Alteraciones-del-metabolismo-mineral-y-oseo-en-pacientes-con-acromegalia

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Biológicas / Saúde

Estudiando Medicina

28/7/2022

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Medicina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE MEDICINA

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDADES CMN SIGLO XXI
“DR. BERNARDO SEPÚLVEDA GUTIÉRREZ”

Alteraciones del metabolismo mineral óseo en pacientes con acromegalia

TESIS QUE PRESENTA:
Dr. Carlos Rubio Madrigal Matrícula 98385670
Residente de Medicina Interna Hospital de Especialidades “Bernardo Sepúlveda Gutiérrez”, Centro
Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

PARA OBTENER EL TITULO EN LA ESPECIALIDAD DE MEDICINA INTERNA

ASESORES
MC Baldomero José Gregorio González Virla. Endocrinólogo, Biólogo de la Reproducción
MC Guadalupe Vargas Ortega.
Endocrinóloga,SNI nivel I.

CIUDAD DE MÉXICO , FEBRERO 2017.

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

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del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México).
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fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

2
DOCTORA DIANA G. MENEZ DÍAZ
JEFE DE LA DIVISIÒN DE EDUCACIÓN EN SALUD
UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDADES CMN SIGLO XXI

DRA MARIA EUGENIA GALVÁN PLATA
PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE MEDICINA INTERNA UMAE HOSPITAL
ESPECIALIDADES CMN SIGLO XXI

DR BALDOMERO JOSÉ GREGORIO GONZÁLEZ VIRLA
ENDOCRINÓLOGO BIOLOGO DE LA REPRODUCCION UMAE HOSPITAL DE
ESPECIALIDADES CMN SIGLO XXI

DR GUADALUPE VARGAS ORTEGA
ENDOCRINÓLOGO BIOLOGO DE LA REPRODUCCION UMAE HOSPITAL DE
ESPECIALIDADES CMN SIGLO XXI

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AGRADECIMIENTOS Y DEDICATORIA

A MI ESPOSA Y MI FAMILIA POR SU PACIENCIA Y APOYO.

AL SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA Y MEDICINA INTERNA DEL HE CMN SIGLO XXI

A LOS DRES GONZÁLEZ Y VARGAS.

INDICE

TITULO
Pag.
1 Resumen 6
2 Antecedentes 7
3 Planteamiento del problema 14
4 Justificación
5 Objetivos 15
6 Material y métodos 15
7 Diseño del estudio 16
8 Universo de trabajo 16
9 Población blanco 16
10 Población de estudio 16
11 Criterios de selección 16
12 Variables de interés 16
13 Descripción del estudio 18
14 Análisis estadístico 22
15 Factibilidad 22
16 Aspectos éticos 22
17 Analisis estadístico 22
18 Discusión 23
19 Conclusiones 32
20 Bibliografia 33
21 Cronograma 34
22 Anexos 35

RESUMEN
La acromegalia, es una enfermedad rara, crónica y progresiva, caracterizada por
una secreción excesiva de hormona de crecimiento y del factor de crecimiento
relacionado a insulina tipo 1 (IGF-1). La GH e IGF-1 juegan un papel importante en
la homeostasis adaptativa del calcio y el fósforo en el incremento de los
requerimientos durante el crecimiento normal. La GH mejora la captación
esquelética a través de la síntesis renal de calcitriol. Responsable del incremento
de la absorción dietética de fosfato y calcio, además de que la IGF-1 estimula la
reabsorción tubular renal de fosfato. Los pacientes con acromegalia
frecuentemente tienen anormalidades en las concentraciones de fosfato y calcio
tanto sérico como urinario. Como hiperfosfatemia leve, hipercalcemia e
hipercalciuria. El papel de la PTH es controversial, y la hipercalcemia observada
en la acromegalia parece principalmente relacionada a un aumento en la
absorción intestinal secundario a a un aumento de la síntesis de calcitriol. Con una
posible contribución del recambio óseo.
El objetivo de este estudio es describir las alteraciones del eje calciotrópico (calcio
y fósforo séricos, calcio y fósforo en orina de 24 horas, paratohormona, 25-
hidroxivitamina D) y la densitometría ósea en pacientes con acromegalia antes y
después del tratamiento quirúrgico.
Se realizó un muestreo no probabilística de casos consecutivos. Se utilizó
estadística descriptiva, con medidas de tendencia central y de dispersión de
acordes a la distribución de cada una de las variables. Se estableció normalidad
con la prueba de Shapiro-Wilk.La comparación de proporciones se realizó con X2
o prueba exacta de Fisher de acuerdo al valor esperado en tablas para las
variables categóricas. Para el análisis de las variables cuantitativas en grupos
independientes se utilizó prueba t-student o U-MannWitney de acuerdo a la
distribución de las variables. En el caso de las variables cuantitativas en grupos
dependientes se utilizó la prueba de Wilcoxon. La significancia estadística se
establecio con un valor de p<0.05. Se utilizó el paquete estadístico STATA versión
15.0.

ANTECEDENTES.

Generalidades y epidemiología

La acromegalia, es una enfermedad rara, crónica y progresiva, caracterizada por
una secreción excesiva de hormona de crecimiento y del factor de crecimiento
relacionado a insulina tipo 1 ( IGF-1). Esto es causado por una adenoma pituitario
en la vasta mayoría. El diagnóstico clínico es frecuentemente retardado debido a
la naturaleza insidiosa de la enfermedad. Consecuentemente los pacientes
frecuentemente cuentan con complicaciones sistémicas al diagnóstico, con
aumento en la morbilidad y mortalidad prematura. El diagnóstico de acromegalia
debe ser sospechado en individuos que se presentan con los hallazgos clínicos
típicos del exceso de hormona de crecimiento, entre los que se incluyen el
aumento de tamaño mandibular (macrognatia), manos, pies, los cuales resultan en
incremento en la talla de zapatos y guantes. Las características faciales se
vuelven burdas, con agrandamiento de la nariz y los huesos frontales, así como de
la mandíbula. A pesar de la prominencia de estos hallazgos al momento del
diagnóstico, la tasa de cambio es tan lenta que pocos pacientes buscan atención
debido al cambio en su apariencia física. Otros hallazgos incluyen enfermedades
cardiovasculares, apnea del sueño, diabetes mellitus tipo 2, artropatías, y
problemas relacionados directamente con el tamaño del tumor (cefalea, pérdida de
la visión).1
Dado la rareza de la condición, hay un valor cuestionable en el escrutinio en todos
los pacientes con apnea del sueño, diabetes descontrolada, artropatía o síndrome
del túnel del carpo, hasta que hay una sospecha de la enfermedad. El prognatismo
mandibular, ronquidos severos de reciente inicio o apnea del sueño, en un
paciente no obeso, debe alertar al clínico por la posibilidad de acromegalia.
El diagnóstico también debe ser consideradocuando un tumor pituitario es
identificado en un estudio de imagen, el 75 al 80% de los adenomas somatotropos

8
son macroadenomas al momento del diagnóstico, algunos pacientes pueden
encontrarse asintomáticos a pesar de niveles elevados de hormona de crecimiento
e IGF-1. 1-3
Una vez que se sospecha que un paciente tiene acromegalia, el siguiente paso
son las pruebas bioquímicas para confirmar el diagnóstico y el estudio de imagen
para determinar la causa en el exceso de la secreción de hormona de crecimiento,
la causa es un adenoma somatotropo en el 95% de los casos.
Una vez que se ha detectado hipersecreción de hormona de crecimiento, el
siguiente paso es un estudio de imagen por resonancia magnética, debido a que
un adenoma somatotropo es por mucho la causa más común de acromegalia.
Identificándose en aproximadamente el 69%. 2
Los tumores pituitarios tan pequeños como 2 mm de diámetro pueden ser
detectados con este método y las dimensiones y extensión anatómica pueden ser
definidas con exactitud, la tomografía computarizada es menos sensible. En cerca
del 75% de los pacientes con adenomas somatotropos, el tumor es un
macroadenoma (tumor de 10 mm o más) y el tumor puede extenderse a la región
paraselar o supraselar. Ocasionalmente el paciente tiene una “silla vacía” con el
tumor situado dentro del tejido pituitario normal recubriendo la silla turca.
Es importante recordar que el estudio de imagen por resonancia magnética no
distingue los tumores funcionales de los no funcionales, esta distinción debe ser
hecha por pruebas bioquímicas. Este es un concepto importante debido a que
aproximadamente el 10 al 20% de los sujetos normales cuenta con una
resonancia o autopsia con evidencia de microadenoma pituitario. 4,5

Epidemiología
Tradicionalmente se ha considerado que la acromegalia es una enfermedad rara,
con una prevalencia estimada en Europa de entre 30 a 70 casos por millón. Sin
embargo, actualmente se considera que la enfermedad es mucho más frecuente.
En un estudio de incidencia se lograron identificar 7 nuevos casos en una muestra
al azar de 6773 adultos en primer nivel de atención hospitalaria, que fueron

9
sometidos a mediciones séricas de IGF-1. Lo que sugiere una prevalencia tan alta
como 1000 por millón de habitantes, en un estudio similar pero aplicado en
población con diabetes mellitus 2, la prevalencia aproximada fue de 480 por
millón. 5

Etiopatogenia

La acromegalia resulta de la hipersecreción persistente de hormona de
crecimiento (HC). El exceso de la HC estimula la secreción hepática de IGF-1, la
cual causa la mayoría de manifestaciones en la acromegalia.
El diagnóstico clínico frecuentemente es retrasado debido a la lenta progresión de
los signos de la enfermedad en un periodo de varios años. El exceso de hormona
de crecimiento que ocurre antes de la fusión de las placas epifisiarias de
crecimiento en niños o adolescentes es llamado gigantismo pituitario.6

Diagnóstico y tratamiento
El primer paso en el diagnóstico es la medición del factor de crecimiento similar a
la insulina (IGF-1). Un nivel sérico normal de IGF-1 es una fuerte evidencia de que
el paciente no padece acromegalia. Si la concentración sérica es alta, la hormona
de crecimiento (HC) debe ser medida después de la administración de una carga
de glucosa. La supresión inadecuada de la HC después de la carga de glucosa
confirma el diagnóstico de acromegalia. Una vez que la presencia de exceso de
HC es confirmada, el siguiente paso es una resonancia magnética hipofisiaria.
El diagnóstico es bioquímico y no requiere de la presencia de un fenotipo típico o
un tumor demostrado en la imagen de resonancia magnética. Entonces las
pruebas bioquímicas para cualquier escenario clínico sugestivo de acromegalia, es
esencial.6-8
Ambas concentraciones séricas ( HC,IGF-1) están incrementadas en virtualmente
todos los pacientes con acromegalia. El incremento sérico en IGF-1 es
frecuentemente desproporcionadamente más alto que el de HC, esto es por dos

10
razones: La secreción de HC fluctúa mas, la HC estimula la secreción de la
proteína de unión número 3 de la IGF.1 (IGFBP-3) la mayor proteína de unión en
el suero.
La mejor prueba Individual para el diagnóstico de acromegalia es la medición
sérica de IGF-1.A diferencia de la hormona de crecimiento, la concentración de
IGF-1 sérico no varía de hora a hora de acuerdo a la ingesta de alimentos,
ejercicio, o sueño, en ligar de eso, refleja la secreción integrada de la hormona de
crecimiento durante el día previo o incluso más antiguo.8-10

Las concentraciones séricas de IGF-1 están elevadas en virtualmente todos los
pacientes con acromegalia y proveen una excelente discriminación de los
individuos sanos. Una concentración sérica normal de IGF-1 es una fuerte
evidencia de que el paciente no padece acromegalia.
Los resultados deben ser interpretados sin embargo de acuerdo a la edad del
paciente. En sujetos normales, la concentración sérica de IGF-1 es más alta
durante la pubertad y declinan gradualmente. Los valores son significativamente
menores en adultos mayores de 60 años, comparado con sujetos menores.
Entonces, un valor aparentemente “normal” en un paciente de 70 años, de hecho,
puede encontrarse elevado. 10

Adicionalmente, hay un número de condiciones que están asociadas con
concentraciones más bajas de IGF-1, incluyendo hipotiroidismo, desnutrición,
diabetes mellitus tipo 1 con pobre control glucémico, insuficiencia hepática,
insuficiencia renal, y uso de estrógenos orales. En estas situaciones es posible
que el diagnóstico de acromegalia pueda ser subestimado, hasta que se realiza
una curva de tolerancia a la glucosa. Una precaución que debe ser tomada es que
los valores de un laboratorio pueden no ser comparables con los de otro
laboratorio. Una causa mayor de este hallazgo es la diferencia en los estándares
de calibración para las pruebas.Todos los pacientes con niveles elevados de IGF-
1 ajustados para la edad, deben ser sometidos a pruebas para demostrar
hipersecreción de hormona de crecimiento.11

11
La medición al azar de hormona de crecimiento sérica, no es útil para el
diagnóstico de acromegalia. La secreción de HG en los sujetos normales es
pulsátil, diurna y estimulada por una variedad de factores, incluyendo ayuno,
ejercicio, estrés, y sueño. Adicionalmente el aclaramiento es rápido con una vida
media de alrededor de 20 minutos. Resultando en concentraciones séricas
ampliamente variables variando entre menos de 0.5 a 1 ng/ml durante la mayor
parte del día hasta 2 a 5 ng/ml antes de las comidas o después del ejercicio, o
incluso alcanzando niveles tan altos como 20 a 30 ng/ml después de un ejercicio
extenuante o durante la noche. La concentración de HG puede encontrarse
elevada en diabetes mellitus descontrolada, enfermedad hepática, y
desnutrición.12-13

La prueba dinámica más específica para establecer el diagnóstico de acromegalia
es una prueba de tolerancia a la glucosa oral. En sujetos normales, las
concentraciones séricas de HG disminuyen a menos de 1 ng/ml, o menos dentro
de las primeras dos horas después de la administración de 75 gramos de glucosa.
En contraste, los valores después de la carga oral de glucosa son mayores a
2ng/ml en más del 85% de los pacientes con acromegalia. La prueba de tolerancia
a la glucosa oral es el Gold estándar para determinar el control de la secreción de
hormona de crecimiento después del tratamiento quirúrgico. Pero no parece ser
útil para valorar el control bioquímico en pacientes que reciben tratamiento médico
con análogos de somatostatina, en estos pacientes, los niveles basales y
posteriores a la administración de glucosa son altamente discordantes con
respecto de las concentraciones séricas de IGF-1.
Cuando una prueba de tolerancia a la glucosa es llevadaa cabo , una medición a
las 2 horas es generalmente adecuada. Sin embargo un procedimiento más
común es la medición de HG antes y dos horas después de la administración de la
glucosa oral. Una vez más el criterio para el diagnóstico es la concentración de
GH mayor a 1 ng/ml.13

12
Estos resultados fueron obtenidos principalmente con método de
radioinmunoensayo . Si se usa alguno de los más nuevos métodos (
Inmunoquimioluminiscencia o ensayo inmunoradiométrico de alta sensibilidad) la
concentración sérica de GH disminuye a menos de 0.3 ng/ml después de la
administración de una carga oral de glucosa en sujetos normales. Entonces el
diagnóstico de acromegalia puede ser establecido cuando las concentraciones de
HG permanecen por encima de 0,3 ng/ml. Y más importante aún, estos métodos
diagnósticos pueden ofrecer una mejor discriminación entre pacientes sanos y
pacientes con acromegalia. Aunque raramente necesarios, existen otras pruebas
dinámicas. La administración de 500 mgs de hormona liberadora de tirotropina
(TRH) incrementa las concentraciones séricas de HG en un 50% o más en cerca
de la mitad de los pacientes con acromegalia, con un pico a los 20-30 minutos; la
concentración de Hg no se eleva en individuos normales.
La administración de L- DOPA (500 mgs orales) reduce la concentración de GH en
50% o más en pacientes con acromegalia.

Metabolismo del calcio en acromegalia

El efecto de la acromegalia en el metabolismo del calcio ha despertado interés por
mucho tiempo, desde Albright y Reifenstein reportaron en 1948 “ Los valores
séricos de calcio y fosfatasa son normales, y los valores de fosforo son
usualmente altos”. Sin embargo múltiples autores han discrepado, Molinatti et al,
en 1961 encontraron hipercalcemia en 6 de 13 pacientes , lo cuales remitieron
después del tratamiento médico para la acromegalia. También reportaron aumento
en la excreción de calcio urinario, los cuales remitieron después del tratamiento
médico. 11-13
Se sabe que la hormona de crecimiento activa la vitamina D a su metabolito activo
desde 25- Hidroxivitamina D a 1,25 (OH)2D- En los túbulos renales, De hecho se
ha reportado que la administración de hormona de crecimiento causa un

13
incremento significativo de los niveles séricos de 1,25 (OH) 2D e incremento
concomitante en Calcio y fosfato séricos. La asociación entre el eje de GH/ IGF-1
y la Vitamina D ha sido estudiado en los últimos años. Se piensa que la vitamina
D estimula la producción de IGF-1 y el IGF-1 causa un incremento en los niveles
de 1-25-Dihidroxivitamina D por la estimulación de la expresión de la hidroxilasa
en el riñon , lo cual lleva a un balance alterado entre el calcio y el fosfato en los
pacientes con acromegalia descontrolada. La hiperfosfatemia ocurre en
aproximadamente 70% de los pacientes con acromegalia y es probablemente
debido a la estimulación directa de la reabsorción tubular de fosfato mediada por
IGF-1. El fosfato sérico usualmente no excede los 5.5 mg/dl, (1,8mmol). 10-12

La GH e IGF-1 juegan un papel importante en la homeostasis adaptativa del calcio
y fosforo a el incremento en los requerimientos durante el crecimiento normal. La
GH mejora la captación esquelética a través de la síntesis renal de calcitriol.
Responsable de la el incremente de la absorción dietética de fosfato y calcio,
además de que la IGF-1 estimula la reabsorción tubular renal de fosfato. Los
pacientes con acromegalia frecuentemente tienen anormalidades en las
concentraciones de fosfato y calcio tanto sérico como urinario. Como
hiperfosfatemia leve, hipercalcemia e hipercalciuria. El papel de la PTH es
controversial, y la hipercalcemia observada en la acromegalia parece
principalmente relacionada a un aumento en la absorción intestinal secundario a a
un aumento de la síntesis de calcitriol. Con una posible contribución del recambio
óseo. 13

14
PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN
1.- ¿Cuales son las características clínicas y bioquímicas (Calcio, fosforo, Vitamina
D, paratohormona, 25-hidroxi vitamina D3, Paratohormona intacta, Calcio y fosforo
en orina de 24 hrs) del metabolismo óseo de los pacientes con acromegalia que
se atienden en el Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI?.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.
El servicio de endocrinología del Hospital de Especialidades de la UMAE Siglo XXI
del IMSS tiene a su cargo a más de 500 pacientes con acromegalia , cuyas
características clínicas son muy variables, desde el punto de vista clínico,
bioquímico e imagenológico. Las series reportadas en la literatura tienen un
número menor de pacientes, por lo que sistematizar a nuestros pacientes nos
permitirá tener más información en las alteraciones del metabolismo óseo en los
pacientes con dicha enfermedad. Además no existen ninguna serie reportada en
población mexicana.

JUSTIFICACIÓN.
La Acromegalia es una entidad clínica en la que se ha demostrado aumento de
mortalidad general y asociada a factores pronósticos, el entendimiento y
dilucidación de las alteraciones del metábolismo óseo puede ayudar a mejorar la
morbilidad y mortalidad en estos pacientes . En el hospital de especialidades del
Centro Médico Nacional Siglo XXI, se cuenta con una de las clínicas de
acromegalia a nivel mundial , además de que se cuenta con la infraestructura
necesaria para llevar a cabo dicho estudio.

15
OBJETIVO GENERAL

• 1.- Describir las características clínicas y bioquímicas del metabolismo del
calcio antes y después del tratamiento (Género, Edad, Presentación Clínica
inicial: Cefalea, alteración visual, apoplejía o ninguna (hallazgo incidental),
comorbilidades, Concentraciones de Hormona de Crecimiento,
Concentraciones de PTH, Concentraciones de Vitamina D,
Concentraciones de Calcio en orina de 24 hrs, Concentraciones de calcio
sérico, Concentraciones de Fósforo sérico , Tamaño inicial del tumor
(diámetro), Numero de cirugías, Abordaje de la/s cirugías, Radioterapia,
Tipo de radioterapia) de los pacientes con diagnóstico de acromegalia del
Hospital de Especialidades la UMAE Siglo XXI del IMSS.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:
1. Describir las caracteristicas clinicas de los pacientes con acromegalia, la
prevalencia de los diversos sintomas y signos.
2. Describir la prevalencia de hiperfosfatemia, hipercalcemia en pacientes con
acromegalia antes y despues del tratamiento.
3. Describir la media de PTH en pacientes con acromegalia antes y después del
tratamiento.

MATERIAL, PACIENTES Y MÉTODOS.

1. Diseño del estudio.
Es un estudio observacional descriptivo..

2. Población blanco
Pacientes con diagnóstico de acromegalia en seguimiento de la consulta externa
del servicio de endocrinología del Hospital de Especialidades Centro Médico
Nacional Siglo XXI.

16
4. Criterios de Selección.

Criterios de inclusión.
• Pacientes de ambos sexos.
• Edad mayores de 21 años de edad
• Con diagnóstico bioquímico de acromegalia. Por GH mayor de 1, en
curva de supresión de 75 grs de glucosa , IGF -1 mayor a la referencia
para género y edad .
• Que cuenten con indicación quirúrgica o médica de tratamiento
• Con un mínimo de tratamiento de 6 meses con análogos de
somatostatina.
• Con un mínimo de 12 meses de periodo postquirúrgico por vía
transesfenoidal o transcraneal

Criterios de exclusión.
• Pacientes en los que no se cuente con los datos completos en el
expediente o al interrogatorio del paciente.
• Pacientes que no cuenten con niveles séricos de PTH, vitamina D,
Calcio Urinario.
• Enfermedad renal
• Enfermedad hepática
• En tratamiento con glucocorticoides
• Pacientes con deficiencia de vitamina D
• Enfermedades hematológicas
• Pacientes en tratamiento con anticomiciales.
• Pacientes en tratamiento con anticoagulantes
• Tabaquismoactivo

17
• Pacientes en tratamiento con inhibidores de bomba de protones y
antiácidos.

5. Variables de Interés.
• Género.
• Edad.
• Presentación Clínica inicial: Cefalea, alteración visual, apoplejía o ninguna
(hallazgo incidental)
• Comorbilidades (hipertensión, diabetes mellitus, dislipidemia mixta)
• Concentraciones de Hormona de Crecimiento (HC).
• Concentraciones de PTH.
• Concentraciones de Vitamina D.
• Concentraciones de Calcio en orina de 24 hrs
• Concentraciones de calcio sérico
• Concentraciones de Fósforo sérico
• Tamaño inicial del tumor (diámetro).
• Numero de cirugías
• Abordaje de la/s cirugías
• Radioterapia
• Tipo de radioterapia

6. Descripción de las variables.

Sexo.
Tipo de variable: Cualitativa.
Escala de medición: nominal dicotómica.
Unidad de medición: hombre / mujer.
Definición conceptual y operacional: sexo de asignación al nacimiento.

Edad.
Tipo de variable: Cuantitativa.

18
Escala de medición: continua.
Unidad de medición: años.
Definición conceptual y operacional: edad en años cumplidos desde la
fecha de nacimiento.

Concentraciones de HC (hormona de crecimiento).
Tipo de variable: Cuantitativa
Escala de medición: Continua.
Unidad de medición. ng/dL
Definición conceptual. La hormona del crecimiento es el producto de la
expresión de una familia de genes, 4 placentarios y uno, el más importante,
hipofisario; éste es el llamado gen hGH.N. La expresión de este gen produce una
proteína de una sola cadena de 191 aminoácidos y 22 kDa de peso, secretado por
la hipófisis anterior o adenohipófisis en respuesta a la producción del factor
liberador de hormona del crecimiento (GHRF, growth hormone-releasing factor) en
el hipotálamo.
Definición operativa. La determinación de esta hormona se realizará
mediante el inmunoensayo ECLIA (electrochemiluminescence Immunoassay) de
electro quimioluminiscencia para ser utilizado en el inmunoanalizador Cobas e.

Tamaño del adenoma
Definición conceptual. Es el volumen en mm3 del adenoma determinado
mediante la fórmula de DiChiro y Nelson.
Definición operativa. Volumen máximo del adenoma se obtendrá mediante
la fórmula V=0.5x diámetro céfalo caudal x diámetro Anteroposterior x diámetro
Tranversal. Mediciones obtenidas por RM, según reporte estandarizado por los
radiólogos de la unidad.
Tipo de variable. Cuantitativa

19
Escala de medición: Continua.
Unidad de medición. Milímetros cúbicos (mm3)

Numero de cirugías
Definición conceptual. Número de cirugías a las que ha sido sometido el
paciente.
Definición operativa. Número de cirugías a las que ha sido sometido el
paciente desde el inicio de su padecimiento.
Tipo de variable. Cuantitativa
Escala de medición: Discontinua.
Unidad de medición. Números enteros.

Abordaje de la(s) cirugías
Definición conceptual. Tipo de abordaje para la o las cirugías que se
realizaron.
Definición operativa. Abordaje transesfenoidal o transcraneal de cada una
de las cirugías para remover el adenoma hipofisario.
Tipo de variable. Cuantitativa
Escala de medición: Discontinua.
Unidad de medición. Transesfenoidal y transcraneal..

Radioterapia
Definición conceptual. Tratamiento coadyuvante en macroadenomas
hipofisarias con radioterapia convencional en sesiones divididas o en un
procedimiento por medio de gamma knife.
Definición operativa. Si el paciente ha sido sometido a radioterapia como
parte de su tratamiento.
Tipo de variable. Cualitativa
Escala de medición: nominal dicotómica
Unidad de medición. Sí/no

20
Tipo de radioterapia
Definición conceptual. Tratamiento coadyuvante en macroadenomas hipofisarias
con radioterapia convencional en sesiones divididas o en un procedimiento por
medio de gamma knife.
Definición operativa. Tipo de radioterapia a la que fue sometido el paciente. Se
utilizará solo en los pacientes que fueron sometidos al procedimiento.
Tipo de variable. Cualitativa
Escala de medición: Nominal dicotómica
Unidad de medición. Transesfenoidal/transcraneal

Vitamina D
Tipo de variable Cuantitativa
Escala de medición: Continua.
Unidad de medición. ng/dL
Definición conceptual. . La vitamina D en sí misma es biológicamente
inactiva, y debe ser metabolizada a su forma biológicamente activa. Luego de ser
consumida en la dieta o de ser sintetizada en la epidermis de la piel, la vitamina D
entra a la circulación y es transportada hasta el hígado. En el hígado, la vitamina D
es hidroxilada para formar 25-hidroxivitamina D (calcidiol; 25-hidroxivitamina D, la
principal forma de vitamina D circulante). La exposición aumentada a luz solar o la
ingesta recomendada aumentada de vitamina D incrementan los niveles de 25-
hidroxivitamina D en el plasma, haciendo a la concentración plasmática de 25-
hidroxivitamina D un indicador útil del estado nutricional de vitamina D
Definición operativa. La determinación de esta hormona se realizará
mediante el inmunoensayo ECLIA (electrochemiluminescence Immunoassay) de
electro quimioluminiscencia para ser utilizado en el inmunoanalizador Cobas e.

Concentraciones de Hormona paratiroidea (PTH)

21
Tipo de variable Cuantitativa
Escala de medición: Continua.
Unidad de medición. pg/mL.
Definición conceptual. Es un péptido que se sintetiza en las glándulas
paratiroideas Participa de forma directa y junto con la calcitonina y la vitamina D3
en la homeostasis del calcio y el fósforo
Definición operativa. La determinación de esta hormona se realizará mediante el
inmunoensayo ECLIA (electrochemiluminescence Immunoassay) de electro
quimioluminiscencia para ser utilizado en el inmunoanalizador Cobase.

DESCRIPCION DEL ESTUDIO.
Se incluyeron en el estudio toda la serie de pacientes con diagnóstico de
acromegalia del Hospital de Especialidades del CMN “Siglo XXI”. Se obtuvieron a
los pacientes que han sido valorados por el servicio de endocrinología. se
incluyeron las características demográficas, clínicas, bioquímicas, imagenológicas
y terapéuticas. Se calculó la prevalencia de las alteraciones , bioquímicas del
calcio, vitamina D, y Paratohormona ,así como, el tratamiento utilizado.

FACTIBILIDAD
El Servicio de Endocrinología del Hospital de Especialidades CMN SXXI cuenta
hasta el momento con más de 500 pacientes con el diagnóstico de Acromegalia ,
con 2 a 3 nuevos casos al mes, y se cuenta con los expedientes clínicos e
imagenológicos de los mismos.
Contamos con la infraestructura y los recursos humanos necesarios para captar y
valorar a los pacientes en la consulta del servicio de Endocrinología.

22
Es un estudio clínico observacional y descriptivo, en el que no se realizará
ninguna intervención adicional al tratamiento habitual de los pacientes por lo que
se considera sin riesgo para los participantes según la Ley General de Salud, sin
embargo debido a que se va a utilizar información de los pacientes se les solicitó
una carta de consentimiento informado. (Se anexa carta de consentimiento).

ANALISIS ESTADISTICO.
Se realizó un muestreo no probabilístico de casos consecutivos. Se utilizó
estadística descriptiva, con medidas de tendencia central y de dispersión de
acordes a la distribución de cada una de las variables. Se establecio normalidad
con la prueba de Shapiro-Wilk.

La comparación de proporciones se realizará con X2 o prueba exacta de
Fisher de acuerdo al valor esperado en tablas para las variables categóricas.
Para el análisis de las variables cuantitativas en grupos independientes se
utilizó prueba t-student o U-MannWitney de acuerdo a la distribución de las
variables. En el caso de las variables cuantitativas en grupos dependientes se
utilizó la prueba de Wilcoxon.

La significancia estadística se estableció con un valor dep<0.05. Se utilizó
el paquete estadístico STATA versión 15.0.

Margarita
Texto escrito a máquina
Margarita
Texto escrito a máquina
Margarita
Texto escrito a máquina
CONSIDERACIONES ÉTICAS.

23
Discusión

Se incluyeron un total de 513 pacientes con diagnóstico confirmado de
acromegalia, en seguimiento por la clínica de acromegalia en un periodo desde
1988 hasta la fecha.

En total 185 mujeres y 328 hombres, con un promedio de edad de 43.7
años +/- 12.7 año. Con un tiempo de retraso para el diagnóstico de 6.3 años +/-
5.12 años.
Con una mediana GH basal al diagnóstico de 14, IR (5.5-28.9), y una iGF al
diagnóstico de 632 IR ( 522-763).

Las características clínicas de síntomas y signos al diagnóstico se muestran
a continuación:
Cefalea 70.6% ( 352 pacientes), artralgias 69.9% ( 346 pacientes), Fatiga
70.04% (346 pacientes), ronquido 71.6% (346 pacientes) depresión 43.3% (212
pacientes), disfunción sexual 35.7% ( 153 pacientes), irregularidad menstrual
34,6% ( 118 pacientes), dislipidemia 40.16% ( 200 pacientes)

25
El tipo de tratamiento recibido por los pacientes se describe a continuación:

Tratamiento unimodal: 41.99% (215 pacientes)
Tratamiento multimodal 59.01% (297 pacientes)
Radioterapia 19.10% (98 pacientes)
Analogos de somastotatina (61.64)

Tratamientos primarios:

Tratamientos secundarios:

27
En cuanto a las características bioquímicas relacionadas al metabolismo
mineral y óseo basales se encontraron las siguientes observaciones:

media calcio sérico antes del tratamiento 9.68, con un IR (9.3-10),
media de Calcio sérico después del tratamiento 9.8 con un IR (9.2-9.8)

media Fosforo en suero antes del tratamiento 4.56 IR (9.2-9.8)
media Fosforo en suero después del tratamiento 4.26 IR (3.8-5)

media de PTH sérica antes del tratamiento 94.29 IR (52-90)
media de PTH después del tratamiento 130.83 IR (93-150)

media de calcio urinario antes del tratamiento 236.7 IR (93-150)
media de calcio urinario después del tratamiento 181.8 IR (119-327)

media del fosforo urinario antes del tratamiento 691.48
media del fosforo urinario después del tratamiento 515.918

CONCLUSIONES:
Las caracteristicas clinicas de los pacientes con acromegalia son similares a las
reportadas en la literatura internacional con una edad media de inicio en la tercera
decada de la vida, encontramos que la edad media de inicio es de 43 años, con un
retraso diagnóstico reportado en la literatura de 5 a 15 años, en el estudio
presente se observó un retraso diagnóstico de 6,3 años +/- 5.1 años ,
discretamente menor al observado a nivel internacional, lo que sugiere la mayor
consciencia de la existencia de la enfermedad por parte de la comunidad médica
en especial los centros de concentración como el hospital donde fue llevado a
cabo el estudio. En cuanto a signos y sintomas se observó que en otden de
frecuencia se encontraron: ronquidos (71%), malestar general (70%) y cefalea
(70.06%) en términos generales signos y sintomas inespecificos que contribuyen
al retraso diagnóstico, el cual fue reportado con una media de 6 años +/- 5.1 años
similar a los estudios internacionales previos.

En cuanto a las caracteristicas bioquimicas, se observó una discreta diferencia en
el calcio sérico de una décima antes y despues del tratamiento, lo cual no se
corresponde con reportes previos con mayor prevalencia de hipercalcemia en este
tipo de pacientes, en cuanto al fosforo sérico se logro observar prevalencia de
hiperfosfatemia antes del tratamiento en la mayoría de los pacientes además de
una disminución en promedio de 3 décimas posterior al mismo, lo cual sugiere
influencia del tratamiento médico y quirurgico en el metabolismo mineral y óseo.
Se observo la presencia de elevación de hormona paratiroidea, principalmente
después de haber recibido tratamiento, además de disminución en la excreción
urinaria de calcio y fósforo.
Se requieren de más estudios prospectivos que analicen la relación entre el
metabolismo mineral y óseo y su repercusión clinica en los pacientes con
acromegalia.

BIBLIOGRAFIA:

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Clin. Endocrinol. Metab, October 1971,34 (6): 911:918.

6. Takamoto et al. Changes in Calcium Homeostasis in Acromegaly Treated by
Pituitary Adenomectomy. J. Clin. Endocrinol. Metab, June 1984,61 (1): 7-11.

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15. Ajmal,A.Etall,TheEffectofsomatostatinanalogsonvitaminDandcalciumconecnt
rationsinpatientswithacromegaly

16. ManroaP,,Hypercalcemiaandacormegaly,Clarifyingtheconnections.Acaserep
ortandreviewoftheliterature

Anexo 1. Cronograma de actividades

2015 2016 2017
M A M J J A S O N D E F M A M J J A S O N D E F
………………………………….Revisión de la literatura…………............................
Revisión
protocolo
x x x X X x x x x x x x x X x x
Comité de ética x
Financiamiento
Captura de pacientes x x x x x x x X x
Recolección de muestras x x x x . x X x
Densitometría ósea x X
Análisis de resultados x x
Análisis de resultados x
Redacción tesis
Publicación

35
Anexo 2. CONSENTIMIENTO INFORMADO

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
UNIDAD DE EDUCACIÓN, INVESTIGACIÓN
Y POLITICAS DE SALUD
COORDINACIÓN DE INVESTIGACIÓN EN SALUD

CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO
(ADULTOS)

CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADOPARA PARTICIPACIÓN EN PROTOCOLOS DE INVESTIGACIÓN

Nombre del estudio: Alteraciones del metabolismo mineral óseo en pacientes con acromegalia, antes y
después del tratamiento
Patrocinador externo (si aplica): No aplica
Lugar y fecha: México D.F. a
Número de registro:
Justificación y objetivo del estudio: El servicio de endocrinología del Hospital de Especialidades de la UMAE Siglo XXI del
IMSS tiene a su cargo a más de 500 pacientes con acromegalia , cuyas características
clínicas son muy variables, desde el punto de vista clínico, bioquímico. Las series
reportadas en la literatura tienen un número menor de pacientes, por lo que sistematizar a
nuestros pacientes nos permitirá tener más información en las alteraciones del
metabolismo óseo en los pacientes con dicha enfermedad. Además no existen ninguna
serie reportada en población mexicana. La Acromegalia es una entidad clínica en la que
se ha demostrado aumento de mortalidad general y asociada a factores pronósticos, el
entendimiento y dilucidación de las alteraciones del metabolismo óseo puede ayudar a
mejorar la morbilidad y mortalidad en estos pacientes . En el hospital de especialidades
del Centro Médico Nacional Siglo XXI, se cuenta con una de las clínicas de acromegalia a
nivel mundial , además de que se cuenta con la infraestructura necesaria para llevar a
cabo dicho estudio.
Procedimientos: Durante la evaluación habitual de su enfermedad se solicitan estudios que evalúan como
se encuentra su estado óseo. Se analizarán los datos del calcio y fósforo séricos y en
orina, así como la hormona PTH y vitamina D y se compararán antes y después de la
cirugía de su tumor. Adicionalmente se evaluarán las densitometrías óseas antes y
después de la cirugía.
Posibles riesgos y molestias: Cuando se usa la pastilla de cabergolina, se ha reportado que 14 de cada 100 pacientes
pueden presentar síntomas gastrointestinales leves como nauseas, vómitos, constipación
y presión baja. En caso de que usted presente alguna de estas molestias, tendrá cita
abierta las 24 horas del día al servicio de Admisión Continua del Hospital de
Especialidades del Centro Médico Nacional “Siglo XXI” para su atención médica,
informando de manera inmediata al investigador principal de su presencia en ese servicio.
Posibles beneficios que recibirá al participar
en el estudio:
Los resultados de la investigación le brindarán el beneficio de conocer las características
de su hueso así como la posibilidad de tener un mejor control de su enfermedad.
Información sobre resultados y alternativas
de tratamiento:
Al analizar sus resultados junto con el de otros participantes nos permitirá obtener
información que nos ayude a brindar este tratamiento con mayor solidez a personas con
tumores igual al suyo, en beneficio de su tratamiento y salud ósea. La información que

36
tomemos de su expediente será estrictamente confidencial y usted tendrá conocimiento
de los resultados que se obtengan en el análisis final de los datos.
Participación o retiro: Su participación en este estudio de investigación es estrictamente voluntaria. Usted
puede decidir participar o no así como retirarse del estudio en cualquier momento sin
penalidad. Si usted decide no participar su atención en el instituto seguirá de manera
habitual sin ninguna restricción al tratamiento.
Privacidad y confidencialidad: Los datos de su enfermedad será manejados de forma confidencial y codificados para el
análisis final, de tal forma que se mantenga la privacidad de los mismos.
En caso de colección de material biológico (si aplica): No aplica
No autoriza que se tome la muestra.
Si autorizo que se tome la muestra solo para este estudio.
Si autorizo que se tome la muestra para este estudio y estudios futuros.
Disponibilidad de tratamiento médico en derechohabientes (si aplica): No aplica
Beneficios al término del estudio: Al término del estudio tendremos conocimiento a mediano plazo
sobre la evolución de su enfermedad así como el metabolismo
óseo. Saber las caractreísticas de los huesos en pacientes
como usted. Nos permitirá brindarle la prevención necesaria paa
conservar su hueso sano.

En caso de dudas o aclaraciones relacionadas con el estudio podrá dirigirse a:
Investigador Responsable: comDr. Baldomero José Gregorio González Virla, matrícula 99375194 Tel: (55) 56276900 ext
21551, Hospital de Especialidades CMN SXXI, Servicio de Endocrinología, Av. Cuauhtémoc
330, 4to piso, México D.F., CP. 06700, con dirección de correo electrónico:
baldogonzal@hotmail.com
Colaboradores: Dra. Guadalupe Vargas Ortega, matrícula 99379784 Tel: (55) 56276900 ext 21551, Hospital de
Especialidades CMN SXXI, Servicio de Endocrinología, Av. Cuauhtémoc 330, 4to piso, México
D.F., CP. 06700, con dirección de correo electrónico: gvargas_ortega@hotmail.

En caso de dudas o aclaraciones sobre sus derechos como participante podrá dirigirse a: Comisión de Ética de Investigación de la CNIC
del IMSS: Avenida Cuauhtémoc 330 4° piso Bloque “B” de la Unidad de Congresos, Colonia Doctores. México, D.F., CP 06720. Teléfono
(55) 56 27 69 00 extensión 21230, Correo electrónico: comision.etica@imss.gob.mx

Nombre y firma del sujeto

Nombre y firma de quien obtiene el consentimiento

Testigo 1

Nombre, dirección, relación y firma

Testigo 2

Nombre, dirección, relación y firma

Este formato constituye una guía que deberá completarse de acuerdo con las características propias de cada protocolo de investigación,
sin omitir información relevante del estudio

Clave: 2810-009-013

37
Anexo 3. Hoja de recolección de datos

Iniciales Sexo M H
Afiliación Edad

Evaluación de la
acromegalia
GH basal
GH nadir
IGF-1 index
Cirugía Fecha Abordaje
1.
2.
3.

Tamaño tumoral Diámetros CC T AP
Previo a 1ª. cirugía
Postquirúrgico

Incidentaloma
Cefalea
Defectos del campo visual
Parálisis de pares craneales
Apoplejía
Invasión al seno cavernoso
Hipertensión endocraneana
Tumor gigante

Hipotiroidismo
Hipocortisolismo
Hipogonadismo

38
Panhipopituitarismo

PreQx PostQx
Calcio
Fósforo
Ca urinario
P urinario
PTH
Vitamina D
DMO score T
Columna
Cadera

Portada
Índice
Resumen
Texto
Conclusiones
Bibliografía