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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y NUTRICIÓN SALVADOR ZUBIRÁN Departamento de Endocrinología y Metabolismo Título del Proyecto CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES CON RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO DEL INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y NUTRICIÓN SALVADOR ZUBIRÁN TESIS DE POSGRADO PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN: ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO P R E S E N TA DRA. LUISA GERALDINE VILLANUEVA RODRÍGUEZ ASESORES DE TESIS: DR. ALFREDO ADOLFO REZA ALBARRÁN DRA. ANABEL RODRÍGUEZ ROMO PROFESOR TITULAR: DR. FRANSISCO JAVIER GÓMEZ PÉREZ México, D.F. a 22 julio de 2015 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 3 DEDICATORIAS A mis padres, César y Betty y hermano Vicent por todo el apoyo incondicional y amor que me han brindado a lo largo de la vida. A mamá Yola y mamá Menta que me han regalado su amor, comprensión y apoyo interminable. A mis maestros y colegas que me han brindado conocimiento, experiencias académicas y apoyo incondicional. A mi novio y compañero de vida Luis que me ha apoyado cuando lo he necesitado. A mis amigos y compañeros quienes me han dado fuerzas para seguir con este proyecto de vida. 4 AGRADECIMIENTOS Agradezco a mi tutor y a los asesores de tesis por las aportaciones a este proyecto, por los conocimientos que me han trasmitido y el apoyo que me han brindado. Al personal y pacientes de este instituto ya que gracias a ellos se realizó este proyecto. 5 ÍNDICE INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………………………………………………….6-15 A) METABOLISMO DEL FÓSFORO………………………………………………………………………………….. 6-7 B) METABIOLISMO DE FÓSFORO A NIVEL GASTROINTESTINAL……………………………….………… 7 C) METABIOLISMO DEL FÓSFORO: A NIVEL RENAL……………………………………………………………. 8 D) PAPEL DE FÓSFORO EN EL HUESO…………………………………………………………………………………. 9 E) SISTEMA FGF-23…………………………………………………………………………………………….………….9-11 E.1 Sistema FGF-23 a nivel renal……………………………………………………………………………………10 E.2 Regulación endocrina del FGF-23………………………………………………………………………..….11 F) RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO……………………………………………………………………………11-15 F.1 Definición……………………………………………………………………………………………………………….11 F.2 Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante……………………………………..….11-12 F.3 Raquitismo hipofosfatémico ligado al X……………………………………………………………..12-13 F.4 Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo…………………………………………………..13 F. 5 Raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria………………………………………………….... 14 F. 6 Datos clínicos y diagnósticos………………………………………………………………………………….14 F. 7 Hallazgos de laboratorio………………………………………………………………………………………..14 F.8 Tratamiento del raquitismo hipofosfatémico……………………………………………………14-15 G) DEFINICIÓN DEL PROBLEMA………………………………………………………………………………………15-16 H) JUSFTIFICACIÓN…………………………………………………………………………………………………………….16 I) OBJETIVOS DEL ESTUDIO………………………………………………………………………………………………….16 I.1 Objetivos generales………………………………………………………………………………………………….16 I.2 Objetivos específicos………………………………………………………………………………………………..16 J) MATERIALES Y MÉTODOS…………………………………………………………………………………………..16-17 J.1 Diseño del estudio……………………………………………………………………………………………………17 J.2 Criterios de selección……………………………………………………………………………………………….17 J.3 Variables clínicas obtenidas……………………………………………………………………………….….….17 J.4 Método estadístico…………………………………………………………………………………………………..17 K) RESULTADOS................................................................................................................18-29 K. 1 Características clínicas..........................................................................................18-27 K.2 Características bioquímicas de los pacientes a su ingreso y en su última visita…………28 K.3 Transporte renal de fósforo al ingreso al Instituto…………………………………………………....28 K.4 Resultados de densitometría ………………………………………………………………………………..…..29 K.5 Características de la espirometría...............................................................................29 K.6 Tratamiento de raquitismo.........................................................................................29 L) DISCUSIÓN……………………………………………………………………………………………………….…..……29-31 M) CONCLUSIONES………………………………………………………………………………………………….…………..31 N) BIBLIOGRAFÍA……………..……………………………………………………………………………………………..31-32 6 INTRODUCCIÓN A. METABOLISMO DEL FÓSFORO Los niveles plasmáticos de fósforo se mantienen dentro de un rango estrecho y estos están bajo el control de varios factores como son: edad, género, dieta, pH plasmático y hormonas. Las concentraciones apropiadas de fósforo sérico son esenciales para la mineralización del hueso. Además la regulación del fósforo es esencial para algunos procesos bioquímicos como son la generación y transferencia intracelular de energía, metabolismo de nucleótidos, control del pH celular y algunas actividades enzimáticas.1 Los valores de referencia normales de fósforo sérico dependen de la edad siendo estos más altos en la infancia y más bajos en la etapa adulta en donde se considera que un nivel entre 2.7 a 4.5 mg/dL de fósforo están dentro de rangos normales.2 Un adulto contiene 700 g de fósforo, de los cuales 85% están presentes en el esqueleto y en dientes, mientras que el 15% restante se encuentran distribuidos en los tejidos blandos (14%) y líquido extracelular (1%). En el esqueleto, el fósforo está unido principalmente al calcio en forma de cristales de hidroxiapatita. Del 1% del fósforo que se encuentra en el líquido extracelular, 10 al 20% está unido a proteínas, 5% está unido a cationes y 85% se encentra en forma HPO4-2 y H2PO4-1. Es el fósforo extracelular el que es medido por los análisis de rutina.3 Los niveles séricos de fósforo son resultado de su absorción intestinal, reabsorción tubular e intercambio celular y óseo. Los cambios en la absorción intestinal de fósforo se dan de manera lenta mientras que el balance renal puede ser ajustado rápidamente. La cantidad de fósforo ingerido en la dieta es cerca de 1 - 1.5 gramos de los cuales un tercio de este es excretado por las heces y los dos tercios restantes se excretan a través de la orina. 7 Figura 1. Flujo de fósforo entre diferentes compartimientos para mantener los niveles normales de fósforo séricos. En los adultos la cantidad de fósforo absorbido en el intestino es excretado en la orina, manteniendo el balance de fósforo. B. METABIOLISMO DE FÓSFORO A NIVEL GASTROINTESTINAL El fósforo ingerido se absorbe del tracto gastrointestinal a través de vías transcelulares y paracelulares. La mayor parte del fósforo ingerido se absorbe en el duodeno y yeyuno por medio de vías paracelulares mientras que en el ileon predomina la vía transcelular. La absorción transcelularde fósforo es un proceso dependiente del cotransportador sodio-fosfato tipo IIb (NaPi2b). El NaPi2b se regula principalmente por 1,25 (OH)2 vitamina D, la acidosis metabólica y el consumo de fósforo por parte de la dieta. El trasporte paracelular es una vía no saturable en la cual el trasporte de fósforo incrementa con la ingesta de éste de manera directamente proporcional. 4,5 Los trasportadores responsables para la salida de fósforo hacia la membrana basolateral permanecen sin conocerse. Figura 2. Vías paracelular y transcelular para el transponte intestinal de fósforo. 8 C. METABIOLISMO DEL FÓSFORO: A NIVEL RENAL El riñón es uno de los órganos más importantes en la regulación del balance de fósforo corporal, ya que recupera aproximadamente entre el 80 al 97% del fósforo filtrado. En el túbulo proximal se reabsorbe del 70 al 80% del fósforo, 5 a 10% en el túbulo distal y 2 a 3% en el túbulo colector.4 En el túbulo proximal, el transporte de fósforo se encuentra acoplado al del sodio. En este segmento de la nefrona el transporte del fósforo es mediado por los cotrasportadores sodio-fosfato. De estos se considera que el transportador sodio-fosfato tipo IIa (NaPi2a) es el más importante, ya que es responsable del 70% de la reabsorción del fosfato en el túbulo proximal; no obstante, el transportador sodio-fosfato tipo IIc (NaPi2c) tiene también participación a este nivel.4 El NaPi2a y NaPi2c tienen diferentes características y están regulados de manera distinta. Los cotransportadores NaPi2a toman un ión de fósforo en unión con tres iones de sodio y entran al citoplasma de las células del túbulo proximal de la nefrona; de ahí son liberados de la célula por acción de la bomba Na+-K+-ATPasa que se encuentra en la parte basolateral de la célula tubular. Los NaPi2c se activan con un ión de fósforo y dos de sodio. Los reguladores del NaPi2a y NaPi2c son el fósforo de la dieta, la hormona paratiroidea (PTH) y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23).6 Figura 3. Transporte renal de fósforo y sistemas de regulación. 9 D. PAPEL DE FÓSFORO EN EL HUESO Una actividad crucial de los osteoblastos y osteocitos en el proceso de mineralización ósea es el mantenimiento adecuado de los niveles de fósforo inorgánico. El fósforo inorgánico es uno de los dos principales componentes iónicos requeridos para la formación de cristales de hidroxiapatita. Figura 4. Pasos y componente necesarios para formar cristales de hidroxiapatita. La actividad enzimática de la fosfatasa alcalina es requerida para generar suficiente fósforo libre. En casos de hipofosfatemia, la fosfatasa alcalina aumenta en orden de proveer suficiente fósforo a las células óseas, por lo que el aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina es un hallazgo universal en todos los tipos de raquitismo.7 Figura 5. Participación de la fosfatasa alcalina ósea sobre la formación de cristales de hidroxiapatita. E. SISTEMA FGF-23 El FGF-23 es una hormona que contiene 252 aminoácidos y está codificada por un gene en 12p13.8 En condiciones normales es sintetizada por los osteoblastos y osteoclastos. 10 El FGF-23 regula la homeostasis del fósforo a través del eje hueso-riñón, mediante el cual influye en la reabsorción del fósforo renal y la síntesis de 1,25(OH)2 vitamina D3. El FGF-23 logra sus efectos a través de la unión y activación de complejos de receptores transmembrana, los cuales están integrados por receptores de FGF (FGFR) y α-Klotho.9 Figura 6. Complejo de receptor FGF-23. E.1 Sistema FGF-23 a nivel renal En el riñón, FGF-23 disminuye la expresión de los transportadores de Na-Pi resultando en un incremento de la pérdida urinaria de fósforo e hipofosfatemia. Aunado a esto, el FGF- 23 suprime la actividad de la 1α-hidroxilasa disminuyendo los niveles de 1,25(OH)2 vitamina D e incrementando el catabolismo tanto de 1,25(OH)2 vitamina D como de 25 hidroxivitamina D. 10,11 E.2 Regulación endocrina del FGF-23 A pesar de que aún no se ha definido como esta regulada la secreción de FGF-23 a nivel de hueso, existe evidencia de que un gran número de ejes están involucrados. 12 Figura 7. Regulación hormonal de FGF-23. 11 El eje de regulación mejor documentado es el eje FGF-23-vitamina D en el cual la 1,25(OH)2 vitamina D3 estimula la producción de FGF-23, lo que a su ves, suprime la actividad de la 1α-hidroxilasa y concentraciones de 1,25(OH)2 vitamina D teniendo un mecanismo de retroalimentación negativa. En condiciones clínicas en donde se encuentra un exceso de FGF-23, los niveles de 1,25(OH)2 vitamina D3 se encuentran bajos o inapropiadamente normales en presencia de hipofosfatemia. 10,13 Hay información controversial que sugiere que existe un mecanismo de retroalimentación entre PTH-FGF23, en donde la PTH directamente estimula la producción de FGF-23; el incremento de FGF-23 provee una retroalimentación negativa de PTH en las glándulas paratiroideas, las cuales son de los pocos órganos que expresan receptores de FGF-23 además del riñón y hueso.12 F. RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO F. 1 DEFINICIÓN El término raquitismo se utiliza para englobar un grupo de enfermedades metabólicas del hueso, las cuales pueden ser congénitas o adquiridas, que comparten una misma fisiopatología: disminución de la reabsorción de fósforo en los túbulos renales. 14, 15 Este proceso, causado por una dificultad de manejar el fósforo, da consigo a una hiperfosfaturia crónica e hipofosfatemia, las cuales están asociadas con niveles normales o bajos de 1,25(OH)2 vitamina D. Esta alteración de pérdida de fósforo afecta al metabolismo óseo, dando consigo a la presencia de raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. Las formas hereditarias de raquitismo hipofosfatémico incluyen el raquitismo hipofosfatémico ligado al X, el autosómico dominante y recesivo así como el raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria, siendo el ligado al X el más frecuente.15 A pesar de que las enfermedades tienen diferentes etiologías, desde el punto de vista bioquímico y molecular tienen en común el incremento de la fosfaturia. F.2 Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante El raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR, por sus siglas en inglés) es una enfermedad infrecuente que fue descrita por primera ocasión por Bianchine en 1971.16 El ADHR es un resultado de mutaciones que activan el gene de FGF-23. El FGF-23 12 mutado tiene una variante ya sea en Arg176 o Arg179(R176o R179). El sitio de anclaje, R176 XX R179, es normalmente identificado por las proproteínas convertasas. Figura 8. Mecanismo de inactivación de FGF-23. La proteína FGF-23 mutante es resistente a estas proteasas, resultando en un incremento de los niveles de FGF-23. Los niveles elevados de FGF-23 llevan a la presencia de fosfaturia, hipofosfatemia y niveles inapropiadamente bajos de 1,25(OH)2 vitamina D. La penetrancia de esta enfermedad puede ser incompleta, es por eso que la enfermedad puede presentarse en la niñez o en la vida adulta. Los pacientes que presentan esta enfermedad en la niñez desarrollan estatura baja, raquitismo, dolor óseo y abscesos dentales. Por otro lado, los adultos que manifiestan esta enfermedad no tienen baja estatura pero si tienen dolor óseo, debilidad muscular, osteomalacia, fracturas y pseudofracturas. 17,18 F.3 Raquitismo hipofosfatémico ligado al X El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XHL, por sus siglas en inglés) tiene una incidencia de 1:20,000 personas y es la forma más frecuente de raquitismo. El XHL se manifiesta en los dos primeros años de vida. Los pacientes tienen hipofosfatemia, fosfaturia, niveles inapropiadamente bajos de 1,25(OH)2 vitamina D, baja estatura, arqueamiento de extremidades inferiores, entesopatía y abscesos dentales.19 La primera familia que fue descrita con este padecimientoera originaria de Carolina del Norte en Estados Unidos de Norteamérica. En esta familia se notó que el grado de hipofosfatemia fue similar en hombres y en mujeres, pero que las mujeres tenían un fenotipo menos grave. No había una transmisión hombre a hombre y todas las hijas de los varones afectados demostraron un fenotipo XHL, orientando a que esta condición era ligada al X dominante.20 Mutaciones inactivantes del gene PHEX (Phosphate regulating gene with homologues to Endopeptidases on de X chromosome) fueron identificadas en pacientes con XHL. Este gen cuyo locus es Xp 22.1 codifica a unas endopeptidasas de membrana principalmente 13 expresadas en huesos y dientes. Se ha identificado que esta enzima regula la síntesis y degradación de FGF-23. 19 Algunos estudios demuestran que PHEX promueve la degradación de FGF23 en dos péptidos inactivos más pequeños. Un aumento en la acción de PHEX incrementa la activación de FGF-23 y la reabsorción de fósforo. F.4 Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo El raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo (ARHR, por sus siglas en inglés) está causado por mutaciones que inactivan el gen que codifica a la proteína de la matriz dentinaria 1 (DMP1). DMP1 es un importante regulador del desarrollo óseo, cartílago y dental. Figura 9. DMP1 disminuye la síntesis de FGF-23 por parte de los osteocitos. Los pacientes con ARHR se presentan en la niñez con síntomas similares a ADHR y XHL con fosfaturia, hipofosfatemia, niveles inapropiadamente bajos de 1,25(OH)2vitamina D3, niveles elevados de fosfatasa alcalina, raquitismo y abscesos dentales. Los niveles de FGF- 23 están elevados o inapropiadamente normales para niveles bajos de fósforo. Enfermedad Gen involucrado Producto del Gen Niveles de FGF-23 Niveles de 1,25 (OH)2D Raquitismo hipofosfatémicoligado al X PHEX Mutación inactivante de PHEX Generalmente incrementados Dentro de rangos normales ó incrementados Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante FGF-23 Mutación activante de FGF-23 Variable-puede estar incrementada durante los síntomas de la enfermedad. Disminuidos Raquitismo hipofosfatémico Autosómico recesivo DDP-1 ENPP1 Mutación inactivante de DMP-1 Mutación inactivante de ENPP1 Incrementado Incrementado Dentro de rangos normales Tabla 1. Características moleculares y bioquímicas de los distintos tipos de raquitismo. 14 F. 5 Raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria Se han descrito muy pocos casos de esta enfermedad. Esta se hereda de una manera autosómica dominante. Se debe a una mutación en el gene que codifica a los cotranspostadores NaPi2c.2 La presencia de raquitismo u osteomalacia es la característica clínica más importante. Sin embargo, formas más leves pueden permanecer infradiagnosticadas; estos pacientes presentan hipercalciuria y nefrolitiasis pero ningún signo de enfermedad ósea. F.6 Datos clínicos y diagnósticos El raquitismo hipofosfatémico es una enfermedad rara, con incidencia de 3.9 por 100, 000 nacidos vivos. Usualmente se diagnostica durante los primeros años de vida mediante el reconocimiento de signos de raquitismo: deformidad en varo de las extremidades, ensanchamiento de las metáfisis y dificultad para el crecimiento. F.7 Hallazgos de laboratorio La hipofosfatemia y la hiperfosfatasia se ven en todos los tipos de raquitismo mientras que los niveles de calcio, PTH, 25-hidroxi vitamina D y 1,25(OH)2 vitamina D pueden variar de acuerdo al tipo de raquitismo. La hiperfosfaturia se caracteriza por valores inferiores a 85% de reabsorción tubular de fósforo con hipofosfatemia concomitante. Los niveles de fosfatasa alcalina son importantes para el diagnóstico, así como marcador de control de enfermedad y eficacia terapéutica. Los pacientes adecuadamente controlados tienen una reducción en los niveles de fosfatasa alcalina.2 F.8 Tratamiento del raquitismo hipofosfatémico En la actualidad, la única manera de corregir la hipofosfatemia en este tipo de pacientes es proveerlos de dosis altas de fósforo de cuatro a cinco veces al día, debido a la rápida pérdida de este mineral a través del riñón, así como calcitriol por vía oral. Este último se 15 da para aumentar la absorción del fósforo por vía gastrointestinal y para suprimir los niveles de PTH, los cuales están estimulados por la disminución leve del calcio ionizado causado por la ingesta de fósforo. En caso de que no controláramos esto se pudiese desencadenar un hiperparatiroidismo secundario o nefrocalcinosis.21 La dosis recomendada al inicio es de 30 mg/kg/día con un máximo de 100 mg/kg/día, no excediendo tres gramos al día, incrementando paulatinamente de acuerdo al perfil bioquímico del paciente. Los efectos adversos asociados a la infesta de fósforo pueden ser dolor abdominal y diarrea osmótica. Con un tratamiento adecuado los niveles de fosfatasa alcalina disminuyen alcanzando niveles normales o levemente elevados. La dosis de fósforo deberá de ser incrementada si la fosfatasa alcalina se aumenta. La dosis recomendada de calcitriol inicial es de 25 ng/kg/día con un máximo de 70 ng/kg/día dividida en dos dosis. Se recomiendan dar dosis más altas en la noche debido a que los niveles de PTH suelen ser más altos a esta hora que en el día. Con un tratamiento adecuado el crecimiento puede mejorar especialmente si se inicia de manera temprana. Los efectos adversos a tener en mente son nefrocalcinosis e hiperparatiroidismo secundario. El tratamiento con fósforo y calcitriol es necesaria hasta que los discos de crecimiento se cierran (15 a 17 años). Sin embargo hay evidencia de que sin un adecuado tratamiento en la vida adulta los pacientes pueden desarrollar osteomalacia, por lo que dosis bajas de fósforo y calcitriol pueden utilizarse. Estado bioquímico Intervención 1. Hipofosfatemia con niveles normales de PTH 2. Hipercalciuria, niveles normales de calcio 3. Hipercalcemia con niveles suprimidos de PTH 4. Hiperparatiroidismo secundario con normocalcemia 5. Hiperparatiroidismo secundario con hipercalcemia Aumentar Fosfatos y Calcitriol Disminuye calcitriol y/o agrega una tiazida Descontinúa todos los medicamentos hasta que el calcio se normalice. Aumenta el calcitriol y/o disminuye el fósforo; considera el uso de cinacalcet. Descontinuar medicamentos, considerar cinacalcet. Tabla 2. Lineamientos generales para el manejo de raquitismo hipofosfatémico G. DEFINICIÓN DEL PROBLEMA En la clínica de Hueso del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición hemos encontrado algunos pacientes con el diagnóstico clínico y bioquímico de raquitismo hipofosfatémico hereditario, sin embargo, no ha habido ningún estudio en donde se 16 analice las características clínicas, bioquímicas y de densitometría de estos pacientes a nivel de nuestra institución. Es importante realizar un análisis de nuestros casos. H. JUSFTIFICACIÓN A nivel mundial, muy pocos estudios han descrito la prevalencia, las características clínicas, bioquímicas y la densitometría de pacientes adultos con raquitismo hipofosfatémico, así como los tratamientos utilizados y el desenlace obtenido. I. OBJETIVOS DEL ESTUDIO I.1 Objetivos generales Describir las características clínicas y bioquímicas de los pacientes con raquitismo hipofosfatémico hereditario del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición. I.2 Objetivos específicos Describir las siguientes características clínicas: 1. Edad de presentación de la enfermedad. 2. Antecedentes familiares de raquitismo hipofosfatémico. 3. Curso clínico. 4. Tratamiento médico y quirúrgico. 5. Características radiológicas. 6. Características de densitometría. 7. Número de visitas al área de urgencias por hipofosfatemia. J. MATERIALES Y MÉTODOS J.1 Diseño del estudio: Estudio transversal, observacional y descriptivo.17 J.2 Criterios de selección: Criterios de inclusión: Se incluyeron a todos los pacientes con diagnóstico clínico, bioquímico o radiológico de raquitismo hipofosfatémico, que acudieron a la consulta externa de la clínica de hueso del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición desde el enero del 2000 hasta julio de 2015. Diagnóstico bioquímico de raquitismo hipofosfatémico: Pacientes con niveles séricos de fósforo menores a 2.5 mg/dL sin tratamiento con hiperfosfaturia, definida por valores inferiores a 85% de reabsorción tubular de fósforo; asociado a estas características bioquímicas con niveles de fosfatasa alcalina plasmáticas elevadas. Diagnóstico radiológico de raquitismo hipofosfatémico: Pacientes con deformidad en varo de las extremidades inferiores o superiores, ensanchamiento de las metáfisis. J.3 Variables clínicas obtenidas: Se revisaron los expedientes clínicos de los pacientes con raquitismo hipofosfatémico y se extrajo la siguiente información. Edad de presentación de la enfermedad Antecedentes familiares de raquitismo hipofosfatémico Curso clínico Tratamiento médico y quirúrgico Características radiológicas Características de densitometría Número de visitas al área de urgencias por hipofosfatémia J.4 Método estadístico Se realizó estadística descriptiva para todas las variables, utilizando medidas de frecuencia. Se utilizó el programa estadístico SPSS versión 20. 18 K. RESULTADOS K. 1 Características clínicas Se revisaron un total de 280 expedientes de los cuales 6 pacientes contaban con el diagnóstico clínico y bioquímico de raquitismo hipofosfatémico. Paciente no. 1 Paciente de género masculino, que ingresó al instituto a los 17 años de edad, originario y residente de México D.F., ocupación estudiante, estado civil soltero. Contaba con los siguientes antecedentes familiares para raquitismo hipofosfatémico (figura no. 10) Figura. 10. Árbol genealógico del paciente en donde se sugiere una herencia ligada al X dominante. El paciente inició sus síntomas a los dos años de edad al presentar deformidad a nivel de extremidades inferiores y dificultad para la marcha, ante el antecedente de raquitismo hipofosfatémico de su madre acudió a institución médica en donde detectaron hipofosfatemia por lo que inició tratamiento con fosfatos. Tuvo la presencia de varios abscesos dentales durante su infancia los cuales disminuyeron de frecuencia conforme fue creciendo. A lo largo de su vida solo ha tenido una fractura con manifestación clínica y está fue en fémur derecho. Tuvo que someterse a una cirugía para corrección de encurvamiento de fémur izquierdo y derecho en donde se colocó barra de fijación. Recibió tratamiento con hormona de crecimiento en la infancia. 19 Ingresó al instituto en 2009 en donde a la exploración física se encontró con un peso de 57 kg, talla 1.49 m, segmento inferior 70 cm segmento superior de 49 cm. Dientes con defectos de esmalte, numerosas caries, sin abscesos dentales. Extremidades superiores con limitación para la elevación de ambos brazos, así como flexión y extensión. Extremidades inferiores con encurvamiento de fémures y ambas tibias sin salientes óseas. Se realizó una serie ósea a su ingreso al instituto en donde a nivel de ambos fémures se encontró clavos intramedulares y datos de moldeamiento probablemente relacionados a fracturas antiguas. A nivel del lado izquierdo se advirtió ausencia ósea con solución de continuidad de la porción medial del fémur derecho. Hay una fractura parcialmente consolidada en el tercio medio izquierdo. Las tibias se encuentran encurvadas en sentido externo. Se muestra osteopenia severa en todo el esqueleto. Figura. 11. Características radiológicas del paciente 1. Paciente no. 2 Paciente de género femenino, originaria y residente de Hidalgo, que ingresó al instituto a los 39 años de edad, ocupación maestra, estado civil soltera. Niega antecedentes familiares de raquitismo o deformidades óseas. Padre mide 1.80 m y su madre 1.60 m. Dos hermanos hombres sanos. Tiene un hijo sana de 7 años aparentemente sano. 20 Figura. 12. Árbol genealógico de la paciente en donde al parecer no se encuentran ningún familiar afectado. Iniciaron sus síntomas al año y cuatro meses de edad al presentar dificultad para la deambulación y fractura en tibia izquierda por lo cual fue sometida a osteosíntesis. Se realizó diagnóstico en instituto de salud. Tuvo varios procedimientos quirúrgicos para corrección de deformidades óseas (13). Tuvo una cirugía de alargamiento de tibias y fémur derecho a la edad de 21 años. Refiere la presencia varios abscesos dentales. Ingresó al instituto en 2013 en donde a la exploración física se encontró con un peso de 48.5 kg, talla 1.40 m. Edentulia total. Uso de bastón. Extremidades superiores con la presencia en encurvamiento de húmeros. Extremidades inferiores con encurvamiento de fémures y ambas tibias. Hallux valgus bilateral. Se realizó serie ósea a su ingreso en donde se encontró disminución generalizada de densidad ósea, deformidad bicóncava de los cuerpos vertebrales, escoliosis lumbar de convexidad a la derecha. Deformidad con convexidad del húmero, fémur, tibia y peroné bilateral. Cambios por fracturas mal consolidadas en fémur, tibia y peroné derechos. Material quirúrgico en diáfisis de tibia izquierda. Figura. 13. Características radiológicas del paciente 2. 21 Paciente no. 3 Paciente de género masculino que ingresó al instituto a los 22 años de edad, originario de Torreón, Coahuila y residente del Estado de México, ocupación taxista, estado civil soltero. Niega antecedentes familiares de raquitismo o deformidades óseas. Iniciaron sus síntomas desde el nacimiento al presentar deformidad en varo en ambos miembros pélvicos y mialgias. A los dos años de edad por caída de su propia altura presentó una fisura en fémur derecho. A los 4 años fue referido a institución de salud en donde lo encontraron con hipofosfatemia y realizaron el diagnóstico clínico de raquitismo hipofosfatémico. Recibió tratamiento con hormona de crecimiento por un año. Cuenta con múltiples cirugías la primera en noviembre de 2000 osteotomía alineadora diafisiaria de fémur derecho, osteotomía de tibia bilateral en abril de 2002, osteotomía alineadora de tibia derecha en 2004 y osteotomía alinadora de tibia izquierda con colocación de clavo centromedular. Ingresó al instituto en 2014 en donde a la exploración física se encontró con un peso de 86 kg, talla 1.52 m, numerosas caries, ausencia de varias piezas dentales. Se realizó una serie ósea a su ingreso al instituto en donde a nivel de ambos fémures se encontraron clavos intramedulares y datos de moldeamiento probablemente relacionados a fracturas antiguas. Se muestra osteopenia severa en todo el esqueleto. Paciente no. 4 Paciente de género femenino que ingresó al instituto a los 19 años de edad, originaria y residente de Oaxaca, ocupación estudiante de universidad, estado civil soltero. Caso único en la familia. Resto de los antecedentes heredofamiliares están consignados en la genealogía (figura no. 14) 22 Figura. 14. Árbol genealógico de la paciente en donde al parecer no se encuentran ningún familiar afectado de raquistismo hipofosfatémico. A los 9 años de edad fue valorada por médico de institución médica por la presencia de talla baja asociada a hipofosfatemia persistente, dicho médico realizó el diagnóstico bioquímico y clínico de raquitismo hipofosfatémico. Refiere el antecedente de una sola fractura clínica femoral izquierda. Ha sido intervenida quirúrgicamente en tres ocasiones: osteosíntesis de fractura femoral izquierda con colocación de clavo intramedular. Colocación de clavo intramedular femoral derecho en dos ocasiones. A su ingreso al instituto se le encontró con una talla de 95 cmy peso de 18 kg. Xifoescoliosis. Dientes con defectos de esmalte, numerosas caries, sin abscesos dentales. Extremidades superiores y inferiores con encurvamiento de huesos largos. Se realizó serie ósea en donde se documentó la presencia de múltiples deformidades en las articulaciones de hombro, tórax, columna, rodillas, tubillos y muñecas. Material de fijación de osteosíntesis a nivel medular femoral con fracturas patológicas diafisiometafisiarias en ambos fémures. 23 Figura. 15. Serie ósea de paciente 4. Cuenta con varias visitas al servicio de urgencias por la presencia de hipofosfatemia clínica de ellas la mayoría en la infancia y en una sola ocasión en el instituto. Como complicaciones del tratamiento del raquitismo ha presentado nefrocalcinosis documentada por USG renal. Figura. 16. USG renal de la paciente 4 en donde se observa la presencia de nefrocalcinocis bilateral, pirámides hiperecogénicas sin ectasia, riñón derecho de 7.8 por 2.5 por 4 cm y el izquierdo de 7 por 3 por 3.8 cm. 24 Estuvo internada a los 19 años de edad en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición por neumonía. Se documentó la presencia de restricción severa en pruebas de función respiratoria. Paciente no. 5 Paciente de género masculino, que ingresó al instituto a los 21 años de edad, originario y residente de México D.F., desempleado, estado civil soltero. Contaba con los siguientes antecedentes familiares los cuales están consignados en la figura 16: Figura. 17. Árbol genealógico del paciente en donde al parecer no se encuentran ningún familiar afectado. Tenía en antecedente de dos fracturas a nivel de húmero derecho a los 11 y 15 años. Inició a los 17 años de edad con la presencia de debilidad generalizada, artralgias en rodillas, tobillos que se exacerbaba con la deambulación y disminuían en el reposo. A los 18 años de edad fue valorado por distintos médicos de distintas instituciones quienes sospecharon artritis reumatoide o espondilitis anquilosante seronegativa recibió tratamiento sintomático. 25 En 2009 se documentó la presencia de hipofosfatemia y elevación de fosfatasa alcalina elevada por lo que se sospechó el diagnóstico de probable osteomalacia oncogénica por lo que se realizó PET-CT en donde no se encontró la presencia de alguna tumoración. Ingreso al instituto en 2010 a la edad de 21 años en donde se le encontró con una talla de 1.55, peso 50 kg. Piezas dentales conservadas sin presencia de abscesos dentales, a nivel de tórax con aumento del diámetro anteroposterior, con xifosis, disminución de los espacios intercostales. Disminución de fuerza muscular tanto proximal como distal. Se corroboró hipofosfatemia, hiperfosfatutria elevación de fosfatasa alcalina elevada. Ante la presentación clínica en una edad poco frecuente para raquitismo hipofosfatémico hereditario se realizaron múltiples PET-CT con el objetivo de descartar algún tumor productor de FGF-23, última de ellas en 2 de marzo de 2014: Negativa para actividad metabólica tumoral. Se realizó serie ósea en donde se encontró con importante osteopenia de forma generalizada. Escoliosis. Aumento del diámetro anteroposterior de caja torácica. Deformidad en cuerpos vertebrales y fracturas costales, fractura subcapital de humero derecho. Figura. 18. Serie ósea de paciente número 5. 26 Paciente no. 6 Paciente de género masculino, originario y residente de México D.F., que ingresó al instituto a los 21 años de edad, ocupación estudiante, estado civil soltero. Contaba con los siguientes antecedentes familiares para raquitismo hipofosfatémico (figura n. 17) Figura. 19. Árbol genealógico de el paciente en donde se observa una herencia con patrón ligada al X dominante. A los dos años de edad su madre notó dificultad para la deambulación y ante los antecedentes familiares de el paciente fue llevado a especialista endocrinología quien realizó calcio, fósforo y fosfaturia integrando el diagnóstico de raquitismo hipofosfatémico desde esa edad inició tratamiento con mezcla de fosfatos y calcitriol. A los 12 años recibió tratamiento con hormona de crecimiento. A los 12 años se realizó osteotomía alineadora de fémur bilateral y a los 13 años de edad se realizó osteotomía alineadora de tibia y peroné bilateral. Solo presentó una fractura clínica de fémur izquierdo la cual se complico con embolia grasa. A su ingreso al instituto se encontró a la exploración física talla 1.43 peso 80 kg. Pérdida importante de piezas dentales. Escoliosis lumbar leve. Extremidades superiores con 27 limitación a la extensión de codos. Extremidades inferiores con coxa valga y cicatrices quirúrgicas. El resumen de las características clínicas de los pacientes con raquitismo hipofosfatémico se encuentran reportadas en la tabla 3. Tabla 3. Características clínicas de los pacientes con raquitismo hipofosfatémico. En resumen la mediana de edad de del diagnóstico fue de 5 años con un mínimo de 2 años y un máximo de 21 años. La media del número de fracturas fue de 1.5 +/- 0.83 y de número de cirugías que tenían como objetivo reparación de fracturas o de corrección quirúrgica de deformidad fue de 4 +/-4.6. Paciente Género Año de ingreso Originario Edad al diagnóstico Edad de inicio de tratamiento Edad al ingreso al instituto Número de familiares afectados Síntomas Número De fracturas Clínicas Número De cirugías Ortopédicas 1 M 2009 Distrito Federal 2 años 2 años 17 años 4 Deformidad en extremidades inferiores Dificultad para la marcha 1 1 2 F 2013 Hidalgo 6 años 1 año ocho meses 39 años 0 Dificultad para la marcha y fractura 1 13 3 M 2014 Torreón, Coahuila 4 años 4 años 22 años 0 Deformidad en varo en el nacimiento. Mialgias. 3 4 4 F 2014 Oaxaca 9 años 9 años 19 años 0 Baja estatura 1 3 5 M 2010 Distrito Federal 21 años 17 años 21 años 0 Debilidad muscular 2 0 6 M 2011 Distrito Federal 2 años 2 años 21 años 2 Dificultad para la marcha 1 3 28 K. 2 Características bioquímicas de los pacientes a su ingreso y en su última visita Un 83.3% de los pacientes al ingreso al instituto presentaron hipofosfatemia. La media de fósforo sérico fue de 1.8 +/-0.67 mg/dL. El 100% de los pacientes de los que se obtuvo niveles de fosfatasa alcalina ósea (n=5) tuvieron niveles elevados. No se obtuvieron niveles de 1,25(OH)2 vitamina D3 al ingreso. La media de PTH al ingreso fue de 75.3 pg/mL +/- 21.59. La media de los niveles de fósforo séricos en la última visita fue de 1.46 +/-.46 mg/dL. Tabla 4. Características bioquímicas de los pacientes con raquitismo hipofosfatémico K.3 Transporte renal de fósforo al ingreso al Instituto Tabla 5. Trasporte renal de fósforo al ingreso. Paciente Género Ca corregido ingreso Mg/dL Fósforo mg/dL (2.7 a 4.5) Creatinina Sérica mg/dL Fosfaturia Orina de 24 hors mg/voL Creatinina urinaria Mg/vol Fosfatasa alcalina ósea Ingreso PTH Al ingreso pg/mL (12-88) Fósforo sérico Última visita Fosfatasa Alcalina ósea Última visita PTH Última visita 1 M 9.03 2.06 0.6 548 720 116 U/L (15 a 41) 53.1 1.82 118 (15 a 41) -- 2 F 8.5 2.76 0.41 239 470 46.3 ug/L ( rango 8- 14.3) 80.4 2.1 49.25 ug/L ( rango 8- 14.3) 105.5 (12-88) 3 M 9.32 1.6 0.6 958 1429 60.13 ug/L ( rango 9.6- 20) 69 1.5 - - 4 M 8.8 1.05 0.22 63 181 - 61.4 0.9 124 ug/L ( rango 8- 14.3) 78.8 5 M 9.2 1.13 0.53 789 898 294 U/L (15 a 41) 115 1 115.65 ug/L (rango 9.6- 20) 64.2 6 M 9.3 2.28 0.5 854 947 79.2 ug/L ( rango 9.6- 20) 73.1 1.5 77.1ug/L ( rango 9.6- 20) 63.9 TRP= 1-((Up/Pp)x (Pcr/Urcr) A su ingreso TRP= 1-((Up/Pp)x (Pcr/Urcr) A su ingreso TRP Paciente 1 TRP= 1- (548/2.06)x(0.6/720) TRP= 1-0.22 0.78 Paciente 2 TRP= 1- (239/2.76)x(0.41/420) TRP= 1-0.084 0.91 Paciente3 TRP= 1- (958/1.6)x(0.6/1429) TRP= 1-0.25 0.75 Paciente 4 TRP= 1- (63/1.05)x(0.2/181) TRP=1-0.06 0.94 Paciente 5 TRP= 1- (789/1.13)x(0.5/898) TRP= 1-0.38 0.62 Paciente 6 TRP= 1- (854/2.28)x(0.5/947) TRP= 1-0.19 0.81 29 K.4 Resultados de densitometría Un 83.3% de los pacientes se realizaron una densitometría ósea. La media de Z score de columna -1.6 +/-4.98 y de cadera total -1.2 +/-1.6. Tabla 6. Características de la densitometría en pacientes con raquitismo hipofosfatémico. K.5 Características de la espirometría Solo se le realizaron a dos pacientes espirometría y de estos ambos tuvieron un patrón restrictivo grave. En un paciente este patrón restrictivo se asoció con un cuadro de neumonía que tuvo que ser tratado con antibióticos de manera hospitalaria. Tabla 7. Características de la espirometría en pacientes con raquitismo hipofosfatémico. K.6 Tratamiento de raquistismo La mayor parte de los pacientes toleraron de manera adecuada el tratamiento con mezcla de fosfatos. La media de dosis de mezcla de fosfatos fue de 8.2 +/- 4.2 gramos día y de calcitriol 0.6 +/-0.13 mcg día. L. DISCUSIÓN Paciente Género Columna Total T score Columna Total Z score Cuello femoral T score Cuello femoral Z score Cadera Total T score Cadera Total Z score 2 F - 0.1 0.1 0.0 0.1 -1.2 0.3 3 M 1.6 1.6 -1.4 -1.4 -1.0 -1.0 4 F -7.0 -6.7 -6.7 4 (material de osteosíntesis) 5 M -7.0 -7.0 -5.9 -5.9 -3.0 -3.0 6 M 0.4 0.4 - - - - Paciente Género FVC % FEV1 % FEV1/FVC Conclusiones 4 F 27 29 112 Restricción muy grave 5 M 21 39 84 Restricción severa 30 La prevalencia de raquitismo hipofosfatémico en el Instituto Nacional de Nutrición es baja. Solo un 33.3% de los pacientes tuvieron antecedentes familiares de raquitismo hipofosfatémico y de estos el patrón de herencia fue ligado al cromosoma X dominante, este último es la forma más frecuente de raquitismo heredado a nivel mundial. 19 No contamos con el análisis genético de los pacientes. La mayoría de nuestro pacientes, hasta un 83.3%, presentaron datos clínicos de raquitismo e hipofosfatemia en la infancia y de las manifestaciones clínicas más frecuentemente encontradas fue dificultad para la marcha. Solo un paciente fue diagnosticado en la etapa adulta y la manifestación clínica que presentó este paciente fue debilidad muscular se trató de realizar diagnóstico diferencial con osteomalacia oncogénica se realizó PET-CT siendo este negativo este paciente puede tener un tipo de raquitismo de penetrancia incompleta que haya condicionado la presentación de la edad en etapa adulta. Pese a que no se pudieron medir los niveles de FGF-23 en los pacientes las características bioquímicas e imagenológicas fueron suficientes para establecer el diagnóstico clínico de raquitismo hipofosfatémico. La mayor parte de los pacientes presentaron hipofosfatemia en el momento de su ingreso al instituto y pese a tener un adecuado apego al tratamiento y seguimiento médico la mayoría de los pacientes no llegaron a tener niveles normales de fósforo sérico y esto se explica a que este tipo de tratamientos no mejora la reabsorción tubular de fósforo. Es por eso que terapias nuevas que inhiban las acciones del FGF-23 son necesarias para los pacientes con raquitismo hipofosfatémico. Un estudio clínico en donde se utilizó un anticuerpo contra FGF-23 en pacientes con raquitismo hipofosfatémico ligado al X incrementó los niveles de fósforo sérico así como también la reabsorción tubular de fósforo. 22 Como complicaciones del tratamiento médico se documentó en una paciente mediante ultrasonido la presencia de nefrocalcinosis. Esta complicación se ha descrito previamente y esa causada por el depósito de fosfato de calcio a nivel de las pirámides renales. Se ha descrito que los pacientes que presentan esta complicación pueden presentar hipertensión arterial asociada.23 Nuestra paciente esta con cifras tensionales normales. Algunos pacientes recibieron tratamiento con hormona de crecimiento en la infancia, tratamiento descrito para esta entidad. Se ha visto que la hormona de crecimiento y el IGF-1 pueden estimular la reabsorción de fósforo y se han asociado con mejoría en los niveles de fósforo sérico y talla principalmente en pacientes con raquitismo hipofosfatémico ligado al X.24 Si bien no sabemos los niveles de fósforo sérico que tuvieron los pacientes en el momento del tratamiento con hormona de crecimiento si hubo una tendencia de estos pacientes a tener una estatura mayor comparado con los otros pacientes que no recibieron tratamiento con hormona de crecimiento. 31 Hasta un 83.3% los pacientes requirieron de tratamiento quirúrgico para corrección de deformidades óseas. Se ha visto que el papel de los procedimientos quirúrgicos en el raquitismo hipofosfatémico es para corregir el encurvamiento de los huesos y corrección de fracturas patológicas. En general las correcciones de los encurvamiento son diferidas hasta que el crecimiento óseo está casi completo aunque deformidades severas a veces requieren un manejo más temprano.25 En nuestra serie de casos no sabemos con precisión en que etapa del crecimiento se encontraban nuestros pacientes cuando se realizaron los procedimiento quirúrgicos pero lo que sabemos es que si mejoran la calidad de vida de los pacientes. El pronóstico de estos pacientes es generalmente bueno. Todos los pacientes están vivos hasta el momento aunque su calidad de vida es variable. M. CONCLUSIONES La prevalencia del raquitismo hipofosfatémico es baja. La terapia actual con suplementos de fósforo y vitamina D corrige parcialmente los niveles de fósforo séricos así como el raquitismo y la osteomalacia. Es obvio que los desenlaces de la terapia no son óptimos y que terapias que sean específicas para corregir la fisiopatología de la enfermedad son requeridas. El tratamiento de estos pacientes debe de ser multidisciplinario. N. BIBLIOGRAFÍA 1. Berndt, TJ, et al. Phosphatonins and the regulation of phosphorus homeostasis. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289 (6): F1170-82. 2. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism,octava edición, 2013. 3. Amanzadeh J, et al. Hypophosphatemia: an evidence based approach to its clinical consequences and managment. Nat Clin Pract Nephrol 2006, 2:136-148. 4. Santos F, et al. Hypophosphatemia and growth. Pediatr Nephrol 2013, 28:595-603. 5. Naderi AS, et al., Hereditary disorders of renal phosphate wasting. Nat Rev Nephrol 2010; 6:657-665. 6. Segawa H., et al, The roles of Na/Pi-II transporters in phosphate metabolism. Bone 45 (Suppl 1) 2009; S2-S7. 7. Penido MG, et al., Phosphate homeostasis and its role in bone health. 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