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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO SECRETARIA DE SALUD HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO “DR. EDUARDO LICEAGA” CORRELACIÓN ENTRE LOS HALLAZGOS POR BIOPSIA INCISIONAL O RESECCIÓN TRANSURETRAL Y EN CISTECTOMÍAS RADICALES REALIZADAS POR TUMORES MALIGNOS DE VEJIGA DE 2000 A 2015 EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO “DR. EDUARDO LICEAGA” TESIS DE POSGRADO PARA OBTENER EL TÍTULO DE: MÉDICO ESPECIALISTA EN ANATOMÍA PATOLÓGICA PRESENTA: DR. LEONARDO ANTONIO PEDROZA ASESOR DE TESIS: DRA. MARÍA MERCEDES HERNÁNDEZ GONZÁLEZ PROFESOR TITULAR: DR. MARCO ANTONIO DURÁN PADILLA MÉXICO, D.F. JULIO 2015 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 AUTORIZACIÓN DRA. MARÍA MERCEDES HERNÁNDEZ GONZÁLEZ ASESOR DE TESIS PROFESOR ASOCIADO “C” FACULTAD DE MEDICANA, UNAM MÉDICO ADSCRITO A LA UNIDAD DE ANATOMÍA PATOLÓGICA HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO “DR. EDUARDO LICEAGA” DR. MARCO ANTONIO DURÁN PADILLA JEFE DE LA UNIDAD DE ANATOMÍA PATOLÓGICA HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO “DR. EDUARDO LICEAGA” PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ESPECIALIZACIÓN EN ANATOMÍA PATOLÓGICA DR. LINO EDUARDO CARDIEL MARMOLEJO DIRECTOR DE ENSEÑANZA HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO “DR. EDUARDO LICEAGA” 3 AGRADECIMIENTOS A mis padres por su apoyo incondicional durante toda mi formación profesional. A mis profesores de la especialidad de anatomía patológica que me otorgaron su disposición y enseñanzas. Agradezco a la Dra. María Mercedes Hernández González por toda la ayuda para la realización de éste trabajo y por compartir conmigo su experiencia y conocimiento. A mis amigos y compañeros que durante mi formación por la especialidad se convirtieron en motivación y parte importante de mi vida. 4 CONTENIDO Introducción ___________________________________________________________5 Planteamiento del problema _______________________________________________6 Antecedentes 1) Epidemiología _________________________________________________7 2) Etiología y factores de riesgo ______________________________________8 3) Estadificación y gradificación _____________________________________9 4) Tratamiento __________________________________________________15 Objetivos ____________________________________________________________17 Material y métodos ____________________________________________________18 Resultados ___________________________________________________________23 Discusión ____________________________________________________________37 Conclusiones _________________________________________________________39 Bibliografía __________________________________________________________40 Apéndice ____________________________________________________________42 5 Introducción Las neoplasias de vejiga plantean desafíos biológicos y clínicos. A pesar de los avances significativos en cuanto a sus orígenes y métodos mejorados de diagnóstico y tratamiento, continúan cobrándose un alto precio en cuanto a morbilidad y mortalidad. La incidencia de tumores de vejiga ha ido aumentando constantemente en los últimos años, y en la actualidad hay más de 73 510 nuevos casos (55 600 hombres y 17 910 mujeres) anualmente en los Estados Unidos. A pesar de las mejoras en la detección y tratamiento de estas neoplasias, la tasa de mortalidad sigue estando cerca de unas 14,880 muertes anualmente porque la mayor prevalencia contrarresta tales logros.1 El cáncer de vejiga representa la cuarta causa más común de cáncer en hombres en los Estados Unidos y la séptima causa más común de cáncer en los hombres en todo el mundo, con una incidencia mucho menor en mujeres, con una relación de 3:1. Aunque la mayoría de los pacientes son mayores de 60 años de edad, se pueden afectar pacientes más jóvenes. Aproximadamente el 95% de los tumores vesicales tienen un origen epitelial y el resto son tumores mesenquimales. De los tipos epiteliales, más del 90% de los casos representan carcinomas uroteliales o de células transicionales, que pueden subdividirse por grado, estadio y subtipo histológico (variantes morfológicas). Desde el punto de vista del diagnóstico patológico, las neoplasias de vejiga representan un reto debido a las sutilezas en la interpretación histológica y a las limitaciones físicas de los especímenes obtenidos por cistoscopia, tales como la biopsia incisional y la resección transuretral (RTU). Una evaluación más completa se puede realizar en una pieza de cistectomía, si está disponible, y se correlaciona con biopsias incisionales previas o muestras de resección transuretral. Un tema aparte es el papel de la evaluación citológica en el diagnóstico y seguimiento. En los últimos años, se han hecho varios cambios en la presentación de informes y el diagnóstico microscópico, debido a la inclusión de características importantes con respecto a factores pronósticos y de supervivencia.2 El tratamiento del cáncer vesical depende de la profundidad de invasión a la pared vesical y de la propagación a los ganglios linfáticos regionales y zonas distantes. Aproximadamente 75 a 85% de los pacientes tendrá enfermedad confinada a la mucosa (Ta) o submucosa (T1), es decir, sin invasión a la capa muscular propia, anteriormente conocido como “cáncer de vejiga superficial”; éstos pacientes requieren, además de la resección de tumor, quimioterapia intravesical adyuvante y/o inmunoterapia. Sin embargo, tiene un alto riesgo de recurrencia y la progresión es variable. El carcinoma vesical infiltrante (Estadio >T2), o neoplasias de alto grado que no se pueden resecar endoscópicamente, deben ser tratadas con cistectomía radical, que es el estándar de tratamiento junto con la disección de ganglios linfáticos pélvicos bilaterales y la derivación urinaria. A pesar de las mejoras en las técnicas quirúrgicas, este complejo procedimiento tiene alta morbilidad, con hasta 60% de pacientes con alguna complicación, y del 9 al 25% requiere la readmisión al hospital dentro de 30 días.3 Debido a esto, la clasificación histológica del tumor, su gradificación y estadificación son de suma importancia para para el tratamiento de los pacientes, por lo que el diagnóstico debe ser lo más preciso posible. 6 Planteamiento del problema Debido a la morbilidad que representa la cistectomía radical como tratamiento estándar en las neoplasias invasivas de la muscular propia de vejiga o que son irresecables por cistoscopia, es necesario el informe exacto y completo en las biopsias incisionales y resecciones transuretrales para catalogar a las neoplasias como invasivas o de alto grado y así reservar ésta modalidad de tratamiento agresivo para una minoría de pacientes. Se sabe que aquellas neoplasias superficiales o con solo invasión de la lámina propia se benefician, además de la resección transuretral, de quimioterapia y/o inmunoterapia local, con una sobrevida a 5 años de hasta el 80%. Pregunta: Si las cistectomías que se han recibido en el servicio de patología quirúrgica tienen neoplasias infiltrandohasta la muscular propia o son de alto grado de malignidad, ¿se realizó el mismo diagnóstico en una biopsia incisional o resección transuretral previa, o se informó de alguna característica para catalogar la neoplasia de alto riesgo y así justificar la realización de la cistectomía radical? Justificación Esta investigación es importante porque ayudará a identificar si existen deficiencias en el diagnóstico exacto de las neoplasias malignas de vejiga, en el caso de que éstas no correspondan al diagnóstico final por cistectomía, y en su caso, proporcionará los criterios actuales de clasificación para unificar los diagnósticos que pueden variar entre cada patólogo y así disminuir la variabilidad intrahospitalaria. Tiene relevancia porque establecer si existe invasión a capas profundas o es una neoplasia de alto grado cambia por completo el esquema de tratamiento que puede recibir un paciente, que se puede beneficiar de un tratamiento menos agresivo y costoso. Tiene implicación en el control de calidad, ya que un hospital de concentración como es el Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” exige un máximo nivel de certeza en los diagnósticos. 7 Antecedentes 1. Epidemiología El cáncer de vejiga es la séptima causa de cáncer a nivel mundial, con un estimado de 260,000 nuevos casos cada año en hombres y 76,000 en mujeres. Representa el 3.2% de todas las forma de cáncer en el mundo, y es considerablemente más frecuente en hombres que mujeres. Las tasas más altas de incidencia se observan en Europa Occidental, Norte América y Australia.4 Para su clasificación histopatológica, la Organización Mundial de la Salud de 2004 los divide de la siguiente manera: Clasificación histológica de la OMS de los tumores del tracto urinario6 TUMORES UROTELIALES NEOPLASIAS UROTELIALES NO INVASIVAS TUMORES NEUROENDOCRINOS CARCINOMA UROTELIAL INFILTRANTE Carcinoma urotelial in-situ Carcinoma de células pequeñas Con diferenciación escamosa Carcinoma urotelial papilar de alto grado Carcinoide Con diferenciación glandular Carcinoma urotelila papilar de bajo grado Paraganglioma Con diferenciación trofoblástica Neoplasia urotelial papilar de bajo potencial de malignidad TUMORES MESENQUIMALES En nidos Papiloma urotelial exofítico Rabdomiosarcoma Microquístico Papiloma urotelial invertido Leiomiosarcoma Micropapilar NEOPLASIAS ESCAMOSAS Angiosarcoma Tipo Linfoepitelioma Carcinoma epidermoide Histiocitoma fibroso maligno Tipo Linfoma Carcinoma verrucoso Leiomioma Plasmocitoide Papiloma de células escamosas Hemangioma Sarcomatoide NEOPLASIAS GLANDULARES Otros Con células gigantes Adenocarcinoma (entérico, mucinoso, células en anillo de sello, células claras) TUMORES LINFOIDES Y HEMATOPOYÉTICOS (Linfoma, Plasmocitoma) Indiferenciado Adenoma velloso TUMORES MISCELÁNEOS (Tumores metastásicos) 8 El tipo más común de cáncer de vejiga en los países en desarrollo es el carcinoma urotelial o de células transicionales, derivado del urotelio, el cual constituye más del 90% de los casos. En otras regiones como el Este y Norte de Europa, África y Asia, la frecuencia de carcinoma urotelial es baja. Otros tipos de cáncer de vejiga, como el carcinoma epidermoide o de células escamosas y el adenocarcinoma tienen una frecuencia más baja. La incidencia del carcinoma epidermoide es de 1.1% a 2.8% de todos los tumores malignos de vejiga, y el adenocarcinoma constituye del 1.5% a 1.9% en el mundo4. 2. Etiología y factores de riesgo Tabaquismo. El factor de riesgo mejor establecido para el cáncer de vejiga es el tabaquismo, aunque la asociación no es tan fuerte como la observada en el tracto respiratorio5. Tabaquismo y cáncer de vejiga5 ● El consumo de cigarrillos aumenta el riesgo de cáncer de 2 a 4 veces. ● 30%-50% de todos los tumores de vejiga es causada por el cigarrillo. ● El periodo de latencia es de aproximadamente 20 a 30 años. ● El aumento de intensidad y/o aumento de la duración aumenta el riesgo. ● Dejar de fumar decrementa el riesgo cerca de la normalidad después de 20 a 30 año. ● Cigarrillos sin filtro aumentan el riesgo de 35%-50% vs cigarrillos con filtro. Ocupación. Fue el primer factor de riesgo conocido y es el segundo factor de riesgo más importante. Se ha estimado que las exposiciones ocupacionales pueden representar hasta el 20% de todos los tumores5. Lista de agentes, mezclas o medios de exposición asociados con cáncer de vejiga5 4-Aminibifenil Mezclas de analgésicos con fenacetina Arsénico Fabricación de auramina Benzidina Clornafazina Gases del carbón Alquitrán de hulla Ciclofosfamida Fabricación de magenta 2-Naftilamina Industria del caucho Historia médica. La historia clínica del paciente puede mostrar la presencia de factores de riesgo asociados con cáncer de vejiga. 9 Infección urinaria crónica: Este tipo de cáncer puede ocurrir en pacientes con lesión de la médula espinal en los cuales la cistitis crónica es inevitable. Esto puede ser el resultado de formación de nitritos y nitrosaminas por la flora bacteriana y/o el proceso inflamatorio, el cual conduce a un aumento de la proliferación celular, proporcionando más oportunidades de errores genéticos espontáneos. Ciclofosfamida: Un agente alquilante utilizado en el tratamiento de neoplasias linfoproliferativas y mieloproliferativas, aumenta el riesgo de cáncer de vejiga (carcinoma urotelial principalmente) en una relación de dosis-respuesta clara. Radioterapia: La radioterapia es también un riesgo conocido factor para el cáncer de vejiga. Esquistosomiasis: Se sabe que el carcinoma epidermoide puede estar asociada con la infección por Schistosoma haematobium. Café: La relación entre el café y el riesgo de cáncer de vejiga muestra resultados muy inconsistentes. Edulcorantes artificiales: No se ha encontrado asociación positiva consistente entre el cáncer de vejiga y el uso de edulcorantes artificiales (como la sacarina y el ciclamato), aunque en modelos animales (ratas) sugirieron una relación fuerte5. 3. Estadificación y gradificación del cáncer de vejiga 3.1 Clasificación de las neoplasias uroteliales no invasivas de la vejiga Las neoplasias uroteliales no invasivas pueden ser planas, papilares (exofíticas) o invertidas (endofíticas) en función de su patrón de crecimiento en relación con la superficie de la mucosa urotelial. Los tres patrones de crecimiento pueden ser vistos de forma concomitante en un solo tumor (Fig. 1).8 Fig. 1. Patrones morfológicos de crecimiento en las neoplasias uroteliales. 10 3.1.1. Lesiones y neoplasias planas. Displasia urotelial. Se caracteriza por la distorsión arquitectónica y un grado variable de atipia, pero sin criterios para carcinoma in situ. Carcinoma urotelial in situ. CIS se caracteriza por desorden arquitectónico y atipia nuclear de alto grado. El desarrollo de la invasión se observa en el 20-30% de los casos.6 3.1.2. Neoplasias papilares (exofíticas). Papiloma urotelial. Se caracteriza por unas cuantas frondas papilares finas tapizadas por urotelio normal. Tiene una tasa de recurrencia baja, y la progresión es rara. Neoplasia urotelial papilar de bajo potencial de malignidad. Se caracteriza por citología benigna o de células con hiperplasia, de apariencia normal (aumento de las capas de células) sobre un tallo fibrovascular. Estas características morfológicas pueden causar baja coincidencia del mismo diagnóstico entre diferentes observadores. Tiene una tasa menor de recurrencia y una tasa muy baja de progresión. Carcinoma urotelial papilar de bajo grado. Muestra células con atipia citológica de bajo grado (parecido a la displasia urotelial en una lesión plana) dispuestas en tallos fibrovasculares. Estos tumores tienen una tasa significativamente mayor de recurrencia (hasta del 50%) y progresión (hasta del 10%)que la neoplasia urotelial papilar de bajo potencial de malignidad, pero significativamente menor que para el carcinoma papilar de alto grado.9 Carcinoma urotelial papilar de alto grado. Se caracteriza por células con atipia citológica de alto grado (parecido al carcinoma in situ en una lesión plana) dispuestas en tallos fibrovascular. A menudo se asocia con invasión y multifocalidad al momento del diagnóstico. La tasa de progresión global (para invasión) varía de 15% a 40%; más de la mitad de los casos son propensos a las recurrencias.12 11 3.1.3. Neoplasias invertidas (endofíticas). No se propone un sistema de clasificación formal para las lesiones con un patrón de crecimiento invertido predominante, ni uno utilizado universalmente. Se recomienda utilizar los criterios de la OMS (2004) para los tumores exofíticos y lesiones planas de forma paralela para las neoplasias invertidas.11 3.2 Clasificación del carcinoma urotelial invasivo de vejiga Existe una gran confusión debido a la terminología descriptiva aplicada a las lesiones uroteliales invasivas. Varios términos incluyen invasión muscular superficial, invasión muscular profunda y carcinoma superficial. Este último término es particularmente confuso, ya que se podría aplicar para carcinoma in situ, neoplasias papilares no invasivas, o carcinoma urotelial invasivo verdadero. Debido a las variaciones en el tratamiento y el significado pronóstico relacionado con la profundidad de invasión de los tumores de vejiga, el grupo de consenso desarrollo una serie de recomendaciones para el diagnóstico correcto. La invasión de la lámina propia se caracteriza por nidos, islas, o células uroteliales individuales, que han traspasado la membrana basal epitelial. Una característica útil en la identificación de la invasión es la presencia de un artefacto de retracción marcado alrededor de los cúmulos celulares infiltrantes, que pueden imitar invasión linfovascular.19 Cuando la invasión se extiende en el nivel medio de la lámina propia, finalmente puede infiltrarse entre los haces de fibras musculares delgados, que constituyen la muscularis mucosae. Varios estudios han demostrado que la profundidad de invasión de la lámina propia con respecto a la muscular de la mucosa tiene importancia pronostica, la distinción entre la invasión de la capa muscular mucosa y la muscular propia (músculo detrusor) es mucho más importante, pero puede 12 ser difícil. La presencia de numerosos vasos sanguíneos mezclados con pequeños haces de músculos lisos favorece muscular de la mucosa, mientras que haces densos empaquetados de musculo liso caracterizan la muscular propia (músculo detrusor). Se reconoce que la profundidad de la invasión no será capaz de ser determinado con precisión en todos los casos. En estas biopsias el patólogo debe informar su incertidumbre para caracterizar la infiltración, para tomar una nueva biopsia.20 Los intentos de subestadiaje en la profundidad de la invasión de la muscular propia en una muestra de biopsia incisional no se requiere. La evaluación definitiva de la profundidad de la invasión debe ser reservada para el espécimen de resección final. La presencia de tejido adiposo mezclada con tumor en una biopsia incisional no es necesariamente indicativa de propagación extravesical del tumor; de hecho, la grasa puede estar presente en cualquier nivel de la vejiga, incluyendo tanto la lámina propia como la muscular propia. Finalmente se recomienda mencionar la presencia o ausencia de muscular propia en toda las biopsias, porque esto ofrece información útil al urólogo respecto técnica de biopsia para su mejora.10 3.2.1. Variantes del carcinoma urotelial infiltrante. Las variantes del carcinoma urotelial son un pequeño subconjunto de carcinomas más raros: Carcinoma urotelial con diferenciación divergente: la diferenciación escamosa es la más común, seguido por la diferenciación glandular. La importancia pronostica no está clara, aunque algunos estudios sugieren un resultado adverso. Esta diferencia en pronóstico puede no ser evidente cuando se corrige para la etapa de la enfermedad. Variante micropapilar del carcinoma urotelial: tiene estructuras que recuerdan a las observadas en las neoplasias serosas de ovario y típicamente carecen de tallos fibrovasculares, y ha sido demostrado ser un factor pronóstico adverso significativo con pronóstico desfavorable. La mayoría de los casos presentan invasión de la muscular propia. Variante en nidos del carcinoma urotelial: consiste en pequeños nidos distribuidos irregularmente con citología anodina que puede simular algún proceso benigno como nidos de Von Brunn, pero con presencia de invasión de la muscular propia. Algunos autores sugieren que este tumor es más agresivo que el urotelial invasivo convencional. Variante microquística: consiste en un patrón quístico, de redondo a ovales que miden de 1-2 mm de diámetro, y pueden contener material necrótico o secreciones rosa pálido. Carcinoma tipo-linfoepitelioma. Es una variante del carcinoma urotelial en la que hay un denso infiltrado inflamatorio que rodea nidos de células de carcinoma poco diferenciado, que imparten un gran parecido con los linfoepiteliomas de la cabeza y el cuello. Variante tipo linfoma y plasmocitoide: Con pocos casos reportados, se caracterizan por la presencia de células malignas simples en un estroma laxo o mixoide, las células tienen citoplasma eosinófilo y núcleo excéntrico e hipercromático; se han relacionado con pobre pronóstico. Carcinoma sarcomatoide: Presenta células en forma de huso y elementos epiteliales (anteriormente conocido como carcinosarcoma). El componente de células fusiformes generalmente muestra la morfología de alto grado con la arquitectura anodina que a menudo se asemeja al histiocitoma fibroso 13 maligno. Diferenciación heteróloga está a menudo presente, en orden decreciente de frecuencia, con áreas que se asemejan a osteosarcoma, condrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, angiosarcoma, o una mezcla de ellas. Comparado con los pacientes con carcinoma urotelial puro, tiene un mayor riesgo de muerte, incluso después de ajustar por etapa de presentación. Carcinoma urotelial indiferenciado con células gigantes trofoblásticas: Puede verse asociado a un carcinoma urotelial típico, o con un tumor bifásico indistinguible de coriocarcinoma. La inmunorreactividad a la gonadotropina coriónica humana ha sido un fuerte predictor de respuesta al tratamiento. Carcinoma indiferenciado: presenta un fenotipo compuesta de sabanas o células indiferenciadas aisladas que no encajan en otra categoría de carcinoma. Variante de células claras: se define por tener células con citoplasma claro, rico en glucógeno. El patrón puede ser focal o extenso, y comúnmente está asociado con carcinomas uroteliales poco diferenciados.13 3.2.2. Factores pronósticos y predictivos. Factores clínicos: Multifocalidad del tumor, tamaño del tumo > 3.0 cm y carcinoma in situ concurrente han sido identificados como factores de riesgo para recurrencia y progresión. La extensión del tumor fuera de la vejiga, la infiltración del orificio ureteral, la metástasis en ganglios linfáticos y la presencia de diseminación sistémica está asociada con un peor pronóstico.7 Factores morfológicos: El grado histológico probablemente tiene importancia pronostica para tumores pT1. Los tumores mayores a pT2 son de alto grado, y esto es un factor pronóstico independiente cuestionable. La profundidad de invasión es el factor pronóstico más importante; los tumores que infiltran más allá de la muscular de la mucosa tienen un alto índice de progresión.4 Fig. 2. Clasificación TNM 2009 para cáncer de vejiga. 14 El estadio T1 es frecuentemente encontrado en tumores de alto grado, y tienen una tasa de recurrencia de 80%, progresión del 60% y de sobrevida a 10 años del 35%. La invasión linfática y/o vascular es asociada con decremento en lasobrevida a 5 años del 44% en tumores pT1.17 Los subtipos específicos de variantes histológicas de carcinoma urotelial tales como células pequeñas, sarcomatoide, en nidos, micropapilar y tipo linfoepitelioma son clínicamente relevantes en el pronóstico del paciente. El estado de los bordes quirúrgicos después de la cistectomía también es factor pronóstico importante.14 3.3. Carcinoma epidermoide o de células escamosas El carcinoma epidermoide es una neoplasia primaria maligna de origen urotelial que consiste casi en su totalidad de células con formación de queratina. Comprende aproximadamente el 5% del total de los tipos de cáncer de vejiga en el mundo occidental. La sobrevida a 5 años libre de enfermedad después de cistectomía radical oscila del 43% al 57%. Los malos resultados asociados a esta enfermedad son atribuidos a la etapa avanzada desde su presentación inicial y la frecuencia relativa de metástasis en ganglios linfáticos regionales en 24% de los pacientes en el momento de la cistectomía. Se asocia con una limitada respuesta a tratamiento de quimioterapia y radiación. Un desafío clave es el diagnóstico correcto de los pacientes que presentan carcinoma de células escamosas en la biopsia inicial o resección transuretral. Debido al muestreo, la exclusión de un carcinoma urotelial de alto grado con diferenciación escamosa es difícil, y esta distinción se puede hacer principalmente en la cistectomía radical.16 3.4. Adenocarcinoma primario de vejiga Es un tumor maligno primario que muestra características de diferenciación glandular de tipo intestinal, mucinoso o coloide, con células en anillo de sello o simplemente sin patrón específico (NOS) o formas mixtas. Cinco tipos morfológicos se han descrito: entérico, acinar, cribiforme, velloso, o sólido. Se presentan en una etapa avanzada de la enfermedad y tiene un mal pronóstico con supervivencia a los 5 años de 11 a 55%. El estadio tumoral al momento del diagnóstico es una característica importante para el pronóstico. Carcinoma de uraco. Son tumores malignos que surgen en restos del epitelio del uraco vestigial. Aunque la gran mayoría de estos tumores son adenocarcinomas, también han sido informados carcinomas de células escamosas, carcinomas uroteliales y neuroendocrinos, además de sarcomas, aunque con menor frecuencia. El pronóstico del carcinoma de uraco es pobre, con una supervivencia a los 5 años del 61%. Adenocarcinoma de células claras: los tumores se asemejan a los encontrados en el tracto genital femenino y debe tener uno o más patrones de crecimiento (tubuloquístico, sólido o papilar), así como uno o más de los tipos de células típicas (células claras, cúbicas y en tachuela). No hay evidencia de que el comportamiento sea diferente del carcinoma de vejiga.8 15 3.5. Carcinoma neuroendocrino de vejiga Es un grupo de tumores que comprenden el carcinoma de células pequeñas y de células grandes y patrones mixtos. Histológicamente, el carcinoma de células pequeñas muestra patrón de disposición células redondas y azules con núcleos hipercromáticos, moldeamiento nuclear, y mitosis abundantes, con necrosis geográfica. El carcinoma neuroendocrino de células grandes tiene una arquitectura histopatológica caracteristica que incluye empalizadas, con patrones trabecular, organoide y en nidos. Las células son más grandes y ambos comparten un alto índice mitótico. Suelen presentarse en una etapa avanzada, hasta 94% de los casos tienen invasión a la muscular propia o extensón extravesical, además de metástasis. El pronóstico se ve influenciado por la extensión de la enfermedad.8 3.6. Sarcomas primarios de vejiga. El leiomiosarcoma es visto con mayor frecuencia en adultos. Aproximadamente la mitad de casos se localizan en el domo de la vejiga. Infiltran el músculo vesical, lo cual constituye un rasgo importante para el diagnóstico diferencial con leiomioma. La gradación microscópica del tumor basada en atipia nuclear, actividad mitótica y necrosis tumoral, se correlacionan estrechamente con el resultado. Inmunohistoquímicamente son reactivos para vimentina, actina y, a menudo, desmina. Otros sarcomas de la vejiga de adultos incluyen rabdmiosarcoma alveolar, tumor rabdoide, angiosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, osteosarcoma, etc.16 3.7. Otros tumores malignos. El melanoma puede ocurrir aunque no tan comúmente como en la uretra o como metástasis. El linfoma puede involucrar la vejiga como sitio primario, apareciendo como masa única o infiltrando de manera difusa, la mayoría son de bajo grado tipo no Hodgkin, del tipo de tejido linfoide asociado a mucosas.15 4. Tratamiento La terapia del carcinoma de vejiga necesita ser individualizada, teniendo en cuenta la edad del paciente y el riesgo quirúrgico; la extensión, el estadio y el grado microscópico del tumor; y la presencia de displasia o carcinoma in situ en otras partes de la vejiga.1,2 El tratamiento recomendado para carcinoma extensivo in situ es la cistectomía total. Para lesiones pequeñas y aparentemente localizadas, la quimioterapia intravesical puede inducir remisión temporal y a veces completa; sin embargo, en 40-70% de los casos, se desarrollarán nuevos tumores, usualmente en un período de entre 6 y 12 meses. Una terapia inicialmente controversial, pero hoy ampliamente aceptada, para los carcinomas superficiales de vejiga, ya sea de tipo papilar o in situ, es la inmunoterapia intravesical con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG), que en algunas series ha mostrado una importante reducción de la tasa de recurrencia del tumor; microscópicamente, esta terapia resulta en erosión epitelial superficial, inflamación epitelial granulomatosa y atipia epitelial regenerativa.32 16 Los tumores uroteliales de bajo grado sin invasión muscular son usualmente tratados con resección transuretral; esto a veces complementado con quimioterapia intravesical o radioterapia, especialmente en casos de tumores recurrentes o múltiples.21,23 Los tumores uroteliales de alto grado con invasión muscular, independientemente del grado, y los tumores resistentes a la terapia conservadora, son generalmente tratados mejor mediante cistectomía radical con o sin radioterapia preoperatoria o quimioterapia.2 En algunos centros, los pacientes han sido tratados también sólo con radiación, que tiende a obliterar el componente superficial papilar del tumor, pero tiene poco efecto discernible sobre el componente invasivo.24 La cistectomía radical en los hombres incluye la vejiga, próstata, vesículas seminales y tejidos perivesicales adyacentes; en las mujeres incluye la vejiga, el útero y los anexos, y en ambos casos se puede combinar con la disección de ganglios linfáticos pélvicos en bloque. Actualmente la mortalidad operativa por cistectomía radical es baja y la pielonefritis ya no es una complicación frecuente.25 La adición de quimioterapia neoadyuvante a la cistectomía ha mejorado la esperanza de supervivencia en pacientes con estadio avanzado.26 La cistectomía segmentaria (parcial) ha caído en desuso debido al alto índice de recurrencia en la vejiga residual.27 17 Objetivos Objetivo general Evaluar la correlación que existe entre el diagnóstico por biopsia incisional o resección transuretral y el diagnóstico final en cistectomías radicales por tumores malignos de vejiga. Objetivos específicos 1. Caracterizar los diferentes tipos histológicos de las neoplasias de vejiga encontradas por cistectomía radical. 2. Corroborar la profundidad de invasión de los carcinomas o el alto grado de malignidad de otras neoplasias para justificar la realización de la cistectomía radical, como puede ser la presencia de pleomorfismo, necrosis, alto índice de mitosis e invasión linfovascular. 3. Realizar un informe estadístico con los datos de los pacientes a quienes se les realizó cistectomía radical, como su división en género,edad de presentación, y con las características histopatológicas asociadas con peor pronóstico, como tamaño del tumor, focalidad y metástasis en ganglios linfáticos regionales. 18 Material de estudio y métodos Hipótesis Si el diagnóstico por biopsia incisional o por resección transuretral en tumores malignos de vejiga se hizo adecuadamente para justificar la realización de una cistectomía radical, entonces el diagnóstico final por cistectomía debe ser el mismo que el diagnóstico previo por biopsia incisional o resección transuretral. Tipo y Diseño Descriptivo, observacional, retrospectivo y transversal. Pruebas de diagnóstico Para obtener la muestra es necesaria una base de datos que proporcione los números de laminillas a examinar. Se revisarán de un mismo paciente tanto el material de la cistectomía radical como de las biopsias previas. Los resultados se vaciaran en una nueva base de datos, como en tablas de contingencias, para poder hacer las comparaciones requeridas. Estudios para medir asociación (validación de datos) Se utilizará una prueba estadística para la comprobación de hipótesis con asociación de dos variables cualitativas medidas a un grupo de individuos, en este caso, determinar el valor de Chi cuadrada. Universo de estudio. Población de la cual se obtendrá la muestra: La investigación se realizará en laminillas de cistectomías radicales realizadas en un período de 16 años (de 2000 a 2015) que cuentan con una biopsia incisional o resección transuretral previa. Tamaño de la muestra. De un total de 27 cistectomías radicales realizadas en el período de estudio seleccionado, se obtiene una muestra representativa del 70.37%. No se considera el total debido a que no todas las cistectomías radicales tenían un diagnóstico previo por biopsia incisional o resección transuretral o su diagnóstico no entraba en la categoría de tumores malignos primarios de vejiga. Número total de casos del estudio =19 19 Criterios de selección a) Criterios de inclusión Todas aquellas cistectomías radicales que tuvieran el diagnóstico final de alguna neoplasia maligna primaria de vejiga, y que cuenten con una biopsia incisional o resección transuretral previa, incluidos en este rubro los carcinomas uroteliales o de células trancisionales, epidermoides o de células escamosas, adenocarcinomas, neuroendocrinos, melanocíticos, mesenquimales y linfomas, entre otros. b) Criterios de exclusión Productos de cistectomías por otras causas, por ejemplo, inflamatorias (cistitis), tumores benignos o por invasión o metástasis de neoplasias de otra localización fuera de la vejiga, como exanteraciones pélvicas por carcinoma de cérvix o cistaprostatectomías radicales por carcinomas de próstata. c) Criterios de eliminación Cistectomías que habiendo cumplido los criterios de inclusión, no cuenten con laminillas ni bloques de parafina en el archivo de la Unidad de Patología del Hospital General de México. Definición de variables Independientes (Antecedente) Dependientes (Consecuente) Variable Escala (intervalo, ordinal, nominal) Variable Escala (intervalo, ordinal, nominal) Diagnóstico previo por biopsia incisional o resección transuretral Tipo cualitativo nominal: Carcinoma urotelial, carcinoma epidermoide, etc. Diagnóstico final por cistectomía radical Tipo cualitativo nominal: Carcinoma urotelial, carcinoma epidermoide, etc. Variable Concepto Indicador Escala Edad Período que va desde el nacimiento hasta el momento del diagnóstico histológico. Según información obtenida por el informe de patología, edad medida en años. 30-39 años 40-49 años 50-59 años 60-69 años 20 >70 años Cuantitativa continua Género Condición orgánica que permite distinguir entre hombre y mujer en los seres humanos. Según información obtenida del expediente clínico. Hombre Mujer Cualitativa nominal. Características macroscópicas Son las características particulares de la lesión que pueden ser identificados a simple vista. Tamaño < 3.0 cm > 3.0 cm Cuantitativa continua Focalidad (número de lesiones). Unifocal Multifocal Cualitativa nominal Características histopatológicas Son las entidades principales microscópicas que presentan los tumores del estroma gastrointestinal vistos en un microscopio de luz. Profundidad de invasión (pT) pTX pT0 pTa pTis pT1 pT2 pT3 pT4 Cualitativa ordinal Invasión linfovascular Presente Ausente Cualitativa nominal Metástasis a ganglios linfáticos regionales (pN) Presente Ausente Cualitativa nominal 21 Descripción de procedimientos Se solicitará una base de datos con todos los diagnósticos que se hayan obtenido por cistectomías radicales en un período de 16 años (2000-2015). De todas las cistectomías radicales se buscaran las biopsias previas con que cuente, sean incisionales o resecciones transuretrales. Se analizarán las laminillas correspondientes a los casos y se reasignará el diagnóstico exacto para el caso pertinente. Se capturan los datos que posteriormente se analizan para presentar los resultados. Se utilizara un estudio longitudinal descriptivo para llevar a cabo el análisis estadístico de los datos; se utilizará una prueba estadística para la comprobación de hipótesis con datos cualitativos, en este caso, la Chi cuadrada. Se acepta o se rechaza la hipótesis. Se elaboran las conclusiones. Hoja de captura de datos Datos de los pacientes Diagnóstico inicial por biopsia incisional o resección transuretral (ANTES de la cistectomía radical) Diagnóstico final por cistectomía radical (DESPUES de la cistectomía radical) 1 (resultado) (resultado) 2 (…) Cronograma de Actividades Fecha de inicio: 01 de diciembre de 2015 Fecha de terminación: 15 de julio de 2015 22 Recursos a) Recursos humanos. Investigador: Dra. María Mercedes Hernández González Actividad: Supervisar y coordinar de las actividades de la investigación. Asesoría. Investigador(es): R3AP Leonardo Antonio Pedroza Actividad: Realizar lo puntualizado en este protocolo de investigación. b) Recursos materiales. Se utilizará la sala de revisión de patología quirúrgica con microscopio de dos cabezales para el análisis de las laminillas de los casos seleccionados. Los recursos que se requiere adquirir son: pluma, papel, lápiz, computadora personal, material de consulta (libros, artículos), calculadora, etc. c) Recursos financieros. Los recursos se obtendrán de acuerdo a las necesidades que se vayan presentando. 23 Resultados De las 19 de cistectomías radicales realizadas por tumores malignos primarios de vejiga, 12 eran de personas del sexo masculino, que representaron la mayoría de los pacientes afectados, con un porcentaje del 63.15%. Tabla 1. Distribución de la variable “sexo del paciente”. Sexo Número de pacientes Porcentaje (%) Masculino 12 63.1578947 Femenino 7 36.8421053 Total 19 100% Gráfico 1. Distribución de la variable “sexo del paciente”. Respecto a los rangos de edad de presentación, se observó un mayor número de pacientes afectados en la sexta década de la vida (de los 50 a los 59 años) con una porcentaje del 31.57%, seguidos por los pacientes de la quinta década de la vida (de los 40 a los 49 años) con un 26.31% del total. Tabla 2. Distribución de la variable “rangos de edad de presentación”. Rangos de edad Número de pacientes Porcentaje (%) 30-39 años 2 10.5263158 40-49 años 5 26.3157895 50-59 años 6 31.5789474 60-69 años 4 21.0526316 >70 años 2 10.5263158 Total 19 100 0 10 20 30 40 50 60 70 Masculino Femenino P o rc en ta je ( % ) Sexo del paciente 24 Gráfico 2. Distribución de la variable “rangosde edad de presentación”. Después de llevar a cabo la revisión del material, con la clasificación adecuada de las neoplasias y la puntualización de características asociadas, se procedió al llenado de las tablas de contingencia para poder comparar los resultados con los diagnósticos realizados en las biopsias incisionales o resecciones transuretrales previas y con el diagnóstico de la cistectomía radical. Con la finalidad de agrupar las diferentes variables estudiadas en el grupo de biopsias previas, se organizaron en ocho grupos, donde cada uno difiere en pronóstico y tratamiento. De acuerdo a esto, solo las neoplasias del grupo 1, 5, 6 y 7 tendrían indicación de cistectomía radical: 1) Carcinoma urotelial infiltrante y carcinoma urotelial papilar de alto grado > T2a o con invasión linfovascular. 2) Carcinoma urotelial papilar de alto grado < T1. 3) Carcinoma urotelial papilar de bajo grado < T1. 4) Carcinoma urotelial in situ. 5) Carcinoma epidermoide o de células escamosas. 6) Adenocarcinoma. 7) Leiomiosarcoma. 8) Otros (cistitis crónica, células atípicas insuficientes para diagnóstico). 0 5 10 15 20 25 30 35 30-39 años 40-49 años 50-59 años 60-69 años >70 años P ro ce n ta je ( % ) Rangos de edad de presentación 25 Para las biopsias previas, el diagnóstico más frecuente fue del grupo 1 (carcinomas uroteliales infiltrantes o uroteliales papilares de alto grado con invasión a la muscular propia, y en su caso, con invasión linfovascular) con un porcentaje del 36.84%, seguido por los carcinomas uroteliales papilares de alto grado que no mostraban invasión (Ta) o que invadían de manera superficial la lámina propia o muscular de la mucosa (T1) en un 15.78%. Tabla 3. Distribución de la variable “diagnóstico inicial por biopsia previa”. Grupo Diagnóstico No. de pacientes Porcentaje (%) 1 Carcinoma urotelial infiltrante o carcinoma urotelial papilar de alto grado > T2a o con invasión linfovascular 7 36.8421053 2 Carcinoma urotelial papilar de alto grado < T1 3 15.7894737 3 Carcinoma urotelial papilar de bajo grado 2 10.5263158 4 Carcinoma urotelial in situ 1 5.26315789 5 Carcinoma epidermoide 1 5.26315789 6 Adenocarcinoma 1 5.26315789 7 Leiomiosarcoma 2 10.5263158 8 Otros (cistitis crónica, células atípicas insuficientes para diagnóstico) 2 10.5263158 Total 19 100 Gráfico 3. Distribución de la variable “diagnóstico inicial por biopsia previa”. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 Grupo 6 Grupo 7 Grupo 8 P o rc en ta je ( % ) Diagnóstico previo por biopsia incisional o resección transuretral 26 Con respecto a la profundidad de invasión reportada en la biopsia previa, se obtuvo que la mayor parte de las muestras tenían una invasión a la lámina propia o submucosa (pT1) representando el 47.36%, seguida por las que tenían invasión en la muscular propia (pT2a) en el 26.31%. Tabla 4. Distribución de la variable “profundidad de invasión” en las biopsias previas. Profundidad de invasión (pT) No. de pacientes Porcentaje (%) pTX 2 10.52631579 pT0 1 5.263157895 pTa 1 5.263157895 pTis 1 5.263157895 pT1 9 47.36842105 pT2a 5 26.31578947 Total 19 100 Gráfico 4. Distribución de la variable “profundidad de invasión” en las biopsias previas. 0 10 20 30 40 50 pTX pT0 pTa pTis pT1 pT2a P o rc en ta je ( % ) Profundidad de invasión (pT) en las biopsias previas 27 La profundidad de invasión en las biopsias previas fue en algunos casos imposible de determinar, debido a que sólo 9 de las 19 muestras tenían muscular propia valorable (47.36%), es decir, en la mayoría de las biopsias no era posible determinar la invasión de la neoplasia a la capa muscular (10 de las 19, 52.63%). Debido a esto, se decidió la búsqueda intensiva de invasión linfovascular, que también se relaciona con neoplasias infiltrantes de alto grado. Tabla 5. Distribución de la variable “invasión linfovascular en las biopsias previas”. Invasión Linfovascular Número de pacientes Porcentaje (%) Presente 7 36.84210526 Ausente 12 63.15789474 19 100 Gráfico 5. Distribución de la variable “invasión linfovascular en las biopsias previas”. De las 7 muestras con invasión linfovascular, 2 estaban presentes en neoplasias con profundidad de invasión sólo a la submucosa (pT1), por lo que éste factor les aumentaba el riesgo de progresión y mal pronóstico. 0 10 20 30 40 50 60 70 Presente Ausente P o rc en ta je ( % ) Invasión linfovascular 28 Respecto a las piezas de cistectomía radical, el diagnóstico más frecuente fue del grupo 1 con un 47.36%, resultado similar a las biopsias previas. Tabla 6. Distribución de la variable “diagnóstico final por cistectomía radical”. Diagnóstico No. de pacientes Porcentaje (%) Grupo 1 Carcinoma urotelial infiltrante o carcinoma urotelial papilar de alto grado > T2a o con invasión linfovascular 9 47.3684211 Grupo 2 Carcinoma urotelial papilar de alto grado < T1 2 10.5263158 Grupo 3 Carcinoma urotelial papilar de bajo grado 3 15.7894737 Grupo 4 Carcinoma urotelial in situ 0 0 Grupo 5 Carcinoma epidermoide 1 5.26315789 Grupo 6 Adenocarcinoma 1 5.26315789 Grupo 7 Leiomiosarcoma 2 10.5263158 Grupo 8 Otros (cistitis crónica, células atípicas insuficientes para diagnóstico) 1 5.26315789 Total 19 100 Gráfico 6. Distribución de la variable “diagnóstico final por cistectomía radical”. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 Grupo 6 Grupo 7 Grupo 8 P o rc en ta je ( % ) Diagnóstico final por Cistectomía radical 29 Con el espécimen completo es posible evaluar de manera correcta la profundidad de invasión de las neoplasias, en este caso la mayoría tenían una invasión más allá de la capa muscular propia (13 de 19, 68.42%), siendo la mayoría pT2 y pT4 (26.31%, cada uno). Tabla 7. Distribución de la variable “profundidad de invasión en cistectomía radical”. Profundidad de invasión (pT) Número de pacientes Porcentaje (%) < T1 6 31.57894737 > T2a 13 68.42105263 19 100 Gráfico 7. Distribución de la variable “profundidad de invasión en cistectomía radical”. 0 5 10 15 20 25 30 pTX pT0 pTa pTis pT1 pT2 pT3 pT4 P o rc en ta je ( % ) Profundidad de invasión (pT) en Cistectomía radical 0 20 40 60 80 < T1 > T2a P o rc en ta je ( % ) Profundidad de invasión (pT) en Cistectomía radical Profundidad de invasión (pT) Número de pacientes Porcentaje (%) pTX 0 0 pT0 1 5.263157895 pTa 1 5.263157895 pTis 0 0 pT1 4 21.05263158 pT2 5 26.31578947 pT3 3 15.78947368 pT4 5 26.31578947 19 100 30 De las características histopatológicas con pronóstico adverso, la invasión linfovascular estuvo presente en el 52.63% de las cistectomías radicales. Tabla 8. Distribución de la variable “invasión linfovascular en cistectomía radical”. Invasión Linfovascular Número de Pacientes Porcentaje (%) Presente 10 52.6315789 Ausente 9 47.3684211 19 100 Gráfico 8. Distribución de la variable “invasión linfovascular en cistectomía radical”. Las metástasis a ganglios linfáticos se observaron sólo en dos casos (10.52%), a considerar que cinco de las cistectomías no contaban con linfadenectomía regional complementaria. Tabla 9. Distribución de la variable “metástasis a ganglios linfáticos regionales (pN)”. Metástasis a Ganglios linfáticos Número de pacientes Porcentaje (%) No valorables 5 26.3157895 Presente 2 10.5263158 Ausente 12 63.1578947 19 100 44 46 48 50 52 54 Presente Ausente P o rc en ta je ( % ) Invasión linfovascular en Cistectomía radical 31 Gráfico 9. Distribución de la variable “metástasis a ganglios linfáticos regionales (pN)”. Los tumores mayores de 3.0cm se relacionan con un decremento en la sobrevida de los pacientes. 9 de las cistectomías (47.36%) presentaban un tumor mayor de 3.0 cm. Tabla 10. Distribución de la variable “tamaño del tumor”. Tamaño del tumor Número de pacientes Porcentaje (%) No valorable 3 15.7894737 < 3.0 cm 7 36.8421053 > 3.0 cm 9 47.3684211 19 100 Gráfico 10. Distribución de la variable “tamaño del tumor”. 0 10 20 30 40 50 60 70 No valorables Presente Ausente P o rc en ta je ( % ) Metástasis en ganglios linfáticos regionales (pN) 0 10 20 30 40 50 No valorable < 3.0 cm > 3.0 cm P o rc en ta je ( % ) Tamaño del tumor (cm) 32 Por último, la presentación multifocal de las lesiones también se ha asociado con pronóstico desfavorable, en éste caso solo 3 de las 19 cistectomías (15.78%) lo presentaron. Tabla 11. Distribución de la variable “focalidad del tumor”. Focalidad Número de pacientes Porcentaje (%) No valorable 2 10.5263158 Unifocal 14 73.6842105 Multifocal 3 15.7894737 19 100 Gráfico 11. Distribución de la variable “focalidad del tumor”. De los 7 carcinomas uroteliales infiltrantes encontrados, 6 mostraban variantes especiales, de manera focal o extensa, algunos de ellos asociadas a un peor pronóstico y comportamiento clínico más agresivo. Tabla 12. Distribución de la variable “variantes del carcinoma urotelial infiltrante”. Variantes del carcinoma urotelial infiltrante Frecuencia Porcentaje (%) Con diferenciación epidermoide 3 30 En nidos 3 30 Células claras (rica en glucógeno) 1 10 Sarcomatoide 1 10 Micropapilar 1 10 Plasmocitoide 1 10 10 100 0 20 40 60 80 No valorable Unifocal Multifocal P o rc en ta je ( % ) Focalidad del tumor 33 Gráfico 12. Distribución de la variable “variantes del carcinoma urotelial infiltrante”. Se buscó de manera intencionada en las cistectomías radicales qué criterios morfológicos o características histológicas le conferían mayor riesgo de progresión, y por tanto, la indicación de realizar la cistectomía radical. 17 de las 19 cistectomías cumplían con alguna característica, y en 2 cistectomías no se encontraron posibles criterios para su realización. Tabla 13. Distribución de la variable “criterio morfológico para cistectomía radical”. Criterio para Cistectomía radical No de pacientes Porcentaje (%) Invasión > T2a 13 68.4210526 Tamaño del tumor > 3.0 cm 3 15.7894737 Multifocalidad 1 5.26315789 Ningún criterio 2 10.5263158 19 100 Gráfico 13. Distribución de la variable “criterio morfológico para cistectomía radical”. Con diferenciación epidermoide 30% En nidos 30% Células claras (rica en glucógeno) 10% Sarcomatoide 10% Micropapilar 10% Plasmocitoide 10% Variantes del carcinoma urotelial infiltrante 0 5 10 15 Invasión > T2a Tamaño del tumor > 3.0 cm Multifocalidad Ningún criterio N ú m er o d e p ac ie n te s Pacientes con indicación morfológica de cistectomía radical 34 Por último, se aplicó la prueba de asociación de dos variables cualitativas mediante el cálculo de la medida de llamada Chi cuadrada para establecer si existe asociación entre el diagnóstico previo por biopsias incisional o resección transuretral y el diagnóstico final por cistectomía radical. Las variables utilizadas fueron los ocho grupos establecidos anteriormente, y a partir de esa base de datos se contaron los casos y acomodaron en una tabla de contingencia como sigue: Frecuencias observadas (Fo) Diagnóstico final por Cistectomía radical Diagnóstico inicial por Biopsia Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 Grupo 6 Grupo 7 Grupo 8 Total Grupo 1 7 0 0 0 0 0 0 0 7 Grupo 2 0 2 0 0 0 0 0 1 3 Grupo 3 0 0 2 0 0 0 0 0 2 Grupo 4 0 0 1 0 0 0 0 0 1 Grupo 5 0 0 0 0 1 0 0 0 1 Grupo 6 0 0 0 0 0 1 0 0 1 Grupo 7 0 0 0 0 0 0 2 0 2 Grupo 8 2 0 0 0 0 0 0 0 2 Total 9 2 3 0 1 1 2 1 19 En la tabla se encontró que entre los diagnósticos previos de carcinoma urotelial infiltrante o carcinoma urotelial papilar de alto grado >T2a o con invasión linfovascular correspondía un número cercano de frecuencia en el diagnóstico final; por otro lado, los casos diagnosticados como carcinoma epidermoide, adenocarcinoma y leiomiosarcoma de alto grado en la biopsia previa correspondieron con la cistectomía radical. En términos coloquiales podría decirse que existe asociación entre las variables estudiadas. Se supuso que, en el caso de que no existiera ninguna asociación entre el diagnóstico inicial por biopsia previa y el diagnóstico final por cistectomía radical, la distribución de las frecuencias no habría mostrado la tendencia recién descrita. Para efectuar un contraste entre la distribución observada (Fo) y la distribución esperada bajo la suposición de que no existiera asociación (Fe) se efectuó el cálculo de ésta última frecuencia con la siguiente fórmula: e = (tmr)(tmc) / tt , donde: e: frecuencia esperada para una celdilla determinada tmr: total marginal del renglón de dicha celdilla tmc: total marginal de la columna de la misma celdilla tt: total de casos de toda la tabla 35 De esta manera se efectuó el cálculo de la frecuencia esperada (e) para cada una de las celdillas, así para la celdilla superior izquierda sería: tmr = 7 tmc = 9 tt o gran total = 19 e para la celdilla = (7) (9) / (19) = 3.315 7 (3.315) 0 (0.736) 0 (1.105) 0 (0) 0 (0.368) 0 (0.368) 0 (0.736) 0 (0.368) 7 0 (1.421) 2 (0.315) 0 (0.473) 0 (0) 0 (0.157) 0 (0.157) 0 (0.315) 1 (0.157) 3 0 (0.947) 0 (0.210) 2 (0.315) 0 (0) 0 (0.105) 0 (0.105) 0 (0.210) 0 (0.105) 2 0 (0.473) 0 (0.105) 1 (0.157) 0 (0) 0 (0.052) 0 (0.052) 0 (0.105) 0 (0.052) 1 0 (0.473) 0 (0.105) 0 (0.157) 0 (0) 1 (0.052) 0 (0.052) 0 (0.105) 0 (0.052) 1 0 (0.473) 0 (0.105) 0 (0.157) 0 (0) 0 (0.052) 1 (0.052) 0 (0.105) 0 (0.052) 1 0 (0.947) 0 (0.210) 0 (0.315) 0 (0) 0 (0.105) 0 (0.105) 2 (0.210) 0 (0.105) 2 2 (0.947) 0 (0.210) 0 (0.315) 0 (0) 0 (0.105) 0 (0.105) 0 (0.210) 0 (0.105) 2 9 2 3 0 1 1 2 1 19 Al comparar, celdilla por celdilla, las frecuencias o con las frecuencias e se encontró que algunas veces había notables diferencias, bajo la suposición de no asociación. Con el propósito de disponer de una medida de resumen que pudiera sintetizar en una sola cifra las diferencias encontradas, se calculó el valor de la medida llamada Chi o Ji cuadrada, que se simboliza Χ2 y cuya fórmula es: Χ2 = Σ (o – e)2 / e , donde: Σ: Letra griega sigma que indica sumar todas las expresiones del siguiente tipo o: Cada frecuencia observada e: cada frecuencia esperada para el caso, los cálculos fueron como sigue: (7-3.315)2/3.315 + (0-0.736)2/0.736 + (0-1.105)2/1.105 + … 4.096 + 0.736 + 1.105 + 0 + 0.368 + 0.368 + 0.736 + 0.368 + … Así, el resultado del cálculo fue: Χ2 = Σ (o – e)2 / e = 91.246 Se dedujo que si cada una de las frecuencias observadas o hubiera sido idéntica a su correspondiente frecuencia esperada e, entonces cada diferencia hubiera válido 0 (cero). Si ello hubiera ocurrido, cada diferencia elevada al cuadrado también hubiera valido cero y, finalmente, el valor de Chi cuadrada hubiera sido cero. Aunque el valor calculado parece suficientemente grande, se decidió buscar un valor crítico que, al ser rebasado, indicaría que la serie completa de frecuencias observadas Fo y la serie completa de 36 frecuencias esperadas Fe eran significativamente diferentes sí, para probar las siguientes hipótesis estadísticas: Hipótesis estadística nula: Ho: Fo = Fe Hipótesis estadística alterna: Ha: Fo ≠ Fe Para ubicar el renglón correspondiente a los grados de libertad de su tabla de contingencia usó la siguiente fórmula: Grados de libertad (G.L.) = (Columnas-1) (Renglones-1) = (8-1) (8-1) = (7) (7) = 49 Fragmento de la tabla de valores críticos de Χ2 Grados de libertad Valores críticos al nivel de significancia de 0.05 1 3.842 5.99 … … 45 61.656 50 67.505 En virtud de que el valor crítico de Chi cuadrada correspondiente a un grado de libertad entre 61.656 y 67.505 y de que dicho valor era ampliamente rebasado por el valor de Chi cuadrada calculada (91.246), se concluyó que podría rechazar a la hipótesis estadística nula. Recordando que la distribución esperada Fo representa la suposición de que ambas variables no están asociadas y, considerando que se pudo rechazar a la Ho: Fo = Fe, se concluyó que parecía haber asociación estadísticamente significativa entre el diagnóstico previo por biopsia incisional o resección transuretral y el diagnóstico final por cistectomía radical (p <0.05). El símbolo entre paréntesis se refiere a que existe un riesgo de equivocarse al asegurar que existe dicha asociación de un tamaño menor a 0.05 (o, en porcentaje, menor al 5%). 37 Discusión Para las 19 cistectomías estudiadas, se encontró asociación estadísticamente significativa entre el diagnóstico previo por biopsia incisional o resección transuretral y el diagnóstico final por cistectomía radical (p < 0.05). A pesar de ello se encontraron algunas diferencias en otras características particulares.22 Similar a lo reportado en la literatura, se encontró que los hombres son más frecuentemente afectados por tumores malignos de vejiga (12 de 19, 63.15%), en comparación con las mujeres (7 de 19, 36.84%), y el rango de edad más afectado es el de la sexta década de la vida (31.57% de los pacientes entre los 50 y 59 años). En biopsias incisionales y resecciones transuretrales, la neoplasia más frecuentemente diagnosticada fue el carcinoma urotelial papilar de alto grado (7 de 19), de los cuales solo 2 casos tenían invasión en la muscular propia, y adicionalmente en las que no contaban con fragmento de músculo detrusor valorable, solo en 2 se encontró invasión linfovascular como factor de riesgo para progresión.18 El segundo tumor más frecuente en las biopsias previas fue el carcinoma urotelial infiltrante con 3 casos, donde solo uno presentaba invasión a la muscular propia, pero los 3 tenían invasión linfovascular. De las variantes del carcinoma urotelial infiltrante, presentaron histología con diferenciación epidermoide, de células claras y de células pequeñas.28 Las neoplasias menos frecuentes halladas fueron leiomiosarcoma de alto grado (2 de 19, 10.52%), carcinoma epidermoide bien diferenciado queratinizante invasor (1 de 19, 5.26%) y adenocarcinoma (1 de 19, 5.26%), sin embargo las tres fueron diagnosticadas de manera correcta tanto en la biopsia previa como en la cistectomía radical. Solo 5 casos presentaban algún diagnóstico que no cumplía con criterios para indicación de cistectomía (dos carcinomas uroteliales de bajo grado, un carcinoma urotelial in situ, una cistitis crónica granulomatosa y una con células atípicas insuficientes para diagnóstico). Con la cistectomía radical ya fue posible una mejor clasificación de las neoplasias de acuerdo a varias características en particular. La neoplasia más común fue el carcinoma urotelial infiltrante (7 de 19, 36.84%), de los cuales todos presentaban invasión linfovascular y solo dos tenían metástasis en ganglios linfáticos regionales; llama la atención que 6 de éstos tumores presentaron variantes histológicas de peor pronóstico, como lo son la diferenciación escamosa, sarcomatoide, en nidos, plasmocitoide, micropapilar y de células claras.29 El segundo tumor más frecuente fue el carcinoma urotelial papilar de alto grado (4 de 19, 21.05%), de los cuales 2 presentaban invasión a muscular propia e invasión linfovascular, y los otros 2 solo a submucosa sin invasión linfovascular, pero tenían un tamaño mayor a 3.0 cm, lo que les confería un mayor riesgo de evolución desfavorable. Se encontraron 2 casos de carcinoma urotelial papilar de bajo grado, uno con tamaño del tumor mayor a 4 cm y otro multifocal, características por las cuales se haya decidido realizar la cistectomía. Finalmente en 2 casos no hubo criterios histopatológicos de indicación para haber realizado la cistectomía, uno de ellos era un carcinoma urotelial papilar de bajo grado sin invasión y en otro no se encontró tumor residual, tan sólo cistitis crónica. 38 Como hallazgos incidentales, se encontró que de las 12 cistectoprostatectomías radicales realizadas en hombres, 3 presentaban adenocarcinoma acinar de próstata concomitante (3 de 12, 25%). Se consideró agrupar los diagnósticos de acuerdo a su clasificación histológica y por compartir características asociadas a un mismo pronóstico. De ésta manera se estudiaron en conjunto los carcinomas uroteliales infiltrantes junto con los carcinomas uroteliales papilares que mostraban invasión en la muscular propia, o en el caso que no contaran con muscular propia valorables, que mostraran invasión linfovascular, debido a que la profundidad de invasión y el alto grado de malignidad son características que determinan la realización de cistectomía radical como tratamiento de primera elección.24 Las otras estirpes histopatológicas consideradas con indicación de cistectomía radical son los carcinomas epidermoides, los adenocarcinomas y las neoplasias mesenquimales (sarcomas) debido a que tienen una etapa avanzada en el momento de su presentación. Por último, los carcinomas uroteliales papilares de alto o bajo grado que no muestran invasión o las lesiones uroteliales planas como el carcinoma in situ se benefician de otros tratamientos menos agresivos y con menos morbilidad.30 39 Conclusiones Debido a la morbilidad que representa la cistectomía radical en un paciente, es necesario un diagnóstico lo más acertado posible en la biopsia previa para dirigir este tipo de tratamiento quirúrgico agresivo solo a los pacientes que tengan indicación. En nuestro caso la correlación entre el diagnóstico previo y el diagnóstico con la pieza de cistectomía es adecuada, sin embargo ante una neoplasia de alto grado de malignidad la biopsia puede ser inadecuada para valorar invasión a la capa muscular propia o músculo detrusor, en esos casos cobran importancia otros factores asociados con mal pronóstico, por ejemplo la búsqueda de invasión linfovascular, que se correlaciona con una neoplasia invasiva y agresiva, con menor sobrevida, por lo que su informe debe estar obligado en cualquier biopsia incisional o resección transuretral, y en conjunto con otras características (tamaño del tumor, focalidad, etc.) se pueden seleccionar de forma acertada los pacientes que tengan una indicación verdadera para la realización de cistectomía radical. Es necesario que cada hospital tenga estudios de correlación entre sus biopsias previas y con la pieza completamente resecada, pues de ello también depende que se tenga un adecuado control de calidad interno al detectar deficiencias y de esa manera poderlas corregir, y se benefician tanto los pacientes que reciben un adecuado resultado como los patólogos que adquieren habilidad y experiencia. 40 Referencias 1. Soloway MS. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012: Recommendations on Bladder Cancer—Progress in a Cancer that Lacks the Limelight. European Urology. 2013; 63:1-3. 2. Hansel DE, Amin MB, Comperat E, et al. A Contemporary Update on Pathology Standards for Bladder Cancer: Transurethral Resection and Radical Cystectomy Specimens. European Urology. 2013; 63: 321–332. 3. Johnson DC, Greene PS, Nielsen ME. Surgical Advances in Bladder Cancer. At What Cost? Urol Clin N Am 2015; 42: 235–252. 4. Colombel M, Soloway M, Akaza H, et. al. 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Hoja de captura de datos. Anexo B. Tabla de valores críticos de χ2 Biopsia No. Diagnóstico inicial por Biopsia incisional o Resección transuretral Profundidad de invasión (pT)Muscular propia (Detrusor) valorableInvasión LV Lesiones asociadasPieza No. Diagnóstico final por Cistectomía radical Profundidad de invasión (pT)Invasión LV Bordes Qx + GL + Tamaño del tumor (eje mayor en cm.)Focalidad B-00-04127 Carcinoma urotelial papilar de alto grado T1 No No Displasia urotelial (NIU bajo grado)B-00-05671 Cistitis crónica T0 No No NV NV NV B-02-01445 Carcinoma urotelial papilar de alto grado T1 Sí No No B-02-02053 Carcinoma urotelial papilar de alto grado T1 No No No 7 Unifocal B-02-17516 Carcinoma urotelial infiltrante variedad de células claras T1 Sí Sí No B-03-00500 Carcinoma urotelial infiltrante de alto grado T2a Sí No No 1 Unifocal B-02-21056 Carcinoma urotelial papilar de alto grado T1 No Sí No B-03-00820 Carcinoma urotelial papilar de alto grado T4a Sí No No 2 Unifocal B-03-07629 Carcinoma urotelial papilar de alto grado T1 No Sí No B-03-08008 Carcinoma urotelial papilar de alto grado T2a Sí No No NV NV B-03-11028 Carcinoma urotelial papilar de alto grado T2a Sí Sí No B-03-11857 Carcinoma urotelial infiltrante con diferenciación epidermoide T3a Sí No NV 5 Unifocal B-03-13359 Células atípicas insuficientes para diagnóstico TX No No No B-03-15029 Carcinoma urotelial infiltrante variedad de células claras (rica en glucógeno) T3a Sí No NV 2 Unifocal B-03-10341 Carcinoma urotelial infiltrante variedad de células pequeñas T2a Sí Sí No B-03-15486 Carcinoma urotelial infiltrante variedad plasmocitoide T4a Sí No Sí 8.5 Unifocal B-05-21072 Leiomiosarcoma de alto grado TX Sí No No B-06-01491 Leiomiosarcoma de alto grado T4b No Sí No 11.5 Unifocal B-06-01489 Carcinoma urotelial papilar de alto grado T1 No No No B-06-01841 Carcinoma urotelial papilar de alto grado T1 No No No 3.5 Unifocal B-06-05657 Carcinoma urotelial infiltrante con diferenciación epidermoide T1 Sí Sí No B-06-07094 Carcinoma urotelial infiltrante variedad en nidos,sarcomatoide y con diferenciación epidermoide T4a Sí No No NV Multifocal B-06-15748 Cistitis crónica granulomatosa con necrosis T0 No No No B-06-16962 Carcinoma urotelial infiltrante variedad en nidos, micropapilar y con diferenciación epidermoide T4a Sí No Sí 0.9 Multifocal B-06-17498 Carcinoma urotelial papilar de bajo grado Ta No No No B-07-08807 Carcinoma urotelial papilar de bajo grado Ta No No NV 0.5 Unifocal B-09-14551 Carcinoma epidermoide queratinizante biendiferenciado T2a Sí No No B-10-01182 Carcinoma epidermoide queratinizante bien diferenciado T3a Sí No No 5 Unifocal B-09-21227 Carcinoma urotelial papilar de alto grado T2a Sí Sí No B-10-02158 Carcinoma urotelial infiltrante variedad en nidos T2b Sí No NV 1 Unifocal B-12-18429 Leiomiosarcoma de alto grado T2a Sí No No B-13-01612 Leiomiosarcoma de alto grado T2a No No No 6 Unifocal B-12-16412 Carcinoma urotelial in situ Tis No No Papiloma urotelial invertidoB-13-20704 Carcinoma urotelial papilar de bajo grado T1 No No No 4 Unifocal B-14-11435 Adenocarcinoma tipo NOS moderadamente diferenciado T1 No No Cistitis crónica ulceradaB-14-13543 Adenocarcinoma uracal moderadamente diferenciado T2a No No No 4.5 Unifocal B-14-10493 Carcinoma urotelial papilar de bajo grado T1 No No No B-15-11080 Carcinoma urotelial papilar de bajo grado T1 No No No 1.6 Multifocal 43 Anexo C. Fotografías. s Imagen 1. Carcinoma urotelial papilar de bajo grado pT1 multifocal. Imagen 2. Carcinoma urotelial papilar de bajo grado. 44 Imagen 3. Carcinoma urotelial papilar de alto grado pT1. Imagen 4. Carcinoma urotelial papilar de alto grado. 45 Imagen 5. Carcinoma urotelial infiltrante multifocal. Imagen 6. Carcinoma urotelial infiltrante variante “en nidos”. 46 Imagen 7. Carcinoma urotelial infiltrante con diferenciación escamosa. Imagen 8. Carcinoma urotelial infiltrante variante “células claras (ricas en glucógeno)”. 47 Imagen 9. Carcinoma urotelial infiltrante variante plasmocitoide. Imagen 10. Carcinoma epidermoide bien diferenciado queratinizante. 48 Imagen 11. Carcinoma epidermoide bien diferenciado queratinizante. Imagen 12. Adenocarcinoma de tipo uracal. 49 Imagen 13. Leiomiosarcoma de alto grado. Imagen 14. Leiomiosarcoma de alto grado. Portada Contenido Introducción Planteamiento del problema Justificación Antecedentes Objetivos Material de estudio y métodos Recursos Resultados Discusión Conclusiones Referencias Apéndices
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