Correlacion-fenotipo-genotipo-y-caractersticas-diferenciales-en-pacientes-con-sndrome-mano-pie-genital-por-microdelecion--reporte-de-un-caso-y-propuesta-de-una-region-mnima-para-el-fenotipo

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FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN 
SECRETARIA DE SALUD 
INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA 
 
CORRELACIÓN FENOTIPO-GENOTIPO Y CARACTERÍSTICAS 
DIFERENCIALES EN PACIENTES CON SÍNDROME MANO-PIE-GENITAL POR 
MICRODELECIÓN: REPORTE DE UN CASO Y PROPUESTA DE UNA REGIÓN 
MÍNIMA PARA EL FENOTIPO 
 
TESIS 
 PARA OBTENER EL GRADO DE 
ESPECIALISTA EN GENÉTICA MÉDICA 
 
PRESENTA: 
DRA. DENNISE LESLEY SMITH PELLEGRIN 
 
TUTOR: 
DRA. EMIY YOKOYAMA REBOLLAR 
 
CO-TUTOR 
DRA. VICTORIA DEL CASTILLO RUIZ 
 
 
CIUDAD DE MÉXICO, MARZO 2018 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MÉXICO 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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CO- TUTOR OE TESIS 
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TUTOR DE TESIS 
 3 
AGRADECIMIENTOS 
 
A Dios, por ponerme en el camino correcto y permitirme alcanzar un sueño. 
A mis padres por su amor, sabiduría, apoyo incondicional y por nunca dudar de mí. 
A mis hermanas Christel y Aline porque han sido las mejores compañeras y el 
mejor regalo en mi vida. 
A Alan por su amor, confianza, respeto y por enseñarme la mejor versión de mí. 
A la Dra. Del Castillo por creer en mí y por ser una gran maestra de especialidad y 
de vida. 
A Sara por su cariño y por ser una persona admirable y un ejemplo a seguir. 
A Emiy por su amistad, por motivarme y permitirme trabajar a su lado. 
A la Dra. Lieberman y Dr. Villarroel por brindarme su apoyo y por compartirme su 
conocimiento y valioso tiempo. 
A todos mis compañeros de especialidad por hacer de estos tres años el mejor 
momento de crecimiento profesional y personal. 
A todos quienes forman parte del Departamento de Genética Humana: laboratorio 
de Citogenética, Genética y Cáncer, Biología molecular y administrativos por su 
apoyo, paciencia y vocación. 
 
 
 
 
 
 
 4 
INDICE 
 
 
1. Resumen ……………………………………………………………………….….5 
2. Introducción ……………………………………………………….………………7 
3. Caso clínico ………………………………………………………….……………8 
4. Material y métodos ………………………………………….…………………..13 
5. Resultados ………………………………………………….…………………....14 
6. Discusión y conclusiones ……………………………………….…………...…17 
7. Referencias ………………………………………………….…………………..31 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 5 
RESUMEN. 
ANTECEDENTES: El síndrome mano-pie-genital (HFGS-Hand-Foot-Genital 
Syndrome, por sus siglas en inglés) es una entidad rara, caracterizada por 
anomalías congénitas de extremidades y genitourinarias. Generalmente, este 
síndrome se presenta por mutaciones puntuales que causan pérdida de la función 
del gen HOXA13, el cual está localizado en 7p15, sin embargo, existen pocos 
pacientes con HFGS causado por deleciones intersticiales en esta región. 
REPORTE DE CASO: Se describe a un paciente pediátrico de origen mexicano, 
quien acudió a la consulta de genética del Instituto Nacional de Pediatría por 
alteraciones genitales, en manos y pies, dismorfias faciales y problemas de 
aprendizaje. Dentro de su abordaje final, se le realizó estudio de microarreglos de 
CGH encontrando una deleción de 12.7Mb que incluye el gen HOXA13. 
DISCUSIÓN: Se realizó una comparación entre nuestro paciente y los casos 
reportados de HFGS por microdeleción, en la cual encontramos una región mínima 
compartida en 7p15.2. Por otro lado, al hacer el análisis del fenotipo que presentan 
estos pacientes, nos permiten sugerir que en todo paciente con sospecha clínica de 
HFGS, que además presente pabellones displásicos principalmente de implantación 
baja con antihélix prominente, así como puente nasal deprimido y filtrum largo, se 
debe buscar de forma intencionada una microdeleción en esta región. 
Palabras clave: síndrome mano-pie-genital, HOXA13, deleción 7p15 
 
 
 6 
Abstract 
Background: Hand-foot-genital syndrome (HFGS) is a rare condition characterized 
by congenital malformations in the limbs and genitourinary tract. Generally, this 
syndrome occurs due to point mutations that cause loss of function of the HOXA13 
gene, which is located on 7p15; however, there are some patients with HFGS 
caused by interstitial deletions in this region. 
Case presentation: We describe a pediatric Mexican patient who came to the 
Medical Genetics Department at the National Institute of Pediatrics because he 
presented with genital, hand and feet anomalies, facial dysmorphias, and learning 
difficulties. Array CGH reported a 12.7 Mb deletion that includes HOXA13. 
Discussion: We compared our patient with cases of HFGS reported in the literature 
caused by a microdeletion; we found a minimum shared region in 7p15.2. By 
analyzing the phenotype in these patients, we suggest that microdeletions in this 
region should be investigated in all patients with clinical characteristics of HFGS who 
also present with dysplastic ears, mainly low-set implantation with a prominent 
antihelix, as well as a low nasal bridge and long philtrum. 
Keywords: Hand-foot-genital syndrome, HOXA13, 7p15 deletion 
 
 7 
INTRODUCCIÓN. 
El síndrome mano-pie-genital (HFGS - Hand-Foot-Genital Syndrome, por sus siglas 
en inglés; OMIM #140000) es una entidad autosómica dominante, reportada en 23 
familias [1-8], y 5 casos esporádicos [9-12], caracterizada por anomalías congénitas 
de extremidades principalmente de manos y pies como pulgares cortos y anomalías 
genitourinarias como hipospadias y criptorquidia en varones, o septo urogenital y 
útero bicorne en las mujeres [13]. 
 
El HFGS se presenta por mutaciones que causan pérdida de la función del gen 
HOXA13 localizado en 7p15, el cual es importante para el desarrollo de las 
extremidades y el tracto urinario del feto. La primera variante causal del HFGS 
reportada en humanos fue una mutación sin sentido c.1107G>A (p.Trp369X) [14]. 
Desde entonces se han reportado variantes patogénicas, tanto en casos familiares 
como de novo, de sentido erróneo (p.Arg326Gly, p.Asn372His, p.Gln371Leu), sin 
sentido (p.Ser1360, p.Gln1960, p.Gln3650 Y p.Trp3690) y por expansiones de 
tripletas que codifican para una región de polialaninas en la proteína, que van entre 
seis, ocho a doce, y hasta catorce polialaninas adicionales [7,12]. Aproximadamente 
el 35% de estas variantes se localizan dentro de la región codificante y de éstas el 
50 a 60% se encuentran en las regiones de polialanina [13,14]. 
 
Las variantes patogénicas de sentido erróneo causan un mecanismo de ganancia 
de función asociado a un fenotipo más severo, mientras que las variantes sin sentido 
y por expansión de polialanina son responsables de pérdida de función de la 
 8 
proteína, presentando un fenotipo más atenuado [14]. La severidad de la 
enfermedad se ha relacionado directamente proporcional a lo largo de la expansión 
de polialanina. Esta expansión de polialanina crea una proteína dominante negativa 
[8]. También se han reportado contracciones en el Tracto III las cuales se describen 
comobenignas [15]. 
 
Existen pocos casos reportados por deleciones intersticiales en 7p15 los cuales 
además de las características conocidas en el síndrome HFGS, presentan 
diferentes grados de afección cognitiva y dismorfias faciales [13,16,17]. 
 
Se describe a un paciente mexicano con HFGS causado por una deleción de 12.7 
Mb en el cromosoma 7 que va desde p15.3 hasta p14.3, región que incluye el gen 
HOXA13. Se realizó la comparación de los casos previamente reportados, con el 
objetivo de determinar una región mínima compartida, así como datos clínicos que 
orienten a la sospecha de HFGS por microdeleción. 
 
CASO CLÍNICO. 
Masculino de 14 años, producto de gesta 3, madre de 21, padre de 30 años al 
momento de embarazo, cuenta con dos hermanos de 20 y 18 años, todos 
aparentemente sanos. El embarazo fue normoevolutivo con adecuado control 
prenatal, parto eutócico obtenido a las 40 semanas con peso de 2,300 gr (<3a 
percentila) y talla de 49 cm (<15a percentila). 
 
 9 
Acudió al Instituto por alteración a nivel de genitales. A su admisión se detectó en 
el servicio de Genética, retraso en el neurodesarrollo principalmente en el área 
verbal, talla baja, microcefalia y dismorfias faciales como asimetría facial, hipoplasia 
medio facial, frente amplia y prominente, leve hipertelorismo, estrabismo, puente 
nasal ancho, filtrum plano y largo, labio superior delgado, paladar alto (Figura 1A), 
pabellones auriculares de implantación baja y antihélix prominente (Figura 1B). 
Además, se observó genitales masculinos, sin gónadas palpables e hipospadias 
subglandular, extremidades con clinodactilia de quinto dedo, aberrantes palmares y 
hallux valgus severo bilateral (Figura 2A, 2B y 3A). 
 
 
Figura 1. A. Fenotipo facial del paciente con hipoplasia medio facial, frente amplia y prominente, 
hipertelorismo leve, estrabismo, puente nasal ancho, filtrum largo y liso, labio superior delgado; B. 
Pabellones auriculares de implantación posterior con antihélix prominente. 
 
 10 
 
 
Figura 2. A. Manos pequeñas con dedos en punta, braquidactilia, clinodactilia de quinto dedo 
bilateral; B. Pliegues palmares anormales; C. Radiografía de mano derecha donde se observan 
falanges distales pequeñas, acortamiento de metacarpos. 
 
 
 
 
 
 
Figura 3. A. Pies con braquidactilia y hallux valgus severo. 
B. Radiografía comparativa de pies donde se observa 
acortamiento de metatarso, falanges hipoplásicas de 
todos los dedos de los pies, más importante del pulgar 
con desviación en valgo de la última falange. 
 
 11 
 
Dentro de los estudios diagnósticos, el paciente contaba con estudio de citogenética 
convencional (cariotipo) en sangre periférica, el cual fue realizado fuera de este 
instituto y reportado como normal. En ese momento, no se consideró necesario 
repetir dicho estudio en esta Institución, pero como parte de estudio de pacientes 
con discapacidad intelectual y dismorfias se decidió realizar microarreglos de CGH. 
 
Recibió valoraciones por diferentes servicios: 
a) A los seis años de edad, fue valorado por el servicio de Oftalmología por 
estrabismo manejado quirúrgicamente; 
 
b) A los seis años y ocho meses, no presentaba lectoescritura, cursaba con 
problemas de memoria a corto y dificultad en la coordinación ojo-mano, por 
lo que el servicio de Salud Mental quien aplicó el WISC-R el cual reportó un 
coeficiente intelectual total de 70, en el área verbal de 66, y en el área 
conductual sin alteraciones. Se detecta trastorno del aprendizaje por lo que 
el paciente fue canalizado a grupo de apoyo pedagógico y actividades 
extracurriculares en casa, continuando con problemas en lectoescritura hasta 
el momento. Por alteración en la articulación de las palabras ingresa a terapia 
del lenguaje con mejoría. Como parte de abordaje de la dificultad en el 
lenguaje se refiere al servicio de Audiología quienes realizaron potenciales 
evocados reportados con discreta alteración de la vía auditiva, sin embargo, 
se concluye hipoacusia superficial derecha conductiva secundaria a otitis 
media serosa y audición normal izquierda; 
 12 
 
c) Por talla baja, se refirió al servicio de Endocrinología donde detectan edad 
ósea retrasada un año desarrollo puberal, con perfil de gonadotropinas y 
testosterona dentro de parámetros normales para su estadio de Tanner, 
marcadores tumorales negativos y crecimiento por debajo de la talla blanco 
familiar: 
 
d) El servicio de Urología realizó orquidopexia bilateral a los seis años de edad 
con buena evolución. No se realizó corrección de hipospadias debido a que 
la madre externó no tener deseo de la corrección de las mismas. A los siete 
años se realizó aplicación de macroplastique por reflujo vesicoureteral grado 
III. A la fecha continúa vigilancia del reflujo con ultrasonido renal y vesical. A 
los 14 años se detecta hidronefrosis grado I y se mantiene en vigilancia. 
 
Dentro de los estudios realizados en esta Institución fueron, resonancia magnética 
cerebral que incluía hipófisis reportada como normal; radiografía de manos con 
edad ósea retrasada, y radiografía de pies en donde se observa únicamente 
escafoides y cuboides, con ausencia de las cuñas, así como hallux valgus bilateral, 
el cual se corrigió quirúrgicamente a los 13 años por el servicio de Ortopedia, 
además, se detectó pie plano manejado con plantillas y a los 14 años se dejó en 
cita abierta de este servicio por mejoría. 
 
 13 
MATERIAL Y MÉTODOS. 
Microarreglos. 
Se realizó se realizó la metodología de microarreglos de Hibridación Genómica 
Comparativa (aCGH) de Agilent SurePrint G3 60K (G4450A). Este tipo de 
microarreglo cuenta con cerca de 60,000 sondas, con un espaciado medio entre 
ellas de 41 Kb, 3,886 sondas internas de control de calidad, [basado en USCS hg18 
(NCBI Build 36), Marzo 2006]. 
 
Descripción de la técnica empleada. 
A partir de una muestra de sangre periférica, se realizó extracción de DNA genómico 
(DNAg), se determinó la integridad del DNAg y se almacenó la muestra en alícuotas 
a -20ºC. Siguiendo las reglas de seguridad del Kit de Microarreglos Agilent 
SurePrint. 
 
Para procesar las muestras en este tipo de microarreglos basados en hibridación 
Genómica Comparativa, es necesario contar con una muestra de DNAg de 
referencia para poder comparar el cambio del número de copias con la del paciente 
a estudiar, utilizando la misma cantidad de DNAg para cada una de las muestras 
(0.5g). Dichas muestras son marcadas para su diferenciación con un kit de marcaje 
de DNA genómico de Agilent, el cual utiliza primers aleatorizados y fragmentos “exo-
Klenow” para diferenciar el origen de los nucleótidos, se marcan con fluorescencia 
de diferente color. En este caso, la estrategia fue utilizar como DNA comparativo el 
 14 
DNAg de ambos padres, realizando dos aCGH por separado, de manera que al 
mismo tiempo se tenía el resultado de portador o sano de los progenitores. 
 
Los resultados se obtienen a partir de las imágenes de microarreglos escaneados 
mediante el Software Analítico de aCGH de Agilent, el cual mide el cambio en el 
número de copias. 
 
Para confirmar resultados, se realizó FISH en metafases de la región 7p15; sonda 
alfa satélite para el centrómero del cromosoma 7 (DyZ1) Q-BIOgene y sonda locus 
específico para 7p15.2 de la marca SureFISH de Agilent. Dicho estudio de FISH se 
realizó también en ambos padres. 
 
RESULTADOS 
Se realizó cariotipo con bandas G, el cual fue reportado 46,XY normal (Figura 4A). 
Posterior al resultado de microarreglos, se repitió el estudio de citogenética 
convencional y se observó que uno de los cromosomas 7 en el brazo corto se podía 
observar una diferencia de tamaño en comparación con el otro cromosoma 7 (Figura 
4B). 
 
El estudio de microarreglos de aCGH Agilent 60K evidenció una deleción de 12.7 
Mb en 7p14.2p15.3 (Figura 5), la cual se confirmó mediante FISH con sonda 
específicaque abarca 54.95 Kb de la región 7p15.2, que se encuentra dentro de la 
región deletada (Figura 4C). El estudio de FISH en ambos padres fue normal. 
 
 15 
 
 
Figura 4. A. Cariotipo con técnica bandas G; B. Cromosoma 7 normal y con deleción (flechas) de 
diferentes metafases; C. FISH en metafases de la región 7p15; sonda alfa satélite para el centrómero 
del cromosoma 7 (DyZ1) marcado con fluorocromo verde Q-BIOgene (una flecha delgada), y sonda 
locus específico para 7p15.2 donde los genes HOXA6-HOXA13 se localizan normalmente, marcado 
con fluorocromo rojo SureFISH, Agilent (dos flechas gruesas). Nótese que en los cromosomas 
deletados solo se observa la fluorescencia verde, faltando la fluorescencia de la sonda roja. 
 
La fórmula final de la alteración encontrada en el paciente se define: 46,XY.ish 
del(7)(p15.2)(D7Z1+,HOXA6−,HOXA13−) .arr[GRCh38] 7p15.3p14.3(22540689_35254785)x1dn. 
 
 
 16 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 5. Microarreglo array CGH del paciente. Microarreglo kit 
Agilent SurePrint G3 Human CGH, 8x60K 46,XY, array [hg18] 
7p15.3p14.3(22,540,689-35,254,785)X1dn (12,714,097 pb). 
 
 17 
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES. 
Antecedentes y aspectos clínicos del síndrome mano-pie-genital. 
En 1970 el HFGS fue descrito originalmente como el síndrome “mano-pie-útero”, 
cuando se observó la alteración de manos y pies asociados a una duplicación del 
tracto genital femenino. Posteriormente, al observar las mismas características 
clínicas de manos y pies en pacientes con hipospadias, el nombre cambió a 
síndrome mano-pie-genital [10]. 
 
Dentro de las alteraciones frecuentes de extremidades se encuentran acortamiento 
de pulgares y falanges medias, pies pequeños y clinodactilia del quinto dedo [13], 
el hallux valgus es un signo diagnóstico importante cuando está presente [11]. Estas 
anomalías tienen penetrancia completa, pero pueden ser tan sutiles que solo son 
identificadas por imagen. Radiológicamente se observan falanges distales del 
pulgar en punta, hipoplasia del primer metacarpo y metatarso, calcáneo corto, fusión 
de trapecio-escafoides, fusión cuneiforme-navicular [10], ocasionalmente fusión de 
las falanges medias y distales del segundo al quinto dedo del pie [15] y osificación 
retardada [8]. 
 
Se estima que la mitad de los afectados presentan alteraciones urogenitales de 
expresividad variable. En general, los hombres presentan hipospadias y 
criptorquidia; las mujeres útero bicorne, presencia de septo úterovaginal 
longitudinal, parcial o completo. Ante alguno de estos hallazgos se debe investigar 
HFGS, ya que la prevalencia de anomalías de fusión de estructuras müllerianas en 
 18 
población general es de 0.5-4%. [8] La fertilidad está conservada en HFGS, aunque 
existe mayor riesgo de aborto espontáneo, parto pretérmino y óbito [2,10,11,13]. 
 
En ambos sexos son comunes las infecciones de repetición de vías urinarias, 
orificios uretéricos ectópicos, reflujo vesicoureteral y obstrucción de la unión 
pelviuretérica, asociadas a complicaciones como pielonefritis crónica e insuficiencia 
renal que puede llevar a trasplante. El desarrollo psicomotor y la capacidad 
intelectual en general se encuentran dentro de parámetros normales [11]. 
 
Diagnóstico diferencial 
Tomando en cuenta la hipoplasia de pulgares, aunado a otras malformaciones, se 
debe considerar las siguientes entidades como diagnósticos diferenciales: Anemia 
de Fanconi, síndrome de Rothmund Thomson, síndrome de Holt-Oram, trastornos 
relacionados a SALL4 (que incluye el síndrome Duane del eje radial y el síndrome 
acro-renal-ocular), síndrome de Nager, síndrome de Townes-Brocks y el síndrome 
lacrimo-auriculo-dento-digital (LADD). 
 
La fusión incompleta de müllerianos y/o septum vaginal longitudinal debe ser 
considerado en los siguientes trastornos: síndrome acro-reno-mandibular, síndrome 
de Bardet-Biedl, síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Fraser, síndrome 
de Fryns, síndrome de Halal y síndrome de Meckel. 
 
Las mutaciones heterocigotas en HOXA13 causan el HFGS, sin embargo, la 
mutación específica c.1112A>T (p.GLN371Leu), dentro del homeobox de HOXA13, 
 19 
condiciona el síndrome Guttmacher (OMIM#176305), entidad alélica que comparte 
algunas características con HFGS que incluye polidactilia postaxial, acortamiento o 
falange única de segundo ortejo, ausencia de uñas y alteraciones urogenitales [15]. 
Además, en la combinación de uñas y falanges distales pequeñas o ausentes, como 
diagnóstico diferencial debe considerarse braquidactilia tipo B1 (OMIM#113000) y 
el síndrome de Cooks (OMIM#106995) [15]. 
 
Genética del HFGS 
La familia de genes HOX está conservada evolutivamente y participa en procesos 
del desarrollo y mantiene su expresión hasta la adultez [15]. Estos procesos varían 
desde la participación central en partenogénesis antero-posterior del embrión en 
desarrollo hasta la participación en oncogénesis. El término “homeotic” fue usado 
inicialmente para describirlos, ya que las mutaciones causaban un segmento del 
cuerpo similar a otro segmento. El dominio homeo, un dominio de unión (motif) 
hélice-asa-hélice altamente conservada de 60 aminoácidos, es el dominio de unión 
al DNA esencial encontrado en todos los genes Hox identificados hasta la fecha 
[15]. 
 
En humanos, los clusters de genes se organizan con una orientación 3´a 5´ con un 
grupo de genes parálogo en el extremo 3´del cluster y otros grupos más grandes 
localizados en el extremo 5’. Los parálogos son muy similares no solo en la posición 
relativa de los clusters, sino también en la secuencia debido a su creación por 
duplicación de clusters Hox ancestrales. 
 
 20 
Los clusters Hox tienen gran importancia biológica, pero aún sin ser comprendidos 
en su totalidad. Un ejemplo es la colinearidad espacial de los clusters la cual se 
representa como un patrón de la expresión sobre el eje antero posterior 
correspondiente al orden del gen Hox en su cluster. Específicamente, los genes en 
3’ se expresan en porciones más anteriores del embrión en desarrollo mientras que 
los genes en 5’ se expresan en porciones de ubicación posterior [10,15]. Además 
de su expresión espacial, un cluster también presenta una expresión de tipo 
temporal en 3’ y 5’, siendo los genes en 3’ expresados de forma más temprana que 
los 5’ los cuales son expresados más tardíamente, por lo que los clusters de los 
genes HOX controlan la polaridad del embrión, y su posición física en el cromosoma 
parece estar correlacionada con el tiempo y lugar de su expresión [11]. En áreas 
adyacentes de expresión, los genes con expresión posterior actúan de forma 
dominante sobre los anteriores, un término denominado prevalencia posterior. Los 
estudios de pérdida de función que involucran genes Hox murinos de forma clásica 
causan transformación homeótica anterior, con el segmento del cuerpo 
transformado más afectado en su expresión anterior [15]. 
 
La familia HOX está organizada en cuatro clusters, HOXA, HOXB, HOXC y HOXD, 
los cuales se localizan en 7p15.2, 17q21.32, 12q13.13 y 2q31.1, respectivamente; 
contienen entre 9 y 11 genes codificantes para factores de transcripción esenciales 
para la morfogénesis [2]. En vertebrados existen 39 genes Hox, en 10 de ellos 
(HOXA1, HOXA2, HOXA11, HOXA13, HOXB1, HOXB13, HOXC13, HOXD4, 
HOXD10, y HOXD13), se han reportado mutaciones causales de enfermedad 
 21 
humana con diferentes patrones de herencia, mecanismo de patogénesis, 
penetrancia y expresividad variable [15]. 
 
Mutaciones en genes del cluster A, HOXA1, HOXA2 y HOXA11, causan entidades 
autosómicas recesivas. A su vez, se ha propuesto que algunos de los genes HOXA 
(HOXA2, HOXA3, HOXA4, HOXA5 y HOXA11) tienen impronta materna [13]. El gen 
HOXA13 es el miembro del cluster HOXA más distal y está involucrado con el 
desarrollo distal de extremidades y desarrollo genitourinario del feto[11]. Debido a 
su localización en la región terminal 5’ del cluster HOXA su expresión es tardía y 
caudal, por lo que está involucrado en el desarrollo de la parte más distal del 
conducto mülleriano, la cual será la vagina [8]. 
 
HOXA13 codifica para un factor de transcripción y está formado por 2 exones. El 
exón uno presenta 3 tracctos largos (I, II, III) de polialanina con expansiones 
patogénicas identificados en los 3; los cuales varían desde 6 residuos Ala 
adicionales reportados en el tracto II, hasta 14 residuos adicionales reportados en 
el tracto III; las formas silvestres de HOXA13 y HOXD13 se localizan de forma 
errónea cuando se coexpresan con una HOXA13 mutante que contiene una 
expansión de polialanina in vitro; la presencia de expansión de polialanina causa 
agregación tanto de HOXA13 como de HOXD13 en el citoplasma, previniendo que 
estos factores de transcripción entren al núcleo; además, el largo de la expansión 
de polialanina es proporcional a la cantidad de HOXA13 y HOXD13 secuestrada en 
el citoplasma, por lo tanto, una expansión de mayor tamaño resulta en niveles más 
bajos de éstos en el núcleo [8]. 
 22 
 
Mientras que el exón 2 de HOXA13 tiene un sitio homeobox de unión al DNA [12,13] 
el cual contiene un motivo altamente conservado de hélix-turn-hélix compuesto por 
tres -hélices (-hélice I, II y III) siendo el reconocido el DNA principalmente por la 
hélice III, en la cual se encuentran tres mutaciones de sentido erróneo 
(p.Gln371Leu, p.Asn372His, y p.Ile368Phe). En Hoxa13 murino, este dominio se 
une específicamente a secuencias de genes diana como Bmp2 y Bmp7, regulando 
la muerte celular programada interdigital, condensación digital mesenquimatosa y 
condrogénesis digital. La alteración de la capacidad de unión al DNA por estas 
mutaciones de sentido erróneo puede contribuir al desarrollo de anormalidades 
severas en extremidades; el fenotipo causado por la mutaciones de sentido erróneo 
p.Ile368Phe p.Arg326Gly y p.Asn372His es más grave en relación a las mutaciones 
sin sentido reportadas (p.Ser136X, p.Gln196X, p.Gln365X y p.Trp369X), o a las 
expansiones de polialanina [12]. 
 
Se propuso HOXA13 como gen candidato de HFGS y se corroboró su participación 
en el desarrollo de las extremidades a través de estudios en modelos murinos, por 
medio de la identificación de una variante patogénica que causa un cambio en el 
marco de lectura en el exón 1 de Hoxa13 de un ratón con hipodactilia. Estos estudios 
revelaron cómo el factor de transcripción HOXA13 uniéndose a secuencias de DNA 
ricas en AT, regulan río abajo a Bmp2, Bmp7, EphA7 y Sostdc1, genes necesarios 
para apoptosis y distribución celular del autópodo en desarrollo [14]. 
 
 23 
Microdeleciones en HFGS 
Las deleciones intersticiales que incluyen la región 7p15 son una causa rara del 
síndrome mano-pie-genital. Existen pocos pacientes reportados hasta la fecha. 
Generalmente son deleciones de novo y se han encontrado entre 7p15 y 7p21, con 
tamaño variable de 2.5 a 12Mb [9,16-21]. Se realizó una comparación entre los 
pacientes con HFGS reportados en la literatura, de acuerdo a la causa genética del 
síndrome, es decir, microdeleciones, mutaciones puntuales, así como expansión de 
polialaninas; en el primer grupo se incluyó a nuestro paciente. En este análisis, 
encontramos que clínicamente los pacientes con microdeleción presentan algunas 
características no compartidas con aquellos que tienen mutación puntual (Tabla 1). 
 
Se corroboró lo ya mencionado en la literatura sobre los pacientes con expansión 
de polialaninas que presentan un fenotipo más atenuado, no presentan 
discapacidad intelectual, dismorfias faciales o anomalías en pabellones auriculares 
(datos no mostrados en la tabla); las manos y pies pequeños han sido reportadas 
en un paciente publicado por Utsch et al en 2002 [5], quien cuenta con una 
expansión larga de polialaninas (inserción de 18 pares de bases después del 
nucleótido 376 en el exon 1) lo que corresponde fisiopatología molecular 
previamente mencionada. 
 24 
 
Tabla 1. Manifestaciones clínicas de los pacientes con HFGS por microdeleción que incluye 7p15 y por mutaciones puntuales en HOXA13. 
 PATIENTES CON MICRODELECION EN LA REGIÓN 7p15 PATIENTES CON MUTACIONES PUNTUALES EN 
HOXA13 
 Paciente 1 
Caso Actual 
Paciente 2 9 
(Devriendt et 
al., 1999)  
Paciente 3 18 
(Dunø et al., 
2004) ^ 
Paciente 4 18 
(Dunø et al., 
2004) ^ 
Paciente 5 19 
(Kosaki et al., 
2005)  
Paciente 6 20 
(Jun et al., 
2011) 
Paciente 7 21 
(Fryssira et al., 
2011) 
Paciente 8 17 
(Hosoki et al., 
2012) 
Paciente 9 16 
(Pezzani et al., 
2016) 
Paciente A 2 
(Mortlock & 
Innis, 1997) 
Paciente B 3 
(Goodman et 
al., 2000) 
Paciente C 10 
(Parker et al., 
2011) 
Paciente D 12 
(Imagawa et 
al., 2014) 
Región 
cromosómica 
(tamaño) o 
mutación 
7p14.3p15.3 
(12.7 Mb) 
7p14.2p15.3 
(?) 
7p14.3p15.3 
(9.8 Mb) caso 1 
7p14.2p15.2 
(9.0 Mb) caso 2 
7p15.2p21 
(?) 
7p15.1p15.3 
(5.6 Mb) 
7p14.3p21.1 
(13 Mb) 
7p15.1p15.3 
(6.9 Mb) 
7p14.3p15.2 
(2.5 Mb) 
p.Trp369Ter p.Asn372His p.Arg326Gly p.Ile368Phe 
Retraso en el 
neurodesarrollo 
+ Limítrofe + + + + + + + - - - - 
Talla Talla baja Normal Normal al 
nacimiento 
Normal al 
nacimiento 
NR Peso bajo al 
nacer, talla 
baja con 
microcefalia 
relativa 
Peso bajo, 
talla baja y 
perímetro 
cefálico bajo 
Talla baja 
postnatal 
Talla baja con 
microcefalia 
relativa 
NR NR Normal Normal 
Frente 
prominente 
+ ND ND ND ND + - - + - - - - 
Puente nasal 
deprimido 
+ ND + - + * + * + + + - - - - 
Hipertelorismo 
leve 
+ ND + * - * + * ND + - + - - - - 
Filtrum largo + ND + * + * + * ND + - + - - - - 
Pabellones 
auriculares 
Rotados 
hacia atrás y 
displásicos 
Implantación 
baja y 
malformados 
ND Pequeños y 
displásicos 
Crus del hélix 
prominente 
Rotados hacia 
atrás, 
implantación 
baja, 
estenosis de 
canal auditivo 
externo 
Implantación 
baja, hélix 
hipoplásico, 
antihélix y 
antigrago 
prominente 
Rotados hacia 
atrás, 
displásicos e 
implantación 
baja 
Antihélix 
prominente y 
lóbulo hacia 
arriba 
- - - - 
Alteraciones en 
manos 
Pequeñas, 
clinodactilia 
del quinto 
dedo bilateral 
Pequeñas, 
clinodactilia 
de quinto 
dedo 
bilateral, 
acortamiento 
de la falange 
distal del 
segundo 
dedo 
Pequeñas, 
clinodactilia de 
cuarto dedo 
derecho 
Pequeñas, 
clinodactilia de 
quinto dedo 
bilateral 
Hipoplasia 
bilateral del 
quinto dedo, 
con pliegue 
único izquierdo 
Pequeñas, 
hipoplasia de 
pulgar, 
limitación a la 
extensión del 
pulgar, 
segundo y 
tercer dedo, 
onicodisplasia, 
pliegues 
aberrantes 
Manos 
pequeñas, 
acortamiento 
mesomélico e 
hipoplasia del 
quinto dedo 
con 
clinodactilia 
bilateral, 
aberrantes 
palmares 
Pequeñas, 
clinodactilia de 
quinto dedo 
bilateral, 
falanges 
distales 
pequeñas 
Pequeñas*, 
hipoplasia de 
falanges 
distales de 
pulgares y 
segunfo 
dedos, dedos 
cónicos 
Manos 
pequeñas, 
hipoplasia 
tenar, pulgar 
izquierdo 
anormal, 
clinodactilia de 
quinto dedo 
derecho 
pliegue palmar 
transverso 
izquierdo 
Pequeñas* y 
pulgares 
hipoplásico, 
clinodactilia de 
quinto dedo 
bilateral 
Pulgares 
hipoplásicos 
de 
implantación 
proximal, 
clinodactilia de 
quinto dedo 
Pequeñas* y 
pulgares 
hipoplásicos, 
afección de 
falanges 
distales 
importante 
Alteraciones en 
pies 
Hallux valgus 
severo 
Pulgar 
hipoplásico, 
desviados 
lateralmente 
Pulgar pequeño 
y ancho 
Pulgar 
pequeño, pies 
planos 
ND Pies 
pequeños, 
hipoplasia de 
pulgar, 
onicodisplasia, 
pliegues 
aberrantes 
Dedos 2º-4º 
pequeños, 
hallux largus, 
anchos y 
desviados 
medialmente 
Hallux valgus, 
pulgar corto y 
ancho 
Pies y dedos 
pequeños 
Pies 
pequeños, pie 
derecho más 
pequeño que 
izquierdo, 
pulgares 
anormales y 
Pulgar 
ausente 
Hallux valgus Pulgares 
ausentes, 
afección de 
falanges 
distales 
 25 
pequeños 
bilateral 
Alteraciones en 
genitales 
Criptorquidia, 
hipospadiasCriptorquidia, 
pene 
arqueado 
ventral 
ND - Fistula 
rectoperineal 
Hipospadias Escroto 
hipoplásico, 
criptorquidea 
izquierda, 
hipospadias 
- - - Hipospadias Útero y cérvix 
doble 
Útero bicorne e 
hipoplásico 
Otras dismorfias Asimetría 
facial, 
estrabismo, 
labio superior 
delgado 
Narinas 
antevertidas, 
retrognatia, 
boca grande, 
úvula corta, 
paladar 
blando corto 
Narinas 
antervertidas, 
labios gruesos, 
fisuras 
palpebrales 
hacia arriba, 
nariz ancha 
Cuello ancho, 
fisuras 
palpebrales 
cortas hacia 
arriba 
Puente 
supraorbitario 
izquierdo 
deprimido, 
hipoplasia 
maxilar 
craneosinostos
is, atresia anal 
Politelia Craneosinosto
sis, fisuras 
palpebrales 
cortas, 
epicanto, 
narinas 
antevertidas, 
micrognatia*, 
asimetría 
facial, ptosis 
palpebral, 
paladar alto y 
hendido 
blando, cuello 
corto, teletelia, 
Estrechamient
o bifrontal 
 
Labios 
delgados, 
micrognatia, 
cuello corto 
- - - - 
* Observado en la foto clínica del reporte pero no se encuentra referido en el artículo correspondiente; ^CGH; Cariotipo. 
NR = No reportado 
ND = No disponible 
 
 
 26 
 
 
Figura 6. Imagen del Genome Browser comparando los casos de HFGS por microdeleción, incluidos en la tabla 1. Dentro del rectángulo rojo se 
encuentra resaltada la región mínima propuesta para el fenotipo de estos pacientes, la cual contiene el cluster HOXA. Los genes más importantes 
que correlacionan con el fenotipo propuesto son: el gen HOXA13 (círculo gris), los genes HOXA1 y HOXA2 (círculo azul), los genes HOXA5 y 
HOXA11 (círculo naranja), y el miRNA 196b (círculo verde). 
 27 
 
De igual forma encontramos que existe una región mínima de deleción, compartida 
entre los pacientes con HFGS de un tamaño de 584,758 bp localizada en 7p15.2, 
región donde se encuentra el cluster de HOXA, los genes SKAP2 y EVX1, así como 
el miRNA196b (Figura 6). 
 
Derivado de este análisis, encontramos que los datos importantes que pueden 
orientar a la presencia de una microdeleción en la región 7p15 incluyen: 
 
a) Retraso en el neurodesarrollo o discapacidad intelectual, dato presente en 
todos los pacientes con microdeleción; en la región mínima compartida, 
encontramos al gen HOXA1 [22] que se asocia con el desarrollo del sistema 
nervioso central, así como el miRNA196b (Figura 6; círculo verde) [22], cuyo 
gen blanco NR2C2 se asocia con desarrollo neuronal [23]; 
 
b) Talla baja, que comparten más de la mitad (5 de 9) de los pacientes con 
microdeleción; dentro del cluster de HOXA se encuentran los genes HOXA5 
y HOXA11 (Figura 6; círculo naranja) cuya desregulación puede afectar el 
crecimiento y generar talla baja [22,24]; 
 
c) Dismorfias faciales menores que no están presentes en los pacientes con 
mutación puntual y 9/9 de los pacientes con microdeleción las tienen; la más 
común es pabellones auriculares displásicos, principalmente pabellones de 
implantación baja con antihélix prominente, que se encuentra en 8 de los 9 
 28 
de los casos reportados y en uno no se describe por lo que no sabemos si 
está presente o no. Dentro de la región mínima compartida entre todos los 
casos, está el cluster de HOXA, en donde se encuentran los genes HOXA1 
y HOXA2 (Figura 6; círculo azul), ambos relacionados con el desarrollo del 
oído externo y comprobado en modelos ratón, donde se han reportado 
niveles altos de expresión de los mensajeros de Hoxa1 y Hoxa2 y niveles 
bajos de mmu-miR-10a, modulador de la expresión de Hoxa1 durante el 
desarrollo del pabellón auricular [25]. 
 
d) Otros datos que comparten la mayoría de los pacientes, son puente nasal 
deprimido y filtrum largo. 
 
Estos genes al ser miembros de la familia de genes HOX, juegan un papel 
importante en el patrón embrionario y en la organogénesis, específicamente en la 
región del desarrollo del romboencéfalo y arcos branquiales [26], donde el oído 
medio y oído externo se originan del mesénquima a nivel del primero y segundo 
arcos branquiales [27,28], teniendo HOXA2 mayor expresión en el segundo arco 
branquial. Modelos en ratón knockout para Hoxa2, así como modelos en cerdos con 
mutaciones sin sentido para Hoxa1, han mostrado ser causantes de microtia 
congénita [29,30]. Los genes SKAP2 y EVX1 posiblemente no están relacionados 
con estas dismorfias, ya que el primero es un adaptador de proteínas de las cinasas 
Src [31] y el gen Evx1 ha mostrado un patrón de expresión bifásica durante la 
embriogénesis en modelos ratón [32]. 
 
 29 
Tomando en cuenta que el tamaño de las deleciones varía, buscamos una región 
mínima compartida por los pacientes con HFGS por la pérdida de HOXA13, para 
comparar el fenotipo y determinar si a mayor pérdida genómica presentaban mayor 
cantidad de dismorfias o un fenotipo más grave. Encontramos que la paciente que 
presenta la deleción más pequeña (2.5Mb; incluyendo los 584,758 pb de la región 
mínima compartida; Figura 6), además de los datos clásicos esperados por la 
haploinsuficiencia de HOXA13, también presenta fisuras palpebrales cortas, labios 
delgados, micrognatia, cuello ancho y corto, datos que se podrían atribuir a la 
pérdida de material genético fuera de esta región mínima compartida [16]. En cuanto 
a los pacientes con deleciones de mayor tamaño, se esperaría que presentaran un 
fenotipo más grave, que inclusive podría dificultar la sospecha diagnóstica [17]. Sin 
embargo, en nuestro paciente, con la deleción de mayor tamaño reportada hasta 
ahora (12.7Mb), a pesar de la ausencia de otros genes como NPY, HOXA1, HOXA2, 
HOXA5, NEUROD6 y PPP1R17 relacionados con el desarrollo del sistema nervioso 
central y que pudieran correlacionar con la discapacidad intelectual del paciente, así 
como genes del desarrollo de sistema esquelético como HOXA2, HOXA4, HOXA6, 
HOXA7, HOXA11, relacionados con las alteraciones de manos y pies, los datos 
clínicos del HFGS fueron suficientemente preponderantes para sugerir dicha 
haploinsuficiencia del gen HOXA13 [22]. 
 
En general, la pérdida de una sola copia, es decir, la haploinsuficiencia del HOXA13 
es suficiente para causar el fenotipo HFGS, por lo que se ha propuesto como el 
principal mecanismo patogénico [14], sin embargo, de acuerdo a lo revisado en cada 
paciente previamente reportado y lo observado en el nuestro, en todo paciente con 
 30 
HFGS que presenta pabellones displásicos, principalmente de implantación baja 
con antihélix prominente, así como puente nasal deprimido y filtrum largo, se debe 
sospechar una microdeleción en la región 7p15. 
 
Finalmente, se dio seguimiento y manejo al paciente con base en lo reportado en la 
literatura [16], e independientemente de la etiología, el riesgo de recurrencia para 
padres portadores es de 50% en cada embarazo y para padres sanos, es menor al 
1%. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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