Descripcion-clnica-y-analisis-molecular-de-los-genes-FOXC1-y-PITX2-en-familias-mexicanas-con-el-espectro-de-Axenfeld-Rieger

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MÉXICO 
 
 
 
 
 FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS 
DE POSGRADO 
 
 
 INSTITUTO DE OFTALMOLOGÍA “FUNDACIÓN 
CONDE DE VALENCIANA” 
 
 
 
 DESCRIPCIÓN CLÍNICA Y ANÁLISIS MOLECULAR DE 
LOS GENES FOXC1 Y PITX2 EN FAMILIAS MEXICANAS CON EL 
ESPECTRO DE AXENFELD-RIEGER 
 
 
 
 
 
 TESIS DE POSGRADO 
 PARA OBTENER EL DIPLOMADO DE 
ESPECIALIDAD EN OFTALMOLOGÍA 
 
 PRESENTA 
 
 
 
 DRA. DEISY NALLELY DELGADO ARELLANO 
 
 
 
 DIRECTOR DE TESIS 
 DRA. MARISOL GARZÓN 
 
 
 
 
 
 
 
 
CIUDAD DE MÉXICO 2019 
 
 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 2 
 
 
ÍNDICE: 
 
 
 
 
INTRODUCCIÓN ………………………………………………………………….. 3 
 
 
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ……………………………………………. 7 
 
 
JUSTIFICACIÓN …………………………………………………………………... 7 
 
 
OBJETIVOS …………………………………………………………………………. 8 
 
 
DISEÑO DEL ESTUDIO ……………………………………………………………. 8 
 
 
MATERIAL Y MÉTODOS …………………………………………………………. 8 
 
 
METODOLOGÍA ESTADÍSTICA ………………………………………………….. 10 
 
 
RESULTADOS ……………………………………………………………………….10 
 
 
CONCLUSIONES …………………………………………………………….…….. 11 
 
 
BIBLIOGRAFÍA …………………………………………………………………….. 12 
 
 
 
 3 
 
INTRODUCCIÓN 
 
 
 
 
El espectro de Axenfeld-Rieger (EAR), es un trastorno autosómico dominantes raro 
con una incidencia de 1: 200,000 en todo el mundo, descrito por primera vez en 
1920 por Axenfeld (8), quien denominó con el término de anomalía de Axenfeld a 
los pacientes que presentaban una línea blanca en la cara posterior de la córnea y 
hebras de tejido iridiano que se extendían a la periferia, (8.17,18), si a estas 
alteraciones se agregaba Glaucoma lo refirió ahoria como Síndrome de Axenfeld. 
Rieger (9) por su parte, en 1930 agregó anomalías del segmento anterior similares 
como corectopia, atrofia iridiana y orificios iridianos, llamado como disgenesia 
mesodérmica del iris y córnea (5,8, 17 y 19), si además de esto se sumaba 
Hipoplasia maxilar y hernia umbilical introdujo el término de Síndrome de Rieger. 
Siendo aceptado espectro de Axenfedl-Rieger considerando que todas estas 
anomalías forman parte del mismo. 
 
Las alteraciones oculares que ocmponen el espectro de Axenfeld-Rieger se asocian 
a glaucoma en un 50% de los casos, esto ocurre generalmente durante la niñez 
tardía o en adultos jóvenes, sin embargo puede presentarse a cualqueir edad a 
partir del nacimiento, por lo que se requiere vigilancia y seguimeinto durante toda 
su vidas. El riesgo de desarrolar glacuoma no parece estar relacionado con la 
severidad del feniotipo. 
 
 
 
MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS DEL ESPECTRO AXENFELD-RIEGER 
 
 
- Córnea: 
 
El embriotoxón posterior es una disgenesia muy frecuente, sin repercusión 
visual, que consiste en la presencia de una banda prominente blanca (línea 
de Schwalbe) en el ángulo camerula, que se puede apreciar en la 
biomicroscopía en la córnea periférica posterior. Sin embargo se debe de 
tomar en cuenta que esta característica esta presente del 8% al 15% de la 
población normal. 
 
 
- Ángulo camerular: 
 
En la gonioscopia, se evidencian bandas que pueden asemejarse a sinequias 
anteriores periféricas, las cuales pueden abarcar 10 a 20 grados del ángulo 
camerular. Las bandas más grandes de estas adherencias se pueden asociar 
 4 
con la corectopia con la pupila desplazada en la dirección de la banda 
engrosada, que ocasiona persistencia de la capa endotelial en las estructuras 
 
angulares y la inserción de la raíz anterior del iris, con una disminución del 
flujo del humor acuoso. 
 
 
El desarrollo de glaucoma secundario a estas anomalías de desarrollo en el 
Espectro de Axenfeld Rieger tiende a correlacionarse más con los cambios 
en el iris ( la inserción anterior de la raíz del iris en la malla trabecular) que 
las adherencias del iris periférico a la línea de Schwalbe. 
 
 
- Iris: 
 
Aparecen cambios que van desde una leve atrofia estromal hasta solo 
encontrar tejido iridiano en una mínima cantidad. Lo más común es la 
presencia de corectopia o pseudopolicoria asociada con atrofia estromal del 
iris anterior. Estas anomalías pueden ser el primer signo reconocible a la 
exploración. Estos cambios están relacionadas con la falta de progresión en 
el desarrollo de los tejidos de la cresta neural; dando como resultado los 
hallazgos de corectopia, ectropion uveal formación de orificios en el iris, 
localizándose opuestos a la pupila. Las anomalías en los vasos iridianos 
pueden ser secundarias a estos cambios, junto con un componente 
isquémico. 
 
 
- Músculos extraoculares: 
 
Las personas con espectro axenfeld rieger, se han descrito características de 
exodesviaciones, ya sea por hipertelorismo o secundarios a mala visión; 
existen reportes de caso, con alteración de la inserción de oblicuo superior 
o hipoplasia del recto inferior. (3) (18) 
 
 
 
MANIFESTACIONES SISTÉMICAS 
 
- Existe involucro sistémico con dismorfias características: hipoplasia maxilar, 
telecanto, hipertelorismo y puente nasal deprimido; anomalías dentales que 
incluyen hipodoncia y microdoncia, en región umbilical puede existir piel 
redundante, anomalía pituitaria y retardo del crecimiento. En varones se 
puede presentar hipospadias (7). 
 
 
 
 
 5 
 
 
 
ESTUDIO GENÉTICO 
 
 
- Bases genéticas del espectro Axenfeld-Rieger: 
 
Basados en estudios familiares, utilizando análisis de ligamiento se han 
identificado 2 genes comunes para el espectrum Axenfeld-Rieger, PITX2 y 
FOXC1, revelando un amplio espectro de mutaciones, las cuales asisten al 
diagnóstico molecular de los ARS tipo 1 y 3, respectivamente (Acharya et al., 
2011). Aunada a las mutaciones puntuales en estos 2 genes, varios pacientes 
han reportado deleciones cromosómicas en 4q y 6p25, incluyendo el locus 
de PITX2 y de FOXC1, respectivamente (Tonoki et al., 2011; Schinzel et al., 
1997). Pacientes con mutaciones en estos dos genes tienen una penetrancia 
completa, pero con expresividad variable, y a pesar de los avances en 
tecnologías moleculares, la causa genética del ARS permanece desconocida 
en el 60% de los casos (Seifi y Walter, 2018). 
 
FOXC1 (Forkhead box protein C1) 
 
Es un miembro de la familia de factores de transcripción fork-head/winged 
helix caracterizados por un motivo de 110 aminoácidos conservados 
conocido como dominio forkhead (FHD). La proteína FOXC1 tiene señales 
localización nuclear en los extremos de FHD que permite a FOXC1 transferir 
al núcleo y unirse al DNA, regulando la expresión de genes blanco. Además, 
FOXC1 tiene dos dominios de transactivación (AD), localizados fuera del 
FHD, y un dominio inhibitorio fosforilado (ID) (Seifi y Walter, 2018). 
FOXC1 tiene un único exón que codifica para una proteína conservada 
evolutivamente de 553 aminoácidos que se expresa en tejidos fetales y del 
adulto incluyendo ojos, cerebro, riñon y corazón, y actúa como regulador del 
desarrollo, proliferación, migración y diferenciación celular (Saleen et al., 
2003). A la fecha, 140 mutaciones han sido descritas, la mayoría de las 
cuales son de sentido alterado que se encuentran localizadas en el FHD 
(Stenson etal., 2017). Esas mutaciones dañan la función de FOXC1 a través 
de diferentes mecanismos por alteración de la estructura de FOXC1, de la 
localización nuclear, la capacidad de unión a DNA, la actividad de 
transactivación, y la estabilidad de la proteína (Saleen et al., 2003). 
También han sido reportadas mutaciones de FOXC1 con anomalía de Peters, 
glaucoma congénito primario, aniridia e hipoplasia de iris (Tümer y Bach-
Holm, 2009). 
 
PITX2 (Pituitary homeobox 2) 
 
En 1996, el gen PITX2 fue reportado por primera vez como un factor de 
transcripción causante de ARS (Semina et al., 1996). Las mutaciones en 
 6 
 
PITX2 también han sido raras veces asociadas con la anomalía de Peters, 
dermoides de córnea, e hipoplasia de iris (Kulak et al., 1998). 
 
PITX2 es un miembro de la familia de genes homeobox, los cuales actúan 
tempranamente durante el desarrollo embrionario para regular la formación 
de tejidos oculares y no oculares incluyendo los dientes, órganos 
abdominales cerebro, corazón, y riñones. Este gen contiene 8 exones de 
splicing alternativo, los cuales producen 4 distintas isoformas: PITX2A, 
PITX2B, PITX2C y PITX2D. Todos, excepto PITX2D, tienen idénticos 
homeodominio de 60 aminoácidos, el cual es responsable para la localización 
de la proteína en el núcleo, la unión a DNA, la actividad de transactivación y 
la interacción proteína-proteína (Hjalt y Semina, 2005). PITX2A, PITX2B, y 
PITX2C tienen 271 aminoácidos, 317 aminoácidos y 324 aminoácidos, 
respectivamente. Hay una segunda región conservada en el gen PITX2, el 
dominio OAR (Orthopedia, Aristaless, y Rax) que se encuentra localizado en 
la región C-terminal y consiste de 14 aminoácidos que se piensa median la 
interacción proteína-proteína e interacciones autoinhibitorias con la región N-
terminal de PITX2 (Amendt et al., 2000). A la fecha, 104 mutaciones han sido 
identificadas en el gen PITX2, la mayoría de las cuales son cambios de 
sentido alterado (Stenson, et al., 2017). 
 
Aproximadamente un 40% de pacientes con ARS tienen mutación en FOXC1 
o PITX2, el resto de la etiología es desconocida (Seifi y Walter, 2018). Por lo 
tanto, más estudios son requeridos para identificar genes adicionales 
involucrados en ARS. En 2016, Micheal et al. Identificaron una mutación 
heterocigota de sentido alterado en el gen PRDM5 en una familia con ARS 
utilizando WES (whole exome sequencing) (Micheal et al., 2016). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 7 
 
 
 
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 
 
 
 
A) ¿Qué proporción de pacientes mexicanos con el espectro de Axenfeld 
Rieger presenta mutaciones en el gen FOXC1 y PITX2? 
 
 
 
 
 
B) ¿Existen características fenotipicas y genotipicas definidas en pacientes 
mexicanos con el espectro de Axenfeld Rieger? 
 
 
 
 
JUSTIFICACIÓN 
 
 
 
En los últimos años se han realizado diversos estudios genéticos para 
contribuir al entendimiento de las enfermedades oculares. Sin embargo, la 
etiología genética de enfermedades con espectro de axenfeld rieger no es 
totalmente conocida, por lo que es necesario realizar una asociación familiar 
con los genes que se han identificado en la literatura y que se asocian en un 
40% a esta patología, que indiquen susceptibilidad de los individuos a 
padecer dicha enfermedad. 
 
 
Identificar mutaciones de los genes FOXC1 y PITX2, y las frecuencias de 
éstas, presentes en pacientes mexicanos con espectro de Axenfeld Rieger, 
puede ayudar a definir si existe una correlación fenotipo-genotipo al describir 
las características clínicas y la mutación causal encontrada en los pacientes 
con alguna de estas disgenesias de segmento anterior, así como la 
posibilidad de determinar en casos familiares, si se observa expresividad 
variable o no penetrancia. Por otro lado, una vez que se identifican las 
mutaciones causales de la patología en los casos familiares es relevante 
brindar un asesoramiento genético. 
 
 
 
 
 
 8 
OBJETIVOS 
 
 
 
A) Objetivo general. 
 
Conocer las características clínicas y genéticas en una muestra de pacientes 
mexicanos en el espectro de Axenfeld-Rieger en un Hospital de referencia 
oftalmológica en México. Instituto de oftalmología “ Conde de Valenciana”, 
desde 2002 - 2019. 
 
 
B) Objetivos específicos. 
 
1. Putualizar las características clínicas del espectro y su asociación con 
PTX2 y FOXC1 en el espectro. 
 
2. Identificación del espectro mutacional de las familias con Axenfeld-
Rieger 
 
 
 
 
DISEÑO DEL ESTUDIO 
 
 
Se trata de un estudio transversal y descriptivo en el cual se realizó una sola 
medición (genotipificación) en sujetos con criterios clínicos del espectro de 
Axenfeld-Rieger. A partir de la frecuencia observada en cada una de las familias en 
estudio se realizó un análisis estadístico que permitió identificar si la variante 
confiere riesgo de desarrollar enfermedad. 
 
 
MATERIAL Y MÉTODOS 
 
 
 
Se estudiarán los expedientes de pacientes del Instituto de Oftalmología 
Fundación de Asistencia Privada “Conde de Valenciana” que tengan 
diagnóstico de Sindrome de axenfeld Rieger. Se recabarán los datos 
demográficos, así como de la exploración oftalmológica, desde su primera 
visita, se buscará si realizaron el diagnostico clínico o genético, y si comparte 
familiares con disgenesia del segmento anterior. 
 
Población. 
Pacientes visto en Servicio de Glaucoma, Segmento anterior o Vision Baja, 
con diagnostico de espectro de axenfeld Rieger. 
 9 
 
Lugar del estudio. 
Instituto de Oftalmología “Fundación Conde de Valenciana” I. A. P. 
 
Duración del estudio. 
Período comprendido entre y Agosto-Diciembre 2019. 
 
 
Criterios de inclusión: 
 
- Diagnóstico clínico incluido en el espectro de Axenfeld Rieger. 
 
- Únicamente casos familiares con espectro Axenfeld Rieger, o casos 
esporádicos que cumplan todas las características clínicas de espectro de 
Axenfeld-Rieger. 
 
- Sujetos con espectro Axenfeld-Rieger que acepten realizarse el estudio 
genético y firmen la hoja de consentimiento informado. 
 
 
Criterios de exclusión: 
 
- Sujetos con espectro Axenfeld-Rieger que no acepten realizarse el estudio 
genético y no quieran firmar la hoja de consentimiento informado. 
 
 
 
 
CONSIDERACIONES BIOÉTICAS 
 
 
El documento de consentimiento informado se le presento a cada uno de los 
pacientes (sin excepción) que cumplan con los criterios previamente establecidos. 
Se explicó al momento el procedimiento de la toma de muestra con sus riesgos y 
complicaciones. Se dio a conocer el uso de la información y la confidencialidad de 
datos. Se respondieron todas las dudas previo a la firma del consentimiento. Este 
protocolo de estudio se apega a las normas establecidas por el Comité Científico y 
de Ética. 
 
El consentimiento informado y su proceso cumplió con leyes y regulaciones 
aplicables en México, D.F. Los pacientes otorgaron su consentimiento para los 
estudios de ADN mediante la firma de una Carta de Información y Consentimiento, 
la cual cumple con lo establecido por la Ley General de Salud en sus Capítulos 21 
y 22 (anexo 1). 
 
 
 
 10 
METODOLOGÍA ESTADÍSTICA 
 
Para llevar a cabo el análisis estadístico utilizaremos el software de IBM SPSS 
versión 25.0. Haremos un análisis descriptivo basado en frecuencias, porcentajes y 
medidas de tendencia central. Se analizará la distribución de los datos para cada 
una de las variables continuas por medio de la prueba de Kolmogorov-Smirnov. De 
presentar los mismos una distribución normal (gaussiana) haremos pruebas de 
comparación de medias mediante una t student para muestras dependientes para 
las variables cuantitativas. En caso de presentar una distribución no paramétrica el 
análisis comparativo se realizará con la prueba U de Mann-Whitney. Se realizará el 
análisis entre los resultados pre y postquirúrgicos en un mismo grupo utilizando una 
regresión lineal, así como también pruebas comparativas de los resultados 
postquirúrgicos de ambos grupos (la prueba a utilizar dependerá de la distribución 
de los datos). No se realizaráanálisis por subgrupos. Se tomará en cuenta como 
estadísticamente significativo aquellos resultados con p ≤ 0.05. 
 
 
 
 
RESULTADOS 
 
 
Las doce familias con el espectro de Axenfeld-Rieger se seleccionaron mediante 
secuenciación directa de productos de reacción en cadena de polimerasa para 
detectar mutaciones en los genes PITX2 y FOXC1. Entonces de las 12 familias se 
encontraron mutaciones dentro de la región de codificación del gen FOXC1 en 5 
familias, mientras tanto para el gen PITX2 se encontraron mutaciones en 5 familias, 
mientras que sólo en 2 familias no se encontró ninguna mutación. A continuación 
explicamos las dos principales mutaciones: La primera mutación que se encontró 
comprende una deleción de 1 pb dentro del exón 3 en la posición 690 del gen PITX2. 
 
La segunda mutación consiste en un cambio de A a G en la posición -11 dentro del 
intrón 3 del gen FOXC1. Presumiblemente, esta mutación actúa creando un nuevo 
sitio aceptor de empalme que se usa en lugar o en conjunto con el sitio aceptor 
normal de empalme. No se detectaron mutaciones en las otras dos familias 
estudiadas. 
 
Por su parte locas cambios clínicos se pueden apreciar en la siguiente tabla: 
 
 
 
 
 
 
Familia Alteración 
corneal 
Glaucoma Atrofia 
del iris 
Involucro 
músculos 
extraoculares 
Involucro 
sistémico 
 11 
1 SI SI SI NO SI 
2 SI SI SI NO SI 
3 SI SI SI SI NO 
4 SI SI SI NO SI 
5 SI SI SI SI SI 
6 SI SI SI SI SI 
7 SI SI SI NO SI 
8 SI SI SI NO NO 
9 SI SI SI NO NO 
10 SI SI SI NO NO 
11 SI SI SI NO NO 
12 SI SI SI SI SI 
 
 
 
 
CONCLUSIONES 
 
Parece que el gen PITX2 y FOXC1 es responsable de una porción significativa 
del espectro de Axenfeld-Rieger en la población estudiada en nuestro Instituto, 
Además, también hay evidencia de la presencia de heterogeneidad genética del 
trastorno en la población mexicana. Finalmente, se han identificado dos familias con 
síndrome de Axenfeld-Rieger que no parecen albergar ninguno de los tres loci 
conocidos. La segregación genética del síndrome de Axenfeld-Rieger en estas dos 
familias probablemente representa un nuevo locus que sería conveniente analizar. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 12 
 
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