Correlacion-de-dosis-diaria-de-isotretinoina-con-niveles-sericos-de-creatinfosfocinasa-en-pacientes-con-acne-inflamatorio

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Biológicas / Saúde

Aprendiendo Medicina

2/8/2022

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Medicina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA
DE MÉXICO

FACULTAD DE MEDICINA

DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO

SERVICIO DE DERMATOLOGÍA
HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO “DR. EDUARDO LICEAGA”

“CORRELACIÓN DE DOSIS DIARIA DE ISOTRETINOINA
CON NIVELES SÉRICOS DE CREATINFOSFOCINASA EN
PACIENTES CON ACNE INFLAMATORIO”

TESIS DE POSGRADO
PARA OBTENER EL TÍTULO DE:

ESPECIALISTA EN DERMATOLOGÍA

PRESENTA:

DRA. JESSICA TORRES HARO

ASESOR DE TESIS:
DRA. PAULA TORRES CAMACHO

PROFESOR TITULAR DEL CURSO:
DRA. MARÍA IVONNE ARELLANO MENDOZA

CIUDAD DE MÉXICO. AGOSTO 2019.

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

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mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

TÍTULO
“CORRELACIÓN DE DOSIS DIARIA DE ISOTRETINOINA CON NIVELES SÉRICOS
DE CREATINFOSFOCINASA EN PACIENTES CON ACNE INFLAMATORIO”

_______________________________________________________
Dr. Jaime Camacho Aguilera
Director de Educación y Capacitación en Salud
Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”

______________________________________________________
Dra. María Ivonne Arellano Mendoza
Profesor Titular y Jefa del Servicio de Dermatología
Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”

_____________________________________________________
Dra. Paula Torres Camacho
Coordinadora de Investigación Servicio de Dermatología
Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”

_____________________________________________________
Dra. Rosa María Ponce Olivera
Coordinadora de Enseñanza del Servicio de Dermatología
Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”

AUTOR DE TESIS

DRA. JESSICA TORRES HARO

TUTOR DE TESIS

DRA. PAULA TORRES CAMACHO
Coordinadora de Investigación Servicio de Dermatología
Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”

DEDICATORIA

A mi esposo

A mis padres

A mis hermanos

AGRADECIMIENTOS

A la Dra. Rosa María Ponce y a la Dra. Ivonne Arellano
por permitirme mi formación como especialista en Dermatología.

A mi tutor de tesis Dra. Paula Torres Camacho por su apoyo durante
este periodo de formación, además de sus enseñanzas que diario
fueron parte de mi residencia médica.

Al Dr. Leonel Fierro Arias y M. en C. Alexandro Bonifaz Trujillo, que aunque no
participaron directamente en mi tesis, sí en mis 3 años de formación académica e
inclusive desde antes de ser parte de este servicio apoyándome siempre.

A todos mis maestros por tantas enseñanzas y experiencias compartidas.

A mis padres, quienes han sido
siempre mi apoyo, y que han compartido conmigo
todo el trayecto de mi formación como Dermatóloga.

A mi compañero de vida Miguel Ángel quien vivió conmigo todas las experiencias de la
residencia, la tesis y por ser mi principal apoyo en todo momento.

ÍNDICE

RESUMEN ESTRUCTURADO.......................................................................................10

PARTE I. MARCO TEÓRICO
1. Generalidades............................................................................................................12

PARTE II. MATERIAL Y MÉTODO
1. Planteamiento del problema................................................................................16
2. Justificación.........................................................................................................16
3. Objetivos..............................................................................................................16
3.1 Objetivo
General................................................................................................................16
3.2 Objetivos Específicos ....................................................................................16
4. Hipótesis..............................................................................................................17
5. Metodología.........................................................................................................17
5.1 Tipo de diseño del estudio…………………………………………………….…17
5.2 Definición del universo del estudio................................................................17
5.3 Tamaño de la muestra y muestreo……………………………….....................17
5.4 Criterios de inclusión, exclusión y eliminación…………………………………17
5.5 Definición de las variables………………………………………………………..18
5.6 Procedimiento……………………………………………………………………..20
5.7 Cronograma de actividades……………………………………………………...20
6. Análisis de resultados..........................................................................................21
7. Aspectos éticos....................................................................................................22
8. Relevancia y expectativas……….........................................................................22
9. Recursos a solicitar por partida…........................................................................22
10. Conflicto de intereses..........................................................................................22
11. Resultados...........................................................................................................23
12. Discusión.............................................................................................................30

8
13. Conclusión...........................................................................................................31

PARTE III. BIBLIOGRAFÍAS.........................................................................................32

PARTE IV. ANEXOS
Anexo 1. Carta de consentimiento informado.................................................................34
Anexo 2. Hoja de recolección de datos .........................................................................37
Anexo 3. Cartas de aprobación comité ética e investigación.........................................38

9
ÍNDICE DE TABLAS Y GRÁFICOS
Cuadro 1.........................................................................................................................23
Cuadro 2.........................................................................................................................23
Cuadro 3.........................................................................................................................24
Cuadro 4.........................................................................................................................24
Cuadro 5.........................................................................................................................25
Cuadro 6.........................................................................................................................25
Cuadro 7.........................................................................................................................26
Cuadro 8.........................................................................................................................26
Cuadro9.........................................................................................................................27
Cuadro 10.......................................................................................................................28
Cuadro 11.......................................................................................................................28
Cuadro 12.......................................................................................................................29

10
“CORRELACIÓN DE DOSIS DIARIA DE ISOTRETINOINA CON NIVELES SÉRICOS
DE CREATINFOSFOCINASA EN PACIENTES CON ACNE INFLAMATORIO”

RESUMEN ESTRUCTURADO

ANTECEDENTES. El acné es una patología común en adolescentes y adultos jóvenes
en un 85% y tiende a resolver en la tercera década. La patogénesis del acné involucra la
interacción compleja de 4 factores, que son la hiperqueratinización folicular,
hipersecreción sebácea, colonización folicular de Cutibacterium acnes e inflamación
local. Se pueden utilizar tratamientos tópicos y sistémicos, siendo la isotretinoína uno de
los principales. Poco después de la introducción de isotretinoína como un medicamento
aprobado por la FDA, se publicaron varios casos de elevación de CPK en pacientes con
este tratamiento. La elevación de creatinfosfocinasa. (CPK) puede ser un efecto poco
reportado en pacientes con acné inflamatorio en este tratamiento. Existe la posibilidad
de disminuir la dosis de isotretinoína para normalizar los niveles de esta enzima y la
importancia radica en que en caso de no realizarse el paciente podría cursar con un
cuadro de rabdomiolisis y daño renal irreversible; es por ello que se desea demostrar si
la dosis diaria de isotretinoina influye en el aumento de CPK de nuestros pacientes.

JUSTIFICACIÓN. El acné es una de las patologías más frecuentes dentro de la consulta
dermatológica. A lo largo de los años se han propuesto tratamientos para su curación,
uno de los más importantes la isotretinoina. Existen múltiples efectos adversos del
medicamento como el incremento de CPK. Solo se han encontrado reportes de caso de
esta alteración, no se conoce aún si existe una correlación con respecto al incremento
de CPK dependiente de la dosis dada de isotretinoína. Buscamos identificar con que
dosis de isotretinoína podemos encontrar un incremento de la CPK y si existe una
correlación lineal directa con el tamaño del efecto.

OBJETIVO. Correlacionar el nivel de creatinfosfocinasa y su aumento conforme al
incremento de dosis de isotretinoina en pacientes con acné inflamatorio.

11
DISEÑO. Se trata de un estudio observacional, comparativo, analítico, prospectivo y
prolectivo en 60 pacientes mayores de edad de ambos sexos de la unidad de
Dermatología del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” que se esten bajo
tratamiento con isotretinoina a los cuales se les realizara una toma serica de
creatinfosfocinasa al inicio del tratamiento y a los 3 meses.

PROCEDIMIENTO. Se incluyeron pacientes del Hospital General de México “Dr.
Eduardo Liceaga”, mayores de edad, con diagnóstico de acné inflamatorio pápulo-
pustuloso o nódulo-quístico, en tratamiento con isotretinoína con la dosis de 10 mg, 20
mg o 40 mg, con firma de consentimiento informado que acepten participar en el estudio,
a los cuales se les realizó toma de CPK basal al inicio del tratamiento y una segunda
toma 3 meses después, para detección de cambios séricos en la enzima.

ANÁLISIS DE RESULTADOS. Los datos generales se analizarán utilizando estadística
descriptiva, medidas de tendencia central y dispersión, para las variables cuantitativas
con distribución normal, percentiles en el caso de las que no son y frecuencias y
porcentajes para las variables categóricas. Así como valoración de ANOVA y t de
Student. El análisis se realizó con el paquete computacional Statistical Package for the
Social Sciences (SPSS) versión 24.

Palabras clave: acné inflamatorio, adultos, isotretinoína, creatinfosfocinasa.

12
PARTE I. MARCO TEÓRICO
ANTECEDENTES. El acné es una patología común de la piel, especialmente en
adolescentes y adultos jóvenes en un 85% y persistir en la adultez, sin embargo, puede
ocurrir en cualquier grupo etario. Se valora que 50 millones de personas en Estados
Unidos tienen acné vulgar.1,2,4 No existe mortalidad asociada al acné, pero si un
incremento significativo de la morbilidad física y psicológica en este tipo de pacientes,
como cicatrices permanentes, depresión, ansiedad y baja autoestima.3-4 El costo directo
de la enfermedad excede los 3 billones por año.1-2
El acné tiende a resolver en la tercera década, pero puede persistir y desarrollarse
de novo en la adultez.1-2 La prevalencia exacta en adultos es desconocida. El acné post-
adolescencia predominantemente afecta mujeres, en contraste con el acné en la
adolescencia el cual se encuentra en hombres. Se estima que la prevalencia de 20 a 29
años es de 43% en hombres y 51% en mujeres y de 30 a 39 años 20% en hombres y
35% en mujeres.1,3,5-7 La patogénesis del acné involucra la interacción compleja de 4
factores, que son la hiperqueratinización folicular, hipersecreción sebácea, colonización
folicular de Cutibacterium acnes e inflamación local, estimulando la respuesta inmune
celular e innata.3,4,10 Así mismo algunos estudios han sugerido mecanismos
neuroendócrinos reguladores, dieta y factores genéticos y no genéticos que pueden
contribuir multifactorialmente al proceso de la patogénesis del acné2,4,6.
Se caracteriza por la obstrucción al flujo de sebo en el conducto pilo sebáceo,
debido a una queratinización anormal del folículo que se manifiesta más comúnmente en
cara y tronco2-4. La lesión principal es el comedón abierto o cerrado6. En mayor medida
preceden a los fenómenos inflamatorios que ocasionan pápulas, pústulas y nódulos
dejando en su evolución cicatrices atróficas o queloides1-5. La seborrea se encuentra en
la mayoría de los pacientes con acné y es el primer signo de este1,3,7.
El comedón abierto es producido por la moderada distención del folículo
secundario a la descamación de células queratinizadas con una apertura hacia la
epidermis con canal folicular más ancho y un ostium folicular más distendido con infiltrado
de células mononucleares alrededor del folículo1-3,8-10. A medida que se desarrollan la
glándula sebácea se atrofia y puede llegar a desaparecer. El comedón cerrado tiene un
grado de distención más aumentado y toma un aspecto de estructura quística compacta

13
con un contenido espeso constituido por restos de queratinocitos, pelos y bacterias, así
como melanina, esta última dándole la pigmentación oscura que lo caracteriza2-3,6. El
infiltrado focal inicial es perivascular y periductal con predominancia de linfocitos T CD4,
así como expresión de VCAM y E-selectina por parte de las células endoteliales de los
vasos sanguíneos perivasculares y periductales, las cuales expresan altos niveles de
moléculas de adhesión3,5-6. En fases agudas la pústula se constituye de neutrófilos; en
fases tardías las lesiones inflamatorias se conforman por infiltrado celular con linfocitos,
macrófagos y algunas células gigantes3,5. En función del tipo de lesión predominante,
se puede nombrar acné. La gravedad del cuadro clínico puede ser evaluada con
diferentes métodos1,13. El espectro clínico del acné se amplía con una numerosa variedad
de formas clínicas. La American Academy of Dermatology organizó en 1990 una
conferencia de consenso para la que convocó a 14 expertos internacionales. Este grupo
concluyó que en el acné se deben considerar dos formas clínicas: no inflamatoria e
inflamatoria, y dentro de esta última, es preciso subclasificar, según el grado de
afectación o severidad, en leve, moderado o severo.1-3,12-13. Aunque la clasificación
morfológica del acné es sencilla,estimar el grado de severidad en la práctica diaria es
muy difícil, al igual que la determinación del impacto psicosocial y laboral, ya que esto es
individual y subjetivo10,12-13. Aunque el acné no es físicamente incapacitante, tiene un
impacto psicológico que puede contribuir a una baja autoestima, depresión y ansiedad.
Como resultado existe una demanda significante de terapia para el acné. Se pueden
utilizar un sinfín de tratamientos tópicos y sistémicos, siendo la isotretinoína uno de los
principales8-9,13. La isotretinoína es un derivado de la vitamina A ampliamente utilizado
en dermatología y, en general, bien tolerado, para el tratamiento del acne
inflamatorio11,12. Según el consenso mexicano de la isotretinoína, esta está indicada en
acné inflamatorio moderado a severo cuando hay falta de respuesta al manejo
convencional o el acné es recidivante, si hay trayectos fistulosos o formas conglobata,
así como si se encuentra asociado con hiperandrogenismo periférico14. El mecanismo
depende de la acción que ejercen sobre receptores nucleares específicos:
antiproliferativos, modulación de crecimiento y diferenciación epidérmica, aumentando la
producción de linfocitos T helper, llevando a cabo un efecto antiinflamatorio al inhibir la
expresión de leucotrieno B4, óxido nítrico y FNT alfa3-5,14.

14
El ácido 13-cis-retinoico se absorbe por vía digestiva, alcanzando su máxima
concentración en 2-4 horas. Es altamente lipolítica y se une en plasma a albúmina (99%)
sin depositarse en tejido adiposo. Se excreta en heces y orina. Reduce la secreción
sebácea de 80-90% luego de 12-16 semanas de tratamiento y 90% el volumen de la
glándula con efecto antiinflamatorio e inmunomodulador. La dosis total deberá ser entre
120 y 150 mg/kg de peso1-3,12-14. Las contraindicaciones absolutas son el embarazo,
lactancia, insuficiencia hepática severa e hipervitaminosis A7,8,11,13-14. Mientras que las
relativas son hiperlipidemia, diabetes mellitus, depresión y en algunos casos hasta
rabdomiólisis con elevación de CPK y en otros solo elevación de CPK7-11,15-17,22. Poco
después de la introducción de isotretinoína como un medicamento aprobado por la FDA,
se publicaron varios casos de elevación de la CPK en pacientes que recibían este
tratamiento16. En algunos de los casos descritos los pacientes presentaron dolor
muscular intenso y debilidad de inicio agudo. En otros la rabdomiólisis fue detectada en
pacientes asintomáticos en los que se objetivó la elevación de la CPK en los controles
analíticos rutinarios15-18.
Los niveles de CPK ocasionalmente se incrementan durante el tratamiento con
isotretinoína, sin embargo, la prevalencia de este efecto secundario no ha sido bien
estimada14-17. El aumento de CPK y otras alteraciones musculares como mialgias han
sido reportadas en 15-50% de los pacientes en este tratamiento, sin embargo, los
estudios han sido pocos y la mayoría de estos, reporte de casos16.
La rabdomiólisis es un síndrome producido por la necrosis de las células
musculares estriadas y la consiguiente liberación de material intracelular tóxico a la
circulación18-20. Se ha definido como una elevación de la CPK mayor de 5 veces el límite
superior del rango de normalidad. Puede estar provocada por tóxicos (drogas, alcohol y
medicamentos), traumatismos, sobreesfuerzo y enfermedades del metabolismo
muscular19-20. Los fármacos son una de las causas más frecuentes de rabdomiólisis,
aunque en la mayoría de los pacientes se encuentran varios factores etiológicos
simultáneamente19. La elevación de la CPK en pacientes que llevan a cabo un
tratamiento con isotretinoína suele ser leve y asintomática y su incidencia es variable20-
22. Los niveles de CPK están influenciados por el grado de actividad física. Son mayores
en atletas que en individuos físicamente activos no atletas, y en estos están más

15
elevados que en población sedentaria. Se cree que la isotretinoina y el ejercicio físico
pueden tener un efecto sinérgico en la producción del daño muscular. Esto podría
explicar las diferencias en los niveles de CPK hallados en distintos estudios16-19,21.
Aunque algunos autores recomiendan no iniciar tratamiento con isotretinoina si la CPK
basal está elevada y retirarlo si se eleva durante el mismo, la mayoría prefieren disminuir
la dosis o interrumpir temporalmente el tratamiento hasta la normalización de los niveles
de la enzima17-21.
La elevación de creatinfosfocinasa puede ser un efecto poco reportado en
pacientes con acné inflamatorio en tratamiento con isotretinoína. Existe la posibilidad de
disminuir la dosis de isotretinoína para normalizar los niveles de esta enzima y la
importancia radica en que en caso de no realizarse el paciente podría cursar con un
cuadro de rabdomiolisis y daño renal irreversible.

Palabras clave: acné inflamatorio, adultos, isotretinoína, creatinfosfocinasa.

16
PARTE II. MATERIAL Y MÉTODO.
1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.
Se ha valorado como efecto secundario adverso durante el uso de isotretinoína, el
incremento de CPK, sin embargo, no se conoce si este incremento corresponde a una
dosis dependiente de isotretinoína, por lo cual nos planteamos la siguiente pregunta:
¿Existe correlación de dosis diaria de isotretinoína con el incremento de los niveles
séricos de CPK en pacientes con acné inflamatorio?

2. JUSTIFICACIÓN.
El acné es una de las patologías más frecuentes dentro de la consulta dermatológica. A
lo largo de los años se han propuesto tratamientos encaminados a la curación de esta
entidad con diferente respuesta clínica, siendo uno de los más nuevos e importantes la
isotretinoina. Existen múltiples efectos adversos del medicamento, desde los más
comunes (queilitis, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia) hasta los mencionados solo
en reportes de caso (incremento de CPK, rabdomiólisis, pseudotumor cerebri), siendo el
primero de estos el motivo de este trabajo. Solo se han encontrado reportes de caso de
esta alteración, no se conoce aún si existe una correlación con respecto al incremento
de CPK dependiente de la dosis dada de isotretinoína, así como si el disminuir la dosis
de isotretinoína constituye un tratamiento adecuado para pacientes con esta alteración.
Buscamos identificar con que dosis de isotretinoína podemos encontrar un incremento
de la CPK y si existe una correlación lineal directa con el tamaño del efecto.

3. OBJETIVO GENERAL.
Correlacionar el nivel de creatinfosfocinasa y su aumento conforme al incremento de
dosis de isotretinoina en pacientes con acné inflamatorio.

3.1 OBJETIVOS ESPECÍFICOS.
• Correlacionar el grado de actividad física realizada por el paciente durante este
tratamiento.

17
El incremento de la dosis diaria de isotretinoína resultará en un incremento de CPK en el
4% de los pacientes tratados e incluidos en el estudio. El incremento de CPK secundario
al uso de este medicamento, disminuirá al disminuir la dosis diaria del mismo, en una
aproximación de la magnitud de esa relación.

5. METODOLOGÍA
5.1 TIPO Y DISEÑO DEL ESTUDIO
Se trata de un estudio observacional, comparativo, analítico, prospectivo y prolectivo en
60 pacientes mayores de edad de ambos sexos de la unidad de Dermatología del
Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” que se esten bajo tratamiento con
isotretinoina a los cuales se les realizara una toma serica de creatinfosfocinasa al inicio
del tratamiento y a los 3 meses.

5.2 DEFINICIÓN DEL UNIVERSO DEL ESTUDIO
Pacientes mayores de 18 años con diagnóstico clínico de acné inflamatorio, de ambos
sexos, los cuales acepten participar en el estudio, mediante firma de consentimiento
informado, que serán seleccionados con diagnóstico clínico de acné inflamatorio nódulo-
quístico moderado a severo o acné inflamatorio pápulo-pustuloso moderado a severo
que se encuentren en tratamiento con isotretinoina.5.3 TAMAÑO DE LA MUESTRA Y MÉTODO DE MUESTREO
Con base en publicaciones científicas se decidió conformar 3 grupos balanceados con
20 integrantes cada uno. Se utilizo una tabla de números aleatorios para asignar el
tratamiento a los pacientes.

5.4 CRITERIOS DE INCLUSIÓN, EXCLUSIÓN Y ELIMINACIÓN
Inclusión
• Mayores de 18 años
• Mujeres y hombres que consulten en el servicio de Dermatología
Margarita
Texto escrito a máquina
4. HIPÓTESIS DEL TRABAJO

18
• Diagnóstico clínico de acné inflamatorio nódulo-quístico moderado a severo o
acné inflamatorio pápulo-pustuloso moderado a severo que se encuentren en
tratamiento con isotretinoina
• Prueba de embarazo negativa
• Firma de consentimiento informado
• Niveles de CPK basal en parámetros normales al inicio de tratamiento con
isotretinoina

No inclusión
• Pacientes que no acudan a tomar muestra de laboratorio.
• Pacientes que retiren el consentimiento informado durante la investigación.

Exclusión
• Embarazadas o pacientes en lactancia
• Hipersensibilidad conocida a la isotretinoina o a la vitamina A
• Antecedentes de mal apego al tratamiento
• Ejercicio de alto rendimiento
• Consumo de antibióticos de tipo tetraciclinas y otros medicamentos como
estatinas y fibratos
• Exposición solar intensa.
• Pacientes con otra miositis, dermatosis inflamatorias o neoplásicas
concomitante.
• Pacientes con más de 3 meses de iniciado el tratamiento con isotretinoina

5.5 DEFINICIÓN DE LAS VARIABLES

Variable Categoría Escala de
medición
Unidad de
medición
Definición operacional
Edad Cuantitativa Continua de
razón
Años Años cumplidos al
momento del estudio.

19
Escolaridad Cualitativa Ordinal Ninguna
Primaria
Secundaria
Preparatoria
Licenciatura
Maestría

Nivel de educación
cursado al momento de
realizar el estudio.
Estado civil Cualitativa Nominal Soltero
Casado
Viudo
Divorciado

Condición de una
persona según el registro
civil en función de si tiene
o no pareja y su situación
legal respecto a esto.
Tipo de acné Cualitativa Nominal Papulo-
pustuloso
Nódulo-
Quístico.

El tipo de acné que
predomina en el paciente
al momento de iniciar
tratamiento con
isotretinoína.
Tiempo de
evolución del
acné
Cuantitativa Continua de
razón
Meses
Años
Tiempo transcurrido
desde que inició la
dermatosis hasta el
momento del
interrogatorio.
Tipo de
actividad
física que
realiza
Cuantitativa Ordinal Leve
Moderado
Intenso
Se valorará con respecto
a la escala de tasa de
ejercicio percibido (Borg
1982, Cleveland Clinic).
La cual va del 1-10,
siendo 1 muy poca
actividad física (cualquier
actividad que no sea
reposo) a 10 máximo

20
esfuerzo (imposible para
continuar, con disnea,
imposibilidad para
hablar). 1-3: leve, 4-7:
moderado, 8-10: intenso.
Topografía
del acné
Cualitativa Nominal Tipos según
clasificación
clínica.
Clasificación clínica:
Localizado, diseminado.
Niveles
séricos de
creatincinasa
Cuantitativa Discreta UI/ml Concentración sérica de
creatinfosfocinasa en
ayuno y en reposo.
Tipo de
tratamiento
previo
Cualitativa Nominal

Terapia
tópica.
Terapia
combinada.
Terapias
sistémicas.
Tipo de tratamiento
recibido previamente.

5.6 PROCEDIMIENTO
Se incluyeron pacientes del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”, mayores
de edad, con diagnóstico de acné inflamatorio pápulo-pustuloso o nódulo-quístico, en
tratamiento con isotretinoína con la dosis de 10 mg, 20 mg o 40 mg, con firma de
consentimiento informado que acepten participar en el estudio, a los cuales se les realizó
toma de CPK basal al inicio del tratamiento y una segunda toma 3 meses después, para
detección de cambios séricos en la enzima.

5.7 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES
ACTIVIDADES TIEMPO (MESES)
Actividad Mayo-
Julio
2018
Agosto
2018
Septiembre-
Diciembre
2018
Enero
2019
Febrero-
Abril
2019
Mayo-
Junio
2019

21
Revisión
bibliográfica
X
Elaboración
del protocolo
X X
Aprobación
por comité
X
Obtención de
la información
X X
Procesamiento
y análisis de
los datos
X
Elaboración
del informe
técnico final
X
Divulgación de
los resultados
X

6. ANÁLISIS DE RESULTADOS
Los datos generales se analizaron utilizando estadística descriptiva, medidas de
tendencia central y dispersión, para las variables cuantitativas con distribución normal,
percentiles en el caso de las que no son y frecuencias y porcentajes para las variables
categóricas.
La prueba de igualdad se realizó mediante la prueba de la técnica del análisis de
la varianza para tratamientos o grupos independientes. Previamente a la comparación
de medias se obtuvo la gráfica quantil – quantil para normalidad de los datos y se realizó
la prueba de hipótesis de homogeneidad de varianzas de Levene.
Para comparar las medias se utilizó el método de comparaciones múltiples de
Tukey. La prueba de nulidad de efecto se realizó mediante la prueba de T de Student
para medias apareadas. Con el objetivo de determinar si existe una asociación entre los
valores iniciales y finales se obtuvo el coeficiente de correlación de Pearson. Para
evaluar el efecto de las variables se utilizó la técnica del análisis de la varianza para dos
factores con interacción.
Para el procesamiento de la información se elaboró una base de datos en Excel,
de Microsoft, y el análisis estadístico se realizó con el paquete computacional Statistical
Package for the Social Sciences (SPSS) versión 24. Se considerará que hubo diferencias
estadísticamente significativas cuando el valor de p sea £ 0.05.

7. ASPECTOS ÉTICOS.
El presente estudio garantizará el cumplimiento de los acuerdos de la Declaración de
Helsinki en materia de investigación en seres humanos, con el compromiso de garantizar,
promover y velar por la salud de los pacientes participantes. Este estudio se considera y
clasifica como de riesgo menor. Se realizarán pruebas con métodos no invasivos para la
confirmación de la enzima. Se garantizará la confidencialidad de los datos obtenidos y
su derecho a no participar en el estudio si así lo requisita el paciente. La información
personal quedará a resguardo del investigador principal.

8. RELEVANCIA Y EXPECTATIVAS.
Es necesario ofrecer seguridad durante el tratamiento a nuestros pacientes,
considerando todos los riesgos y efectos adversos que puedan obtenerse durante este
para mejorar la calidad de vida y la patología, sin un daño colateral importante. Es un
trabajo realizado en tiempo y forma para titulación oportuna de la Dra. Jessica Torres
Haro de la subespecialidad médica de Dermatología. Se espera de igual manera el
trabajo tenga tal significancia estadística que pueda dar un parteaguas en el protocolo
de estudio y tratamiento de los pacientes con alteración de CPK y así realizar su
publicación en alguna revista de impacto.

9. RECURSOS A SOLICITAR POR PARTIDA.
Recursos existentes en el hospital.

10. CONFLICTO DE INTERESES.
Los autores de este proyecto de investigación manifiestan no tener conflicto de intereses
ni patrocinio alguno para el desarrollo de este.

23
11. RESULTADOS
Se ingresaron 60 pacientes al estudio, de los cuales 20 pertenecían al grupo 1, 20 al
grupo 2 y 20 al grupo 3. Del total de pacientes 33 fueron mujeres, representando un 55%
y 27 hombres, con un 45%.

Cuadro 1. Género de los pacientes

La edad media encontrada fue de 23.48 años con una edad mínima de 18 y máxima de
50, con una desviación estándar de 7.42.
Edad de los pacientes
N Mínimo Máximo Media
Desviación
estándar
Edad (años) 60 18 50 23.48 7.423
N válido (por lista) 60

Cuadro 2. Edad de los pacientes

El tipo de acné determinado clínicamente que predomino en el estudio fuepápulo-
pustuloso en 50 de los pacientes, con un porcentaje de 83.3, la variedad nódulo-quístico
se vio en 10 pacientes con un porcentaje de 16.7. La media del tiempo de evolución fue
de 25.47 meses con una desviación estándar de 18.5.
55% 45%

Cuadro 3. Tipo de acné

La topografía del acné se dividió en localizada y diseminada, donde 32 pacientes
tuvieron acné localizado con un porcentaje de 53.3, y acné diseminado en 28 pacientes
con un porcentaje de 46.7.
Topografía del acné
Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido
Localizada 32 53.3 53.3
Diseminada 28 46.7 46.7
Total 60 100.0 100.0

Cuadro 4. Topografía del acné

Se valoró la actividad física de cada paciente sometido al estudio, donde se encontró
que 40 pacientes realizaron actividad física leve, 13 pacientes moderada y 7 pacientes
intensa con respecto a un cuestionario realizado durante el estudio.
83.3%
16.7%

Cuadro 5. Actividad física en pacientes del estudio.

Una mayor dosis de isotretinoina se correlaciona con mayores elevaciones de CPK de
manera exponencial conforme avanza el tiempo de tratamiento. Manteniendo una dosis
baja observamos que los niveles de CPK no solo no aumentaban, sino que disminuían.
Por lo que una dosis baja se puede asociar con mejor control de la elevación de CPK.

Cuadro 6 y 7. Correlación dosis de isotretinoina con valores séricos de CPK a través del
tiempo.

Por medio de la ANOVA podemos observar que las variables dependiente e
independiente están relacionadas, al tener una significación de F de 0.000. Al ser menor
de 0.552 es que hay relación significativa entre las variables. El valor de F es de 0.601
por lo que la dosis de isotretinoina esta relacionado con el aumento de CPK.

ANOVA
CPK (U/L)

Suma de
cuadrados gl Media cuadrática F Sig.
Entre grupos 2823.100 2 1411.550 .601 .552
Dentro de grupos 133948.500 57 2349.974
Total 136771.600 59

Cuadro 8. ANOVA entre los grupos de dosis de isotretinoína e incremento de CPK.

27
La prueba de nulidad de efecto de los niveles de isotretinoina (10, 20 y 40 mg) a lo largo
del tiempo (inicial y a los 3 meses) en CPK se realizó mediante la prueba de t de Student
para medias apareadas (valor inicial menos el valor final o valor final menos valor inicial)
en cada paciente consignado en el estudio. Se encontró estadísticamente significativo
en el grupo de 10 mg y 40 mg con una p de .000 y 0.011 respectivamente, mientras que
el grupo de 20 mg el cambio no fue significativo con una p de 0.067.
N Correlación Sig.
10 mg CPK 3 meses (U/L) & CPK
inicial (U/L)
20 .765 .000

N Correlación Sig.
20 mg CPK 3 meses (U/L) & CPK
inicial (U/L)
20 .417 .067

N Correlación Sig.
40 mg CPK 3 meses (U/L) & CPK
inicial (U/L)
20 .554 .011

Cuadro 9. Correlaciones de muestras emparejadas con respecto a dosis de isotretinoína.

Con el objeto de determinar si existe una asociación entre los valores iniciales y finales
a los 3 meses de CPK en cada uno de los niveles de isotretinoina (10, 20 y 40 mg) se
obtuvo el coeficiente de correlación de Pearson. En este diagrama se valoró el
incremento de CPK con respecto a la dosis de isotretinoína con un IC 95% encontrando
un cambio de -3.81 en pacientes bajo dosis de 10 mg, -6.41 en pacientes bajo dosis de
20 mg y 20.14 en pacientes bajo dosis de 40 mg con una p de 0.56, estadísticamente
significativa.

Dosis isotretinoina (mg) N
Subconjunto para
alfa = 0.05
1
20 20 -6.4193
10 20 -3.8127
40 20 20.1445
Sig. .056

Cuadro 10 y 11. Incremento de CPK con respecto a dosis de isotretinoína.

Para evaluar el efecto de la actividad física con los niveles de isotretinoina (10, 20 y 40
mg) en los niveles de CPK (U/L) se utilizó la técnica del análisis de la varianza para dos
factores con interacción. No se encontró diferencia estadísticamente significativa (p
0.138) con respecto a la actividad física realizada por los pacientes y el aumento de CPK
a los 3 meses.

29
Actividad física N

Resultado
Leve 40 88.23
Moderada 13 89.92
Intensa 7 121.29
Sig. .138

Cuadro 12. Efecto de la actividad física en pacientes del estudio.

30
12. DISCUSIÓN
Existen muy pocos estudios acerca de la relación que tiene la isotretinoína con la
elevación de creatinfosfocinasa, solo se han encontrado reportes de caso sobre este
efecto adverso y en algunas ocasiones asociado con rabdomiólisis.

En nuestro estudio pudimos observar que el acné fue mas frecuente en el sexo
femenino (55%) con una media de edad de 23.48 años. En un estudio realizado se valoró
la prevalencia en mujeres de 51% y en hombres de 43% en una población de 20 a 29
años, lo que coincide en efecto con nuestro estudio. Observamos que predomino el tipo
de acné pápulo-pustuloso y la topografía mas común fue la localizada. Con respecto a la
actividad física, se reportó con mayor prevalencia una actividad física leve en un 66% de
los participantes, posteriormente moderada en 21% y después intensa en 11%.

A la variable CPK se le obtuvo sus perfiles en los tiempos inicial y a tres meses
en cada uno de los niveles de isotretinoina administrados. Una mayor dosis de
isotretinoina se correlacionó con mayor elevación de CPK de manera exponencial
conforme avanza el tiempo de tratamiento. Manteniendo una dosis baja (10 mg)
observamos que los niveles de CPK no solo no aumentaban, sino que disminuían. Por
lo que una dosis baja se puede asociar con mejor control de la elevación de CPK.

Por medio de la ANOVA pudimos observar que las variables dependiente e
independiente estaban relacionadas. Al encontrar un p= 0.552 vemos que hay relación
significativa entre las variables, por lo que la dosis de isotretinoina esta relacionada con
los aumentos de CPK.

Se encontró una disminución de los niveles de CPK a los 3 meses con respecto a
la basal en pacientes con dosis de 10 mg, con una p estadísticamente significativa de
0.00. Así mismo hubo un aumento de los valores séricos de CPK a los 3 meses en
pacientes bajo dosis diaria de 40 mg con un valor de p estadísticamente significativo
(p=0.011). En pacientes con dosis diaria de 20 mg la CPK a los 3 meses mostró
disminución con respecto a la basal sin embargo no fue estadísticamente significativo.

Con respecto a la actividad física en los pacientes incluidos en el estudio no se
encontró diferencia estadísticamente significativa (p 0.138) en valores séricos de CPK a
los 3 meses.

Concluimos que solo la dosis diaria de 40 mg aumentó los niveles séricos de CPK
a los 3 meses de seguimiento. El resto de los grupos con dosis de 10 mg y 20 mg no
mostraron aumento de dicho valor sérico.

13. CONCLUSIÓN
Con este estudio se concluye que la dosis diaria de isotretinoína si influye en los niveles
séricos de CPK a los 3 meses, siendo solo la dosis de 40 mg, la que presentó cambios
estadísticamente significativos en este valor sérico. Con respecto a la actividad física de
los pacientes y el incremento de CPK a los 3 meses no encontramos cambios
estadísticamente significativos en ninguno de los grupos estudiados. Por lo que
sugerimos medición de valor sérico de CPK basal y a los 3 meses en pacientes con
dosis de 40 mg o más. Con respecto a la actividad física no es necesario limitarla en
pacientes con dosis diaria de 10 a 20 mg, en casos de dosis diaria de 40 mg se sugiere
moderar la actividad física realizada por el paciente. La isotretinoína es un medicamento
que se tiene cada vez más al alcance de la población, solo el especialista en
Dermatología es el indicado para prescribirla dados los efectos adversos, incluido el
incremento de CPK, sin embargo, se necesitan más estudios para demostrar esta
hipótesis.

32
PARTE III. BIBLIOGRAFÍAS.
1. Le Cleach L, Lebrun-VignesB, Bachelot A. Guidelines for the management of
acne: recommendations from a French multidisciplinary group. Br J
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Acne: A Retrospective Study of 1,167 Patients. J Clin Aesthet Dermatol. 2018;
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published in 2011-2012. Clin Exp Dermatol. 2014; 39(3): 273-7.

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practice guidelines for treatment of acne vulgaris: a critical appraisal using the
AGREE II instrument. Arch Dermatol Res. 2014; 306(3):269-77.

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Ibero-Latinoamericano 2014. Med Cutan Iber Lat Am 2015; 43(1): 18-23.

7. Wolverton SE, Harper JC. Important controversies associated
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among patients with acne vulgaris receiving single versus twice daily dose of
oral isotretinoin. Dermatol Ther. 2015; 28(3):151-7.

9. Faghihi G, Mokhtari F, Fard NM, Motamedi N, Hosseini SM. Comparing the
efficacy of low dose and conventional dose of oral isotretinoin in treatment of
moderate and severe acné vulgaris. J Res Pharm Pract 2017; 6:233-8.

10. Kaminsky, A. Acné: un enfoque global. - 1a ed. - Buenos Aires: Colegio Ibero-
Latinoamericano de Dermatología, 2007.

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Therapy for Acne: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2016;
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33
13. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ. Guidelines of care for
the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016; 74(5):945-73.

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myoglobinuria associated rith isotretinoin treatment. Int J Dermatol. 2003;
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acne. Int J Dermatol. 2008; 47(4):398-401.

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Markedly Elevated Serum Creatine Kinase Levels in Patients with Acne on
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clinicians. Drug Saf. 2010; 33(1): 25-34.

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rhabdomyolisis: complications and treatment. Eur J Intern Med. 2008; 19:568-74.

21. Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Rhabdomyolisis: an evaluation of 475
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22. Hartung B, Merk HF, Huckenbeck W, Daldrup T. Severe generalised
rhabdomyolysis with fatal outcome associated with isotretinoin. Int J Legal Med.
2012; 126(6): 953-6.

34
PARTE IV. ANEXOS

ANEXO 1. CARTA CONSENTIMIENTO INFORMADO

Autorización para participar en el estudio de investigación titulado:
“Correlación de dosis diaria de isotretinoína con niveles séricos de
creatinfosfocinasa en pacientes con acné inflamatorio”
1. El proyecto de investigación corresponde a un riesgo mínimo, debido a que consistirá
en realizar estudios de laboratorio mediante muestras de sangre periférica.
2. Apartados
I. Se le invita a participar en un estudio de investigación debido a que padece acné para
determinar su relación con alteraciones metabólicas
II. De aceptar participar en este estudio, la forma en que se hará el estudio será:
a) Se invitará como participantes del estudio, a personas que acudan a la consulta externa
del Servicio de Dermatología del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”.
b) Al considerar que la persona que fue valorada en la consulta externa presuntamente
cumple con los requisitos de selección del estudio, se explicará al paciente acerca del
consentimiento informado para participación en el estudio, así como la colección de
datos (Anexo 1).
c) Previo consentimiento informado, a las personas seleccionadas se les asignara un
número de Folio único con el que se identificarán para los fines del estudio.
d) En la visita 1 se realizará:
• Historia clínica completa
• Se realizará toma de signos vitales, peso y talla.
• Determinación de la severidad del acné (Anexo 2)
• Se tomarán muestras sanguíneas para realizar los siguientes estudios de laboratorio:
creatinfosfocinasa sérica.
• Se iniciará tratamiento con isotretinoína a dosis establecida.

e) En la visita 2 a los 60 días posteriores a la visita 1, se realizará: (Anexo 3).
• Revisión conjunta con el participante de los resultados de estudios de laboratorio.
• Explicación al participante del significado de los resultados de laboratorio.

35
• Respuesta a las inquietudes y dudas del participante.
• Se valorará continuar con dosis establecidas de tratamiento con isotretinoína o realizar
alguna modificación.

III. En este estudio se investigará la relación de la dosis diaria de isotretinoína con la
elevación de los niveles séricos de creatinfosfocinasa en pacientes con acné
inflamatorio.
IV. Por su participación en este estudio, no recibirá remuneración alguna. Con su
participación, podremos apoyar la relación que existe entre las alteraciones metabólicas
mencionadas y al acné, lo que permitiría realizar diagnósticos oportunos de los
componentes del síndrome metabólico disminuyendo el riesgo de complicaciones tardías,
además de abrir nuevas opciones de tratamiento para pacientes con acné.
V. Al aceptar participar en el estudio y acceder a la toma de fotografías otorga el permiso
para que puedan ser utilizadas en el escrito que se realizara con los resultados del estudio
en revistas médicas, le aseguramos que será mantenida la confidencialidad de su
identidad.
VI. De no aceptar participar o decidir abandonar este estudio, usted recibirá la atención
médica adecuada para su padecimiento en la consulta externa de Dermatología
VII. El grupo de investigadores del estudio está para servirle y para contestarle cualquier
pregunta que pueda tener con todo lo relacionado con el estudio y su participación. Toda
duda o pregunta deberá ser contestada de forma simple y comprensible para usted en
cualquier momento en el transcurso de la investigación.
VIII. Usted como paciente no renuncia a ninguno de sus derechos legales por el hecho
de firmar esta carta de consentimiento. Su firma como participante voluntario indica que
ha leído y comprendido la información de esta carta. Además, al firmarla usted reconoce
que se le ha explicado el estudio y que ha podido hacer preguntas sobre todo lo que no
entendía bien y que las preguntas han sido respondidas satisfactoriamente. Asimismo,
usted comprende que su participación en este estudio es totalmente voluntaria (no es
obligado). El no desear participar en el estudio no le traerá ningún problema, nadie se
enojará con usted como paciente o con sus familiares y su decisión no tiene nada que ver
en la atención médica a la que el paciente tenga derecho en esta institución de salud.

36
IX. Tiene derecho a que nadie sepa que usted participóen el estudio y toda la información
que tengamos en este estudio permanecerán confidenciales, dentro de los límites que
marque la ley. Es posible que los resultados del estudio, cualesquiera que sean, se
publiquen en una revista científica o se presenten en congresos médicos, por lo que usted,
mediante la firma de este documento lo autoriza, siempre y cuando se mantenga secreta
u oculta su identidad de paciente.
X. Tiene derecho a conocer los resultados del estudio, así como a que se le explique lo que
significan dichos resultados.
XI. Si usted o sus familiares tienen algún problema relacionado exclusivamente con este
estudio, por favor contacte de inmediato a la Dra. Paula Torres Camacho al número
telefónico 3338154820 (24 horas) o a la Dra. Jessica Torres Haro al tel 2780-200 ext.
1055 (lunes a viernes) de 14 a 21 horas.
XII. En caso de requerir atención médica acudir al servicio de Dermatología del Hospital
General de México de lunes a viernes de 8 a 16 horas o al servicio de Urgencias del
Hospital General de México disponible las 24 horas.
XIII. Así mismo en caso de alguna duda relacionada con su participación en este estudio
también puede comunicarse con la Dra. María del Carmen Dubón Peniche, presidenta del
Comité de Ética en Investigación al número telefónico 2780-2000 ext. 1164.
Fecha:__________________________
“El Paciente o Representante Legal”
Nombre: __________________________________________________________________
Firma (o huella digital): _______________________________________________________
Investigador principal: Dra. María Ivonne Arellano Mendoza
Firma: __________________________
Testigo 1
Nombre: __________________________________________________________________
Firma (o huella digital): _______________________________________________________
Relación con el paciente: _____________________________________________________
Testigo 2
Nombre: __________________________________________________________________
Firma (o huella digital): _______________________________________________________
Relación con el paciente: ___________________________________________________

37
ANEXO 2. HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS

Nombre: ______________________________________________________Edad: ___________ ECU: _________
Estado civil: ____________________________Escolaridad: ______________________ Paciente #: ____________
Visita 1 Fecha:
Tipo de acné
Tiempo de evolución
Topografía del acné
Tratamiento previo
Nivel inicial de CPK
Actividad realizada
normalmente (Escala de Borg)

Visita 2 Fecha:
Tipo de acné
Nivel sérico de CPK
Actividad fisica realizada desde
ultima visita (Escala de Borg)

38
ANEXO 3. CARTAS DE APROBACIÓN COMITÉ DE ÉTICA E INVESTIGACIÓN

Portada
Índice
Resumen Estructurado
Parte I. Marco Teórico
Parte II. Material y Método
Parte III. Bibliografías
Parte IV. Anexos