del
protocolo
se tomará:
1. < 1.2
ausencia
de fibrosis
2. > 1.2
presencia
de fibrosis

Tratamiento guiado por respuesta: respuesta viral rápida (RVR) (carga viral no
detectable a las 4 semanas de tratamiento), respuesta viral temprana completa
(RVTc) (carga viral detectable a las 4 semanas de tratamiento y negativa a las 12
semanas), respuesta viral temprana parcial (RVTp) (carga viral detectable a las 4

25
semanas, que desciende mas de 2 logaritmos comparada con la carga viral basal,
pero se encuentra detectable), respuesta viral tardía (RVT) (carga viral detectable
a las 4 semanas, desciende mas de 2 logaritmos a las 12 semanas y es negativa a
las 24 semanas de tratamiento, se define a estos pacientes como respondedores
lentos y recibirán 72 semanas de tratamiento), Respuesta viral sostenida (RVS)
(carga viral negativa 24 semanas posterior al termino del tratamiento),
Falla al tratamiento. Respondedor nulo (paciente que no desciende 2 logaritmos
a la semana 12), respondedor parcial (paciente que desciende mas de 2
logaritmos a la semana 12, pero es detectable a la semana 24, recaída (paciente
que tiene carga viral negativa al final del tratamiento, pero es positiva 24 semanas
posterior al termino del tratamiento), rebote (paciente que tiene carga negativa
durante el tratamiento pero se hace nuevamente detectable antes del termino). Se
incluyeron además pacientes a los que se les suspendió el tratamiento por efectos
adversos (reacciones alérgicas, anemia, trombocitopeniao leucopenia).

ANALISIS ESTADISTICO

Se llevó a cabo un análisis descriptivo, se valoraron frecuencias y proporciones
con medianas y medias, percentiles 25 y 75. Se realizaron tablas de contingencia.
Las variables cualitativas se expresaon como frecuencias absolutas y porcentajes.
Las variables cuantitativas se expresaon con medidas de tendencia central como
media o mediana.
Para la comparación entre grupos se utilizó la prueba de Chi-cuadrada (χ2) con
reporte de Intervalos de Confianza al 95% (IC 95%), valor de p (se consideró una
p menor de 0.05 como estadísticamente significativa). Se realizó además la
estimación del riesgo para la respuesta viral sostenida, Respuesta viral rápida,
respuesta viral temprana, respuesta viral al final de tratamiento.
Las variables fueron capturadas en una base de datos y analizadas mediante el
programa estadístico IBM SPSS 20 1989, 2011.

26
INSTRUMENTO DE RECOLECCION DE DATOS
Se utilizó una hoja de recolección de datos que incluyó variables
sociodemográficas (como edad y género), índice de masa corporal, raza, genotipo
del virus, grado de fibrosis hepática estimada por APRI, carga viral inicial a las 4,
12, 24, 48, 72 y seis meses post tratamiento; parámetros bioquímicos y
hematológicos al inicio del seguimiento y a las 4, 12, 24, 48 y 72 semanas de
tratamiento (Ver anexo 1).

PLAN DE ACTIVIDADES
Una vez que el protocolo fue aprobado por el Comité Local de Investigación, se
contemplaron dos tipos de pacientes: el primero se trató de pacientes con
tratamiento vigente a los que se realizó el seguimiento a través de la consulta
externa del Hospital de Infectología del CMN “La Raza”, en cada visita se tomó
registro de las variables a analizar, dicha consulta se lleva a cabo los días lunes,
martes, miércoles y jueves a partir de las 9 de la mañana. Se hizo registro de los
pacientes que lograron RVS (respuesta viral sostenida) y aquellos que
presentaron falla al tratamiento. El segundo grupo de pacientes se obtuvo
mediante la revisión de expedientes del archivo clínico del hospital e incluyó a
todos los pacientes que cumplieron criterios de inclusión. Para ambos grupos se
utilizó la misma hoja de captura de datos.
La información obtenida se transfirió a una base de datos diseñada en el programa
SPSS

ASPECTOS ETICOS.

Con base en lo establecido en la Ley General de Salud, en su Título Quinto
referente a Investigación para la Salud, artículo 100 de Investigación en seres
humanos se considerarán los siguientes puntos: Deberá adaptarse a los principios
científicos y éticos que justifican la investigación médica, especialmente en lo que
se refiere a su posible contribución a la solución de problemas de salud Sólo podrá
realizarse por profesionales de la salud en instituciones médicas que actúen bajo
la vigilancia de las autoridades sanitarias competentes Conforme al reglamento de

27
la Ley General de Salud, el presente estudio se considera SIN RIESGO puesto
que se emplearán métodos de investigación documental sin la realización de
ninguna intervención o modificación intencionada en las variables fisiológicas,
psicológicas y sociales de los individuos que participan en el estudio.
Ha sido diseñado en base a los principios éticos para las investigaciones médicas
en seres humanos, adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial de Helsinki,
Finlandia, junio 1964 y enmendado por la 29ª Asamblea Médica Mundial de Tokio,
Japón, octubre de 1975, 35ª Asamblea Médica Mundial Venecia Italia, octubre
1983, 41ª Asamblea Médica Mundial de Hong Kong, septiembre 1989, 49ª
Asamblea General Somerset West Sudáfrica, octubre 1966 y la 52ª Asamblea
General de Edimburgo, Escocia, octubre 2000.

FACTIBILIDAD, RECURSOS MATERIALES Y FINANCIEROS

Recursos humanos. Investigador principal y asociados.
Residente. Acudir a la consulta externa, evaluación de pacientes en tratamiento
activo y revisión de expedientes, llenado de cuestionario, captura y análisis de
datos en SPSS.
Recursos físicos. Unidad hospitalaria de tercer nivel – Hospital de Infectología “Dr.
Daniel Méndez Hernández”, Centro Médico Nacional “La Raza”
Laboratorio de Infectología sección de biología molecular.
Recursos financieros. Propios de la institución, no se requiere financiamiento
externo.
Factibilidad. Dado que los recursos requeridos para el desarrollo de la
investigación están disponibles en la unidad no se requerirá de financiamiento
externo

28
RESULTADOS.

Se revisaron 199 expedientes correspondientes a pacientes con infección por virus
de Hepatitis C crónica tratados en el Hospital de Infectología del Centro Médico
Nacional “La Raza” de los cuales 87 cumplieron criterios de inclusión.
Las características iniciales de la población fueron las siguientes: en cuanto al
género se incluyeron 52 mujeres (59.7%) y 35 hombres (40.2%), la mediana de la
edad fue de 50 años (IQR 41.2 – 59.0), 32 (38%) de los pacientes tuvieron
sobrepeso y 14 (15.5%) fueron obesos, 37 (42.5%) estuvieron infectados con el
subtipo 1a y 50 (57.4%) con el subtipo 1b, en 2 (3.4%) no se obtuvo el subtipo, la
mediana de la carga viral RNA VHC 589,000 UI/mL (IQR 145,000–1,540,528), 52
pacientes (59.8%) tuvieron carga viral basal menor a 5.9 log10. La mediana de
hemoglobina fue 15 g/dL (IQR 14–16.3), plaquetas al inicio del tratamiento
178,500 (IQR 112,500 – 234,750), leucocitos 5,420 (4,620–6,350) la mediana de
neutrófilos 2,689 (IQR 2,277– 3,354). AST basal 61 UI/L (IQR 34–105), ALT 66
UI/L (44–104), bilirrubina total basal 0.85 mg/dL (IQR 0.66–1.22), albumina basal 4
g/dL (IQR 3.8–4.2). Se obtuvo un APRI > 1.2 en 51 (58.6%) de los pacientes, sin
diferencia entre los grupos de tratamiento (p = 0.70) usando esta calificación.
Treinta y siete pacientes (42.7%) recibieron tratamiento con peginterferón alfa 2a y
50 pacientes (57.5%) recibieron tratamiento con peginterferón alfa 2b ambos con
ribavirina ajustada por kg de peso.
Durante el seguimiento, treinta y siete pacientes recibieron tratamiento por 48
semanas; a 9 pacientes se les prolongó el tratamiento a 72 semanas por ser
respondedores lentos, 14 suspendieron a las 12 semanas de tratamiento, 3 por
efectos adversos y 11 por respuesta nula; 12 pacientes se mantuvieron con carga
viral positiva a la semana 24 y fueron considerados respondedores parciales.
Respuesta viral sostenida (RVS). Se alcanzó en 33 pacientes (37.9%); en 11/37
(29.7%) de los pacientes que recibieron peginterferón alfa 2a y en 22/50 (44%)
que recibieron alfa 2b (p = 0.17).
Respuesta viral Rápida. Se alcanzó en 17 pacientes, 6 (16.2%) en tratamiento con
peginterferón alfa 2a y 11 pacientes (22%) con peginterferón alfa 2b (p = 0.45).

Respuesta viral temprana. Se alcanzó en 69 pacientes (81%), 26 pacientes
(37.6%) (13 con respuesta temprana completa y 13 con respuesta temprana
parcial) en el grupo de Peg IFN alfa 2a y 43 pacientes (62.3%) en el grupo de Peg
IFN alfa 2b (26 con respuesta completa y 17 con respuesta parcial) (p = 0.72).
No se obtuvo respuesta viral sostenida en 54 (62%) pacientes, de estos, 17
(19.5%) tuvieron recaída, 7 pertenecieron al grupo tratado con pegintrferón alfa 2a
y 10 a grupo tratado con peginterferón alfa 2b (P= 0.76). El total de no
respondedores fue de 26 pacientes (28.7%) 14 para el grupo de pegiinterferón alfa
2a y 12 para los pacientes que recibieron peginterferón alfa 2b; hubo 5
respondedores parciales y 9 respondedores nulos en el grupo de pacientes que
recibieron peginterferón alfa 2a y 5 respondedores parciales y 7 respondedores
nulos en el grupo de peginterferón alfa 2b (p = 0.09). Seis pacientes suspendieron
tratamiento por efectos adversos (3 pacientes con peginterferón alfa 2a y 3
pacientes con peginterferón alfa 2b). Veinticinco pacientes de los 54 tuvieron APRI
> 1.2 (p = 0.12). Veinticinco pacientessin RVS tuvieron carga viral alta (p = 0.26) y
19 tuvieron sobrepeso (35.8%) y 8 (15%) tuvieron obesidad cuando los
comparamos con los que si alcanzaron RVS (p = 0.64), estas tres variables se
compararon con los pacientes que si alcanzaron RVS.
En cuanto a los parámetros bioquímicos, al analizar el comportamiento de las
transaminasas para cada uno de los interferones, encontramos descenso en
ambos grupos, para el peginterferón alfa 2a hubo reducción en los nivles de ALT
de 77.7 UI/mL al inicio del tratamiento a 41.3 UI/mL a las 48 semanas (p = 0.009),
en cuanto a los niveles de AST el descenso fue de 72.4 UI/mL a 46.2 UI/mL (p =
0.30); para el peginterferón alfa 2b los niveles de ALT descendieron de 90.5 UI/mL
a 43.9 UI/mL (p = 0.07) y de 72.6 a 48 UI/mL para AST (p = <0.0001). Tomando
como límites normales valores en transaminasas de 19 UI/mL para hombres y 30
UI/mL para mujeres encontramos que de los 87 pacientes analizados, antes de
recibir peginterferón 48 mujeres (55.1%) tuvieron niveles de AST elevados y 28
hombres (32.1%) tuvieron AST elevados. Para ALT los resultados fueron 50
mujeres (57.4%) > 19 UI/mL y 32 hombres (36.7%) > 30 UI/mL. De los 54

30
pacientes que no tuvieron respuesta viral sostenida, 51 tuvieron ALT por arriba de
lo normal, y de los 33 que tuvieron respuesta viral sostenida, 31 tuvieron ALT por
arriba de límites normales (p = 0.10). Cuando revisamos los niveles de
hemoglobina, 12 pacientes tuvieron anemia al inicio del tratamiento (13.8%) y de
estos 4 (4.6%) tuvieron hemoglobina < 10 g/dL. A la semana 4, 29 pacientes
(33.3%) tuvieron anemia, 13 en el grupo de peginterferón alfa 2a y 16 en el grupo
de peginterferón alfa 2b (p = 0.65). A la semana 12, se presentó anemia en 21
pacientes en el grupo de peginterferón alfa 2a y 29 en el grupo de alfa 2b (p =
0.85), para un total de 50 de 87 pacientes.
De los pacientes que continuaron a la semana 24, 46 de 67 tuvieron anemia
(68.6%), 18 en el grupo de peginterferón alfa 2a y 28 en el grupo de peginterferón
alfa 2b (p = 0.93). De los pacientes que continuaron a la semana 48, 27 de 37
(72.9%) tuvieron anemia (p = 0.26). La mediana de plaquetas al inicio del
tratamiento fue de 178,500 /mL; a las cuatro semanas de tratamiento 5 pacientes
tuvieron plaquetas menores a 50,000 células/mL, 2 en el grupo de peginterferón
alfa 2a y 3 en el grupo de peginterferón alfa 2b (p = NS). Siete pacientes tuvieron
trombocitopenia a las 12 semanas, 5 pacientes en el grupo de alfa 2a y 2
pacientes en el grupo de alfa 2b (p =0.08). A la semana 24, 3 pacientes tuvieron
trombocitopenia, 2 en el grupo de alfa 2a y 1 en el grupo de alfa 2b (p = 0.11); a la
semana 48 solamente 2 de los pacientes tuvieron trombocitopenia uno por cada
grupo (p= 0.64).Al inicio del tratamiento 7 pacientes (8%) tuvieron leucocitos por debajo
de 4,000 células/mL y de estos 2 pacientes (2.3%) tuvieron neutropenia. 51 (66.2%)
pacientes tuvieron leucopenia a las 4 semanas de tratamiento (p = 0.548); 18 de estos
tuvieron neutropenia (neutrófilos < 1000 células/mL); 8 para peginterferón alfa 2a y 10
para interferón alfa 2b (p = 0.80). A la semana 12, 57 pacientes tuvieron leucopenia, 23
(67.6%) que recibieron peginterferón alfa 2a y 34 (68%) de los que recibieron
peginterferón alfa 2b; (p = 0.97). Cuarenta y cuatro de 67 pacientes (65.6%) tuvieron
leucopenia a la semana 24 (p = 0.96), 10 pacientes tuvieron neutropenia, 5 para cada uno
de los grupos (p = 0.43). Treinta pacientes tuvieron leucopenia a la semana 48, 12 en el
grupo de interferón alfa 2a y 18 en el grupo de interferón alfa 2b (p = 0.25).

31
Discusión.

En México está aceptado el uso de peginterferón alfa 2a y alfa 2b con ribavirina
para el tratamiento de la Hepatitis C crónica, aunque no hay evidencia sobre cual
de los dos es mejor opción de tratamiento, existe una ligera propensión al uso del
peginterferón alfa 2a. Esta falta de evidencia ha ocasionado que se realicen
comparaciones de tratamientos en otras partes del mundo, obteniendo resultados
variables.
En este estudio se confirma la similitud en la respuesta viral sostenida usando los
dos interferones en el tratamiento de la hepatitis C crónica genotipo 1. Se ha
mencionado el papel que juega la rápida negativización de la carga viral en la
respuesta viral sostenida; cuando revisamos la respuesta viral rápida y temprana
en esta población, tampoco encontramos diferencia entre los dos interferones.
Entre los factores que pudiesen haber estado asociados a una mayor respuesta
viral al tratamiento y que pudimos evaluar (fibrosis hepática, carga viral elevada,
obesidad y tratamiento recibido), no encontramos diferencia significativa cuando
se compararon con los pacientes que si habían logrado una respuesta adecuada
sin embargo debemos tomar en cuenta que nuestro tamaño de muestra fue
pequeño por lo que los resultados no son del todo fiables.
Los eventos adversos evaluados fueron anemia, leucopenia, neutropenia y
trombocitopenia sin encontrar diferencias entre ambos interferones. Dado que se
trató de un estudio de cohorte y no todos los pacientes tenían registro de
depresión, cefalea, nausea, mialgias, artralgias o rash, no consideramos incluir
estas variables en el análisis.
Lo anterior significa que ambos interferones pueden utilizarse de manera indistinta
y debemos esperar la misma taza de respuesta viral sostenida para el tratamiento
de la hepatitis C en México.
El primer punto que hizo diferente a nuestra población es la mayor frecuencia del
subtipo b del virus de hepatitis C, McHutchison reportó una prevalencia del subtipo
1a del sesenta por ciento aproximadamente y del b en un treinta por ciento 32;

32
otros autores como Alessandra Mangia reportó una prevalencia del subtipo 1b del
noventa por ciento33.
Tomando en cuenta nuestra taza de RVS general de treinta y siete por ciento con
veintinueve por ciento para peginterferón alfa 2a y cuarenta y cuatro por ciento
para alfa 2b (p = 0.17) encontramos concordancia con lo reportado por
McHutchison et al, que analizó 3070 pacientes en el estudio IDEAL y que reportó
tasas de respuesta viral sostenida de 39.8% (95% IC, 36.8 to 42.8) para el
peginterferón alfa 2b y 40.9% (95% IC,37.9 to 43.9%) para el peginterferón alfa 2a
(p = 0.57) 32 lo que no favorece a ningún interferón; resultados similares obtuvo
Julian Schulze Zur Wiesch et al, que revisó una cohorte de 486 pacientes näive
monoinfectados con hepatitis C crónica genotipos 1 a 3 que recibieron tratamiento
con peginterferón alfa 2a (grupo A) o peginterferón alfa 2b (Grupo B) mas
ribavirina. En su análisis de intención a tratamiento, para el genotipo 1 reportó
RVS de 79/147 (53.7%) pacientes en el grupo A contra 47/88 (53.4%) pacientes
en el grupo B sin diferencia significativa entre grupos 36. Otros autores han
reportado resultados muy diferentes, la mayoría sustentan ventaja del
peginterferón alfa 2a sobre alfa 2b, Ascione et al, publicó en el 2010, un estudio
prospectivo aleatorizado, abierto comparando el tratamiento ambos interferones y
de un total de 320 pacientes incluidos (160 pacientes para cada brazo) 197
obtuvieron respuesta viral sostenida cuando se consideraron todos los genotipos.
De los pacientes con genotipo 1 o 4, la RVS se obtuvo en 51 de 93 pacientes
(54.8%) en el grupo de peginterferón alfa 2a y en 37 de 93 pacientes (39.8%) que
recibieron peginterferón alfa 2b (diferencia del 15%, 95% IC 0.72% - 28.5%; p =
0.040) 39.
Grazia Rumi et al, en el 2010, publicó un estudio aleatorizado, abierto comparando
un brazo de pacientes con Peg IFN alfa 2a mas Ribavirina (n = 212) con otro
brazo que recibió Peg IFN alfa2b mas Ribavirina (n = 219) en pacientes infectados
con Hepatitis C genotipo 1 – 4. Las tasas de respuesta viral sostenida obtenidas
para Peg IFN alfa2a y alfa2b en pacientes con genotipo 1 fueron: 48%, (95%IC
38% - 59%) vs 32%, (95% IC 23% – 43%); respectivamente p = 0.04. 40 Cuando
comparamos la tasa de respuesta viral rápida con otros reportes, en nuestra

33
cohorte 6 pacientes (35.2%) con peginterferón alfa 2a y 11 pacientes (64.7%) con
peginterferón alfa 2b estuvieron indetectables a las 4 semanas (p = 0.452), lo que
es similar a los hallazgos de Grazia Rumi, que reportó RVR en 37% de los
pacientes con peginterferon alfa 2a y 30% en los pacientes con peginterferón alfa
2b (p = 0.4). Aunque la tasa de respuesta viral temprana fue del ochenta por
ciento, no encontramos diferencia entre grupos para la respuesta viral temprana,
lo que contrasta con los hallazgos de Hanna Berak en Polonia que reportó una
taza de respuesta viral temprana general del 79.3% (168/212), 85.1% (86/101)
para peginterferón alfa 2a y 73.8% (82/111) para el grupo de peginterferón alfa 2b
con diferencia estadísticamente significativa. 41
La recaída en nuestro estudio fue del diecinueve por ciento sin diferencia entre
grupos; Ascione reportó tazas de recaída para peginterferón alfa 2a de 20.4% y
9.7% para peginterferón alfa 2b, (diferencia de 10.7%, 95%, IC 0.38% - 21.2%; p =
0.040). 39 McHutchison en cambio reportó una taza de recaída del 31.5% para alfa
2a y 23.5% para alfa 2b sin diferencia entre grupos. 32 La recaída que encontró
Rodríguez et al, en el 2009 en un grupo de pacientes latinoamericanos fue de 36%
y de 26% comparado con un grupo de no-latinos. Tomando en cuenta la raza
como factor asociado a la respuesta al tratamiento, encontró también una taza de
respuesta viral sostenida de 34% en el grupo de latinoamericanos y de 49% en el
grupo de no latinos (IC 95% p = < 0.001), aunque solo analizó pacientes con
peginterferón α2a. El grupo de pacientes latinoamericanos tuvo mayor índice de
masa corporal, mayor número de pacientes con diabetes mellitus 2 y mayor
número de pacientes con cirrosis. 38
La importancia de este estudio es que se trata de una comparación en población
“real” en donde los pacientes se enfrentan a algunas dificultades importantes
como tener que cumplir con horarios laborales y enfrentar efectos adversos,
olvidos en las aplicaciones y ocasionalmente uso erróneo de los aplicadores,
todos los pacientes fueron ambulatorios y muchos de ellos aprendieron a aplicarse
el medicamento por si mismos o por una persona de la familia; para tratar de
asegurarnos de un buen apego al tratamiento dentro del hospital contamos con un

34
servicio de monitorización al que se hace que acudan los pacientes cada semana
cuando existen dudas acerca de la adherencia o la técnica en la aplicación del
fármaco.
La desventaja mas importante es que se trata de una cohorte ambispectiva por lo
que hubo que recurrir a datos registrados en expedientes clínicos, y en algunos
casos encontramos pérdida de información basal o de seguimiento, para tratar de
evitar estos sesgos de selección y de información incluimos solo aquellos
pacientes que tenían datos completos. Dentro de la información perdida,
desafortunadamente no pudimos controlar las modificaciones de las dosis de
ribavirina asociadas a anemia, y aunque no se ha documentado que estas
modificaciones intervengan de forma importante en la probabilidad de alcanzar
respuesta viral sostenida hubiera sido deseable haber podido analizar esta
variable

CONCLUSIONES

En base a los resultados obtenidos no encontramos diferencia en el uso de los dos
interferones pegilados para el tratamiento de la hepatitis C crónica genotipo 1 en
México. Por lo que ambos pueden ser utilizados de forma indistinta esperando las
mismas tasas de respuesta viral sostenida y de efectos adversos hematológicos.

Tabla 1. Características basales de los pacientes

Peginterferón alfa 2a
(n = 37)
Peginterferón alfa 2b
(n = 50)
Género
Hombre 11 (29.7%) 25 (50%)
Mujer 26 (70.3%) 25 (50%)
Edad (años) 51 (IQR 42 – 61) 49 (IQR 39 – 57)
Fecha de diagnóstico 2010 (IQR 2009 – 2011) 2010 (IQR 2009 – 2011)
Subtipo
1a 16 (43.2%) 22 (44%)
1b 20 (54.1%) 26 (52%)
No tipificado 1 (2%) 2 ( 4%)
Tiempo de tratamiento
12 semanas 8 (21.6%) 6 (12%)
24 semanas 13 (35.1%) 14 (28%)
48 semanas 12 (23.5%) 25 (50&)
72 semanas 4 (7.8%) 5 (10%)
APRI
> 1.2 16 (31.4%) 19 (37.3%)
Índice de masa corporal
Normal 11 (32.4%) 27 (54%)
Sobrepeso 19 (55.9%) 13 (26%)
Obesidad 4 (11.8%) 10 (20%)
Carga viral inicial
(UI/mL)
668,000 (IQR 217,018 –
1’560,000)
569 000 (IQR 143,000 –
1’750,000)
Carga viral alta o baja
< 5.9 log 22 (59.5%) 30 (60%)
> 5.9 log 15 (40.5%) 20 (40%)
Hemoglobina (g/dL) 14.8 15.1 (IQR 14 - 16)
Plaquetas 157,000 (IQR 106,500 –
211,500)
183,000 (IQR 121,000 –
283,000)
Leucocitos 5,540 (IQR 4,685 – 6,120) 5,420 (IQR 4,600 – 6,480)
Neutrófilos 2,540 (IQR 1,996 – 3,377) 2,718 (IQR 2,368 – 3,272)
Enzimas Hepáticas
AST (UI/mL) 74 (44 – 101) 54 (IQR 30 – 108)
ALT (UI/mL) 72 (49.5 – 101) 60 (IQR 41 – 110)
Bilirrubina Total (mg/dL) 0.86 (0.71 – 1.35) 0.76 (IQR 0.51 – 1.19)
Albúmina (g/dL) 4 (IQR 3.6 – 4.2) 4 (IQR 3.8 – 4.3)

0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Respuesta
Viral
Rápida
Respuesta
Viral
Temprana
Respuesta
Viral
Sostenida
Figura
1.
Respuesta
al
tratamiento
según
esquema
recibido
Peginterferón
alfa2a
Peginterferón
alfa2b
p
=
0.33
p
=
0.17
p
=
0.50

0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
Figura
2.
Pacientes
Sin
Respuesta
Viral
Sostenida
Peginterferón
alfa2a
Peginterferón
alfa2b
p
=
0.87
p
=
0.87
p
=
0.17
p
=
0.76
p
=
N/D
p
=
N/D

38
Tabla
2.
Efectos
Adversos
Evento
adverso
Peginterferón
alfa
2a
Peginterferon
alfa
2b
Valor
de
P
Anemia
(Hgb
<
a
12
en
mujeres
/
<
13
en
Hombres)
4
13
(15.10%)
16(18.6%)
0.65
12
21(24.70%)
29
(34.11%)
0.85
24
18
(26.86%)
28
(41.79%)
0.93
48
11
(23.40%)
16
(34.04%)
0.26
Trombocitopenia
(<
50
000
plaquetas)
4
2
(2.32%)
3
(3.48%)
0.93
12
5
(5.88%)
2
(2.35%)
0.9
24
2
(2.98%)
1
(1.49%)
0.31
48
1
(2.12%)
1
(2.12%)
0.62
Leucopenia
(<
4000
leucocitos)
4
20
(23.35%)
31
(36.04%)
0.54
12
23
(27.38%)
34
(40.47%)
0.97
24
17
(25.37%)
27
(40.29%)
0.96
48
12
(25.53%)
18
(38.29%)
0.25
Neutropenia
(<
1000
neutrófilos)
4
8
(9.30%)
10
(8.6%)
0.8
12
7
(8.33%)
11
(13.09%)
0.87
24
5
(7.46%)
5
(7.46%)
0.43
48
4
(8.51%)
5
(10.63%)
0.46

39
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43
ANEXOS

ANEXO 1
HOJA DE CAPTACIÓN DE DATOS

“Efectividad y Tolerabilidad del PEG-interferón alfa 2a vs. PEG-inteferón alfa 2b más ribavirina en el tratamiento de
paciente con hepatitis C crónica genotipo 1 en México”

Nombre _________________________________________________________ Sexo_____ Edad _______
Afiliación: ________________________________________ Fecha deldiagnóstico de VHC __________________
Datos epidemiológicos: raza_____________
Genotipo de VHC : Genotipo 1___ Genotipo 2 __Genotipo 3___Genotipo 4___Genotipo 5___ Genotipo 6____

DATOS CLINICOS:
Peso___________ talla. _____________
Índice de masa corporal. Bajo peso____ Saludable___ Sobrepeso______ obeso ____obesidad mórbida ____
Resistencia a la insulina. Si____ No_____ (glucosa en mg/dl x insulina en µU/L/ 22.5)
Esteatosis hepática. Si _____ No______ HOMA___________________________________
Grado de fibrosis________________________
RESULTADOS PARACLINICOS BASALES
Biometría Hemática Completa
Hb _____ g/dL Hto _____ % Plaquetas _______________ millones/ml
Leucocitos __________millones/ml Linfocitos _____% Neutrófilos _____%
Monocitos _____% Eosinófilos _____% Basófilos _____% VSG _____ mm/h
Glucosa _____mg/dL Creatinina _____mg/dL Urea _____ mg/dL Ácido úrico _____ mg/dL
Perfil tiroideo. TSH__________ T3_________ T4__________
Colesterol _____ mg/dL Triglicéridos _____ mg/dL
Pruebas de funcionamiento hepático
Albúmina _____ g/dL AST _____ UI/ml ALT _____UI/ml DHL _____ UI/ml
FA _____ UI/ml GGT _____UI/ml B Tot _____ mg/ml B Dir _____ mg/ml Glob _____ g
Coagulación
TP _____ seg TTP _____seg

RESULTADOS PARACLINICOS 4 semanas
Hb _____ g/dL Hto _____ % Plaquetas _______________ millones/ml
Leucocitos __________millones/ml Linfocitos _____% Neutrófilos _____%
Monocitos _____% Eosinófilos _____% Basófilos _____% VSG _____ mm/h
Glucosa _____mg/dL Creatinina _____mg/dL Urea _____ mg/dL Ácido úrico _____ mg/dL
Perfil de lípidos
Colesterol _____ mg/dL Triglicéridos _____ mg/dL
Pruebas de funcionamiento hepático
Albúmina _____ g/dL AST _____ UI/ml ALT _____UI/ml DHL _____ UI/ml
FA _____ UI/ml GGT _____UI/ml B Tot _____ mg/ml B Dir _____ mg/ml Glob _____ g
TP _____ seg TTP _____seg

RESULTADOS PARACLINICOS __8___ SEMANAS
Biometría Hemática Completa
Hb _____ g/dL Hto _____ % Plaquetas _______________ millones/ml
Leucocitos __________millones/ml Linfocitos _____% Neutrófilos _____%
Monocitos _____% Eosinófilos _____% Basófilos _____% VSG _____ mm/h
Glucosa _____mg/dL Creatinina _____mg/dL Urea _____ mg/dL Ácido úrico _____ mg/dL
Perfil de lípidos
Colesterol _____ mg/dL Triglicéridos _____ mg/dL
Pruebas de funcionamiento hepático
Albúmina _____ g/dL AST _____ UI/ml ALT _____UI/ml DHL _____ UI/ml
FA _____ UI/ml GGT _____UI/ml B Tot _____ mg/ml B Dir _____ mg/ml Glob _____ g

TP _____ seg TTP _____seg

RESULTADOS PARACLINICOS __12___ SEMANAS
Biometría Hemática Completa
Hb _____ g/dL Hto _____ % Plaquetas _______________ millones/ml
Leucocitos __________millones/ml Linfocitos _____% Neutrófilos _____%
Monocitos _____% Eosinófilos _____% Basófilos _____% VSG _____ mm/h

Glucosa _____mg/dL Creatinina _____mg/dL Urea _____ mg/dL Ácido úrico _____ mg/dL
Perfil de lípidos
Colesterol _____ mg/dL Triglicéridos _____ mg/dL
Pruebas de funcionamiento hepático
Albúmina _____ g/dL AST _____ UI/ml ALT _____UI/ml DHL _____ UI/ml
FA _____ UI/ml GGT _____UI/ml B Tot _____ mg/ml B Dir _____ mg/ml Glob _____ g

TP _____ seg TTP _____seg

RESULTADOS PARACLINICOS___24____ SEMANAS
Biometría Hemática Completa
Hb _____ g/dL Hto _____ % Plaquetas _______________ millones/ml
Leucocitos __________millones/ml Linfocitos _____% Neutrófilos _____%
Monocitos _____% Eosinófilos _____% Basófilos _____% VSG _____ mm/h

RESULTADOS PARACLINICOS___48____ SEMANAS
Biometría Hemática Completa
Hb _____ g/dL Hto _____ % Plaquetas _______________ millones/ml
Leucocitos __________millones/ml Linfocitos _____% Neutrófilos _____%
Monocitos _____% Eosinófilos _____% Basófilos _____% VSG _____ mm/h

RESULTADOS PARACLINICOS___72____ SEMANAS

Tratamiento con RIV/ PEG Interferón alfa 2a __________________________________tiempo_________________
Tratamiento con RIV/ PEG interferón alfa 2b __________________________________tiempo_________________

Carga viral al inicio del tratamiento_____________ copias/ml
Respuesta viral sostenida en infección por VHC crónica: Semana 4_________________ semana 8_____________
semana 12______________semana 24____________Semana 48_________________
Final del tratamiento______________________ copias/ml

45
Cronograma de Actividades

Actividad Diciembre
de 2011 –
Febrero
de 2012
Marzo
- Mayo
de
2012
Junio
–
Julio
de
2012
Agosto –
Diciembre
de 2012
Enero –
Febrero
2013
Marzo
de
2013
Abril
de
2013
1. Planteamiento del
tema de investigación
X
2. Documentación y
fundamento
bibliográfico
X
3. Revisión del
protocolo
X
4. Presentación ante el
comité local de
investigación
X
5. Desarrollo operativo
y recolección de
información
X
6. Análisis de los
resultados
X
7. Presentación y
conclusión del trabajo
X
8. Escrito médico X
9. Publicación del
escrito
X

Portada
Índice
Introducción
Marco Teórico
Planteamiento del Problema
Pregunta de Investigación Pregunta de Investigación

Objetivo Hipótesis
Material y Métodos
Análisis Estadístico
Instrumentos de Recolección de Datos Plan de Actividades Aspectos Éticos
Resultados
Discusión
Conclusiones
Bibliografía
Anexos