Deterioro-cognoscitivo-secundario-a-alteraciones-de-la-circulacion-cerebral-detectado-mediante-Doppler-transcraneal-en-pacientes-con-lupus-eritematoso-sistemico

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
MAESTRIA EN CIENCIAS MÉDICAS 
PROTOCOLO DE INVESTIGACION 
Deterioro Cognoscitivo Secundario a Alteraciones de la Circulación Cerebral Detectadas 
mediante Doppler Transcraneal en Pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico. 
 
MODALIDAD DE GRADUACION POR TESIS / TESINA 
QUE PARA OPTAR POR EL GRADO DE MAESTRIA EN CIENCIAS MEDICAS 
PRESENTA: CECILIA SANDOVAL CARRILLO 
NEUROLOGA CLINICA 
ALUMNA DE MAESTRIA EN INVESTIGACION EN CIENCIAS MEDICAS DE LA UNAM 
 
TUTOR: 
DR CARLOS CANTU BRITO 
PROFESOR POSGRADO DE NEUROLOGIA VASCULAR 
JEFE DEL DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA DEL 
 INSTITUTO NACIONAL DE NUTRICION SALVADOR ZUBIRAN 
 
COTUTORES: 
DR FRANCISCO JORGE SANCHEZ GUERRERO 
DEPARTAMENTO DE REUMATOLOGIA DEL INSTITUTO NACIONAL DE NUTRICION SALVADOR ZUBIRAN 
PSIC. SANDRA JUAREZ ARELLANO 
NEUROPSICOLOGA DEL DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA Y PSIQUIATRIA 
DEL INSTITUTO NACIONAL DE NUTRICION SALVADOR ZUBIRAN. 
 
LUGAR, FECHA DEL EXAMEN DE GRADO.. 
MEXICO D.F. A 20 DE NOVIEMBRE DEL 2015. 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL 
AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
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2 
INDICE 
1. RESUMEN………………………………………………………………………........ 4 
2. ANTECEDENTES…………………………………………………………………… 6 
2.1 Lupus Eritematoso Sistémico…………………………………………………….... 6 
2.1.1 LES Neuropsiquiátrico………………………………………………………….…... 6 
2.1.2 Patogenia del LES-NP…………………………………………………………….... 8 
2.1.3 Deterioro Cognitivo en LES-NP…………………………………………….…....... 10 
2,2. Doppler Transcraneal……………………………………………….………………. 12 
2,2.1 Método y técnica del Doppler transcraneal……………………………………..... 13 
2.2.2 Aplicaciones clínicas, ventajas y limitaciones del Doppler transcraneal ……... 15 
2.2.3 Evaluación de la reactividad cerebrovascular por DTC……………………….... 16 
2.2.4 Evaluación de la circulación cerebral por DTC en pacientes con LES………... 18 
3. JUSTIFICACION.……………………………………………………………………. 19 
4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA…………………………………………...... 19 
5. HIPÓTESIS…………………………………………………………………………… 20 
6. OBJETIVOS…………………………………………………………………………... 20 
6.1 Objetivo General ……………….......................................................................... 20 
6.2 Objetivos Específicos ………………………………………….………………........ 20 
7. PACIENTES Y MÉTODOS………………………………………………………..... 21 
7.1 Diseño…………………………………………………………………………………. 21 
7.3 Grupos de estudio………………………………………………………………….... 21 
7.2.1 Grupo problema…...………………………………................................................ 21 
7.2.2 Grupos testigos...……………………………………………………………...……... 21 
7.3 Cálculo del tamaño de muestra…………………………………………………….. 22 
7.4 Criterios de selección……………………………………………………….……….. 22 
7.4.1 Criterios de inclusión……………………………................................................... 22 
7.4.2 Criterios de exclusión………………………………………………………………... 22 
7.4.3 Criterios de eliminación……………………………………………………………… 23 
7.5 Procedimientos……………………………………………………………………….. 23 
7.5.1 Entrevista clínica estructurada y evaluación neurológica……………………...... 23 
7.5.2 Realización de pruebas neuropsicológicas……………………………………...... 23 
7.5.3 Evaluación de la circulación cerebral mediante Doppler transcraneal……........ 24 
 
 
3 
7.6 Variables………………………………………………………………………………. 25 
7.6.1 Variable dependiente…………...…...…………………………………………........ 25 
7.6.2 Variables independientes…………..................................................................... 25 
7.7 Plan de análisis………………………………………………………………............ 25 
7.7.1 Herramienta informática……………………………………………………………... 25 
7.7.2 Estadística descriptiva……………………………………………………………….. 25 
7.7.3 Estadística inferencial…………………................................................................ 26 
8. RESULTADOS…………………………………………………………………...…… 26 
8.1 Descripción clínica de los pacientes con LES incluidos en el estudio………….. 26 
8.2 Prevalencia de deterioro cognitivo en pacientes con LES……………………….. 28 
8.3 Evaluación de hemodinámica de la circulación cerebral mediante Doppler 
 transcraneal en pacientes con LES en comparación con controles sanos…….. 29 
8.4 Evaluación de la hemodinámica de la circulación cerebral mediante Doppler 
 transcraneal en pacientes con LES de acuerdo a la presencia de deterioro 
 cognitivo y con sujetos controles sanos……………………………………..…..… 30 
9. DISCUSIÓN…………………………………………………………………………… 32 
10. CONCLUSIONES ……………………………………………………………………. 34 
11. BIBLIOGRAFÍA ………………………………………………………………………. 34 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
1. RESUMEN 
 El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica autoinmune, de 
etiología desconocida que presenta manifestaciones clínicas heterogéneas incluidas las 
neuropsiquiátricas, de las cuales se desconoce con precisión su prevalencia (14-75%). 
Sin embargo, se conoce que los pacientes con LES desarrollan deterioro cognitivo a 
pesar de que no lleguen a presentar otras manifestaciones neurológicas clínicamente. En 
la mayoría de los pacientes el deterioro intelectual es subclínico y se pone de manifiesto 
al aplicar pruebas neuropsicológcias. 
 Hasta la actualidad se desconocen los factores patogénicos asociados y 
desencadenantes del deterioro cognitivo en LES y es muy probabe que sea multifactorial; 
esencialmente se siguen las siguientes líneas de investigación (Figura 1): que sea 
consencuencia de la producción de autoanticuerpos dirigidos a componentes del tejido 
cerebral, que estén implicados mecanismos inflamatorios por citocinas en persencia de 
daño en la barrera hemato-encefálica, o que participen alteraciones cerebrovasculares 
asociadas principalmente a procesos microangiopáticos. Aunque la mayoría de los 
estudios están enfocados a demostrar el mecanismo autoinmune, existen evidencias que 
nos permiten apoyar la participación del mecanismo vascular y en la actualidad se cuenta 
con tecnología de Doppler transcraneal que nos permite la evaluación no invasiva de la 
circulación cerebral de manera fácil, rápida y accesible económicamente. 
 Por consiguiente, es indispensable incrementar los conocimientos sobre los 
mecanismos patogénicos responsables de las alteraciones cognoscitivas en LES, por lo 
que se justifica ampliamente llevar a cabo un proyecto de investigación que evalúe el 
estado de la circulación cerebral en pacientes con LES y determinar su potencial 
participación en el desarrollo del deterioro cognitivo asociado al lupus eritematoso 
sistémico. Para evaluar la circulación cerebral se seleccionó la tecnología de Doppler 
transcraneal que permite estudiar de manera simple, no invesiva y reproducible, a bajo 
costo y en tiempo real diferentes parámetros de la hemodinámica de la circulación 
cerebral incluyendo medición de velocidades de flujo sanguíneo y prueba de reactividad 
cerebrovascular (RCV) que determina el estado de la microcirculación cerebral. 
Objetivos: 
 Establecer la prevalencia de deterioro cognitivo en una cohorte de pacientes con 
LES y determinar la frecuencia y magnitud de las alteraciones de la circulación cerebral 
(velocidades flujo sanguíneo, pulsatilidad y reactividad cerebrovascular) medidas por DTC 
en pacientes con lupus eritematoso sistémicoy deterioro cognitivo, en comparación con 
pacientes con LES sin deterioro intelectual y con sujetos controles sanos. 
Métodos: 
 Estudio de casos y controles anidado en una cohorte donde los pacientes con LES 
pertenecen a una cohorte de 139 pacientes del Departamento de Inmunología y 
Reumatología del INCMNSZ, cohorte que es parte del protocolo “Predictores de 
disfunción cognitiva en pacientes con lupus eritematoso generalizado”. En estos pacientes 
se aplicaron pruebas neuropsicológicas para establecer la presencia de deterior cognitivo. 
 
 
5 
Se contó con tres grupos de estudio: (1) el grupo problema fueron los pacientes con LES 
y deterioro cognitivo; (2) el grupo testigo 1 fueron los pacientes con LES sin deterioro 
cognitivo; y (3) el grupo testigo 2 fueron sujetos controles sanos en quienes se asume 
cursan con función intelectual normal. 
En los tres grupos se realizó evaluación de la circulación cerebral mediante la tecnología 
de Doppler transcraneal, con registros de la arteria cerebral media para obtener diversos 
parámetros de la hemodinámica de la circulación cerebral incluyendo la medición de 
velocidades de flujo sanguíneo y RCV; en esta prueba se estima la capacidad de 
incremento de las velocidades de flujo sanguíneo a la hipercapnia al producir 
vasodilatación de la microcirculación cerebral (la hipercapnia se provoca mediante la 
inhalación de una mezcla de CO2 al 8%, O2 al 21% y balance de nitrógeno durante un 
minuto - administrado a través de mascarilla). 
Resultados: 
 De 67 pacientes con LES incluidos en el estudio en 29 se encontraron alteraciones 
en la evaluación de las funciones cognitivas para una prevalencia de 43% en esta 
cohorte; el deterioro cognitivo se catalogó como leves en 16 pacientes (23.9%), 
moderadas en 6 (9.0%) y severas en 7 pacientes (10.4%). 
 Al evaluar la hemodinámica de la circulación cerebral determinada por Doppler 
transcraneal en pacientes con LES de acuerdo a la presencia de deterioro cognitivo y con 
sujetos controles sanos se encontró que mientras las velocidades de flujo snguíneo y el 
índice de pulsatilidad no mostraron diferencias, se encontró alteración significativa de la 
reactividad cerebrovascular en los pacientes con LES y deterioro cognitivo (incremento de 
solo 13.1 ± 15.9% a la hipercapnia, en comparación con incremento de 24.2 ± 18.2% en 
los pacientes sin deterioro cognitivo; p=.01). 
 Al incluir en el análisis al grupo de sujetos controles sanos y estratificando e los 
pacientes con LES de acuerdo al desempeño cognitivo en las pruebas neuropsicológica, 
se encontró un gradiente en el grado de alteración de la reactividad vasomotora cerebral a 
mayor deterioro de funciones intelectuales, de tal forma que la RCV media ± DE de 
incremento a la hipercapnea del grupo control sano fue de 32.6 ±16.5%, comparado con 
24.7 ± 18.3%, 14.3 ± 15.3% y 8.3 ± 12.4 en pacientes con LES y cognición normal, 
deterioro leve y moderado/severo, respectivamente (p<0.001). 
 Al ajustar la reactividad cerebrovascular a través de análisis multivariado mediante 
regresión logística binaria con otros factores independientes relacionados con el deterioro 
cognitivo, se encontró que la RCV se mantiene significativa alcanzando la estimación de 
la asociación razones de momios de 9.8 (IC 95% 2.9 – 32.8; p<0.001). 
Conclusiones: 
 La prevalencia de deterioro cognitivo en esta cohorte de LES fue de 43% y 
se asoció a alteración significativa de la reactividad cerebrovascular, lo cual 
sugiere que en el desarrollo de deterioro cognitivo en pacientes con LES participan 
mecanismos vasculares que dañan la microcirculación cerebral. 
 
 
6 
2. ANTECEDENTES 
 
2.1 Lupus Eritematoso Sistémico 
 El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria crónica de 
naturaleza autoinmune, de etiología desconocida en la que hay daño celular y tisular por 
autoanticuerpos y que cursa con un amplio espectro de manifestaciones clínicas. En el 
90% de las ocasiones afecta a mujeres en edad fértil, aunque también se puede presentar 
en la infancia, en décadas tardías y en hombres. La enfermedad es multisistémica, 
aunque al principio pueda afectarse solo un órgano. La mayoría de pacientes siguen una 
evolución crónica y presentan brotes o exacerbaciones de la enfermedad, intercalados 
con periodos de inactividad. (1) 
 La incidencia y prevalencia del LES varían en función del área geográfica y de la 
etnia analizada. A nivel mundial se estima que la incidencia aproximada es de 1 a 10 
casos y la prevalencia de 40 a 150 casos por cada 100,000 habitantes, respectivamente. 
(2-5) Afecta con más frecuencia y gravedad a ciertas etnias, siendo más prevalente en 
personas de raza afroamericana e hispana. En los Estados Unidos de Norteamérica, las 
personas de ascendencia africana, hispana o asiáticos, en comparación con otros grupos 
étnicos, tienden a tener una mayor prevalencia de esta enfermedad y una mayor afección 
de órganos vitales. (6) 
 El proceso inflamatorio puede involucrar piel, riñones, pulmones, membranas 
serosas, articulaciones, sistema linfático, así como sistema nervioso central y periférico. 
En las últimas décadas se ha observado mejoría notable de la tasa de supervivencia. La 
supervivencia a 4 años en 1950 era del 50%, ahora se alcanza un 80% a los 15 años. 
(4,7) Debido a la mejoría en la detección de enfermedad leve, desde el punto de vista 
clínico, la incidencia se ha triplicado en los últimos 40 años. (8) 
 
2.1.1 Lupus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico 
 La supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado notablemente en las 
últimas décadas, poniendo de manifiesto que una proporción de pacientes desarrollan 
síntomas neurológicos y psiquiátricos, lo que se conoce como LES neuropsiquiátrico 
(LES-NP). Estas manifestaciones neuropsiquiátricas pueden clasificarse en primarias, que 
son aquellas relacionadas a daño inmunológico o vascular directo al sistema nervioso, 
propiciado por la enfermedad inmunológica (LES); o secundarias a complicaciones 
sistémicas de la enfermedad con repercusión en el sistema nervioso, por ejemplo 
procesos infecciosos, alteraciones metabólicas, hipertensión arterial sistémica grave o 
descontrolada, o asociadas al uso de fármacos para controlar algún aspecto de la 
enfermedad. Un motivo de controversia es la atribución de manifestaciones NP al LES, ya 
que en ocasiones resulta difícil establecer si los síntomas del LES-NP son primarios o 
secundarios. Asimismo, estudios longitudinales han demostrado que las manifestaciones 
NP pueden aparecer en cualquier momento en la evolución del LES y no existen 
marcadores identificados que permitan predecir que enfermos las desarrollarán. (3) Por 
 
 
7 
consiguiente, la comprensión del LES-NP es compleja siendo uno de los principales retos 
en el estudio del LES. 
 Con el fin de unificar criterios de estudio de los diversas manifestaciones 
neurológicas y psiquiátricas que se presentan en pacientes con LES, el American College 
of Rheumatology (ACR) desarrolló en 1999 una nomenclatura de Lupus 
Neuropsiquiátrico; reconoció 19 síndromes, 12 del sistema nervioso central (SNC) y 7 del 
sistema nervioso periférico [Cuadro 1].(9) 
 
Cuadro 1. Síndromes neuropsiquiátricos en pacientes con LES de acuerdo a 
la clasificación de la American College of Rheumatology.(9) 
 
 Sistema nervioso central Sistema nervioso periférico 
 
 Meningitis aséptica Neuropatía craneal 
 Enfermedad cerebrovascular Mononeuropatía (simple o múltiple) 
 Síndrome desmielinizante Polineuropatía 
 Cefalea Polirradiculoneuropatía inflamatoria 
 Trastorno del movimiento desmielinizante aguda 
 Mielopatía Miastenia gravis 
 Crisis epilépticas Neuropatía autonómica 
 Disfunción cognitiva Plexopatía 
 Estado confusional agudo 
 Trastorno de ansiedad 
 Depresión 
 Psicosis 
 
 A pesar de que se utiliza esta clasificación común que unifica y define criterios 
específicos de clínica,laboratorio e imágenes o pruebas psicológicas para cada síndrome, 
la prevalencia de los síndromes neuropsiquiátricos es muy variable; de acuerdo con un 
meta-análisis por Unterman y cols (10) la prevalencia varío entre 37% y 95% de los 
pacientes con LES. En un subanálisis de este meta-análisis de 10 estudios prospectivos 
de alta calidad la prevalencia estimada fue de 56.3% (IC 95% 43 – 75%), 90% atribuibles 
a afección del SNC y sólo 10% al periférico. Los síndromes NP más frecuentes fueron 
cefalea (28%), depresión (21%), disfunción cognitiva (20%), crisis epilépticas (10%) y 
enfermedad cerebrovascular (8%).(10) 
 En pacientes con LES, ante la presencia de manifestaciones neuropsiquiátricos el 
primer paso en el abordaje diagnóstico consiste en descartar una causa secundaria 
(uremia, fármacos, etc.) o asociada (purpura trombocitopénica trombótica). Por 
 
 
8 
consiguiente, el neurolupus representa un reto diagnóstico, ya que ninguno de los 
síndromes descritos es exclusivo de LES y hasta en el 40% se llega a atribuir a otras 
causas. Una serie de estudios de laboratorio y gabinete pueden ayudar al diagnóstico, 
éstos deben utilizarse en base a las manifestaciones del paciente. En pacientes con 
manifestaciones de afección del SNC la imagen de resonancia magnética (IRM) es el 
estudio de elección ya que permite detectar lesiones focales en la sustancia blanca 
subcortical y/o periventricular (15-60%), hiperintensidades en la sustancia gris (24-30%), 
atrofia, dilatación ventricular e infartos, aunque el 30-40% de LES-NP tiene IRM 
normal.(11,12) A pesar de los avances, los estudios de imagen no permiten diferenciar 
entre enfermedad activa e inactiva, y los hallazgos no son específicos De mayor 
relevancia es que en caso de descartarse las causas secundarias, la posibilidad de 
afección neurológica primaria es alta. 
 Con relación al pronóstico, a pesar de los avances terapéuticos la mortalidad en 
casos de LES neuropsiquiátrico asciende al 7-19%. En particular, se consideran como 
marcadores de mal pronóstico la presencia de crisis convulsivas, enfermedad 
cerebrovascular y el delirium.(13) 
 
2.1.2 Patogenia del LES neuropsiquiátrico. 
 La patogenia del LES-NP es particularmente compleja y a pesar de décadas de 
investigación la comprensión sobre los mecanismos precisos permanecen limitados. Es 
poco probable que una sola vía patogénica logre explicar la diversidad de manifestaciones 
neuropsiquiátricas. Se ha postulado que factores genéticos, neuroquímicos y ambientales 
contribuyan al desarrollo de la disfunción inmune en los pacientes con LES y que deben 
estar implicados mecanismos interrelacionados incluyendo disfunción de la barrera 
hemato-encefálica, afección cerebrovascular así como daño neuronal mediado por 
autoanticuerpos y citosinas proinflamatorias [Figura 1]. (14,15) 
 Aun sin síntomas evidentes del SNC, el cerebro de los pacientes con LES 
presenta atrofia y alteraciones funcionales corticales y subcorticales de origen 
indeterminado. Diversos autoanticuerpos se han asociado con LES-NP incluyendo 
anticuerpos anti-P ribosomal P, contra neurofilamentos, contra la proteína 2 asociada a 
microtúbulos, anticuerpos contra el receptor de N-Metil-D-Aspartato (NMDA), células 
endoteliales y células neuronales. (14-17) Evidencia de otras enfermedades autoinmunes, 
indican que ciertos autoanticuerpos pueden directamente causar daño neuronal al 
interferir con el funcionamiento de los elementos de la superficie celular como receptores 
y canales iónicos (18). En LES, esta posibilidad ha sido sugerida por el hallazgo de un 
subtipo de autoanticuerpos ADN de doble cadena que reaccionan en forma cruzada con 
el receptor NMDA e inducen neurotoxicidad y alteraciones cognitivas (19). 
 Los autoanticuerpos anti-P ribosomal han sido considerados por mucho tiempo 
entre los candidatos para una explicación neuropatogénica en LES (20-23). En 1987, 
Bonfa et al. hicieron la observación de que los anticuerpos anti P, se asocian con psicosis 
en lupus (20). Algunos estudios han confirmado la asociación clínica entre anticuerpos 
anti P y LES-NP incluyendo también su detección en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de 
 
 
9 
estos pacientes (23). Los anticuerpos anti-P, reconocen una proteína de membrana 
integral nueva de la superficie neuronal. En el cerebro, esta proteína neuronal de 
superficie antígeno P (NSPA), está distribuida preferencialmente en áreas involucradas en 
memoria, cognición y emoción. La proteína NSPA se ha encontrado expresada en las 
capas neocorticales II, V, VI y en otras zonas de relevancia para la patogénesis del LES-
NP, incluyendo la amígdala que está involucrada en la conciencia y emociones, (24) en la 
corteza e hipocampo, los cuales están involucrados en memoria y funciones cerebrales 
complejas. (25) 
 
 
Figura 1. Propuesta sobre la patogénesis del LES-NP. Auto-anticuerpos ingresan al 
cerebro causando daño neuronal, incluyendo afección de la neuroplasticidad y de la 
transmisión sináptica. Para lograr ingresar al cerebro debe haber disrupción, al menos 
transitoria, de la barrera hemato-encefálica (BHR) por desencadenantes externos (e.g., 
infecciones) o internos (por ejemplo, inflamación por citocinas, alteraciones metabólicas). El 
daño vascular puede ser mediado por anticuerpos a través de anticuerpos antifosfolípidos y/o 
desarrollo precoz de aterosclerosis. Ribo-P = P ribosomal; R.NMDA = recpetor N-Metil-D 
Aspartato. 
 
 Otros autoanticuerpos potencialmente relacionados con LES-NP son los anti-NR2. 
De Giorgio et al, encontraron que una inyección de anticuerpos de unión al receptor de 
glutamato, anti-NR2 (anticuerpos purificados del suero de pacientes con LES, o de 
Daño	Vascular	/	Trombosis	 Autoan cuerpos	
An -Ribo-P	
An -R-NMDA	
An -neuronal	
Estrés	
Ambiental	
(ie,	Infecciones)	
Ac vación	
sistema	inmune	
Citocinas	
IL-6,	IL-8	
Disrupción	BHE	
An cuerpos	
An fosfolípidos	
Aterosclerosis	
Acelerada	
Deterioro	neuroplas cidad	
Daño	neuronal		
Transmisión	sináp ca	alterada	
 
 
10 
muestras de LCR de pacientes con LES y deterioro cognitivo progresivo) en el cerebro de 
ratón, resultó en apoptosis de neuronas sin signos de inflamación.(26) El efecto de 
anticuerpos anti NR2 es dosis dependiente, a bajas concentraciones, alteran la función 
sináptica, mientras que a altas concentraciones causan muerte neuronal por 
apoptosis.(27). Se resalta recientemente que los ratones inducidos por antígenos para 
expresar anti-NR2, no tienen daño neuronal, hasta que la barrera hemato-encefálica se 
daña. (28). Una barrera hematoencefálica intacta previene el transporte de anti NR2 
desde la circulación sistémica al cerebro. 
 En conclusión, uno de los modelos más actuales que explica el deterioro cognitivo 
en LES-NP requiere la presencia de anticuerpos anti-DNA y anti-NR2, que están 
presentes en el 25-50% de los pacientes con LES, así como disrupción de la barrera 
hemato-encefálica, la cual puede ocurrir como consecuencia de la actividad de la 
enfermedad, por ejemplo en vasculitis cerebral, pero puede ser secundaria también a 
infecciones, estrés, exceso catecolaminérgico, exposición a nicotina, etc. (29) 
 Por otra parte, deben tomarse en cuenta los mecanismos vasculares que explican 
directamente las manifestaciones neuropsiquiátricas focales como infartos cerebrales y 
crisis convulsivas, y podrían tener una contribución importante en las manifestaciones 
difusas como el deterioro cognitivo. Estudios de autopsia indican que en el daño al SNC 
en pacientes con LES-NP existe una vasculopatía en forma consistente.(29-33) Son 
hallazgos comunes la presencia de vasculopatía no inflamatoria de vasos pequeños, 
microinfartos y microhemorragias multifocales. La microangiopatía fue inicialmente 
atribuida al depósito de complejos inmunes pero ahora es más clara la participación de la 
activación del complemento. En el cerebro, la causa de los infartos y microhemorragias 
cerebrales parecen estar causadas por alteración delflujo sanguíneo cerebral. Asimismo, 
es muy probable que los anticuerpos antifosfolípidos participen directamente en el 
desarrollo del daño cerebrovascular. Los AAF son un hallazgo consistente en los 
pacientes con LES-NP.(34) Es bien conocido que éstos anticuerpos por su afinidad a los 
fosfolípidos favorecen eventos trombóticos y estos elementos en combinación constituyen 
el síndrome antifosfolípido (SAF). Estos pacientes tienen un riesgo incrementado de EVC 
ya sea en forma de infarto cerebral, hemorragia intracraneal o trombosis de seno venoso. 
También llama la atención que en diferentes series se reporta la presencia de AAF sin 
eventos trombóticos asociados, es decir no se puede establecer el diagnóstico de SAF y 
aún así se observa una mayor tendencia a desarrollar LES-NP en este grupo de 
pacientes. No se sabe si las manifestaciones neurológicas pudieran estar condicionadas 
por eventos trombóticos subclínicos o bien que si los AAF por un mecanismo alterno 
produzcan lesión de estructuras del sistema nervioso. 
 
2.1.3 Deterioro cognitivo del LES-NP 
 Dentro de las manifestaciones del LES-NP destaca el deterioro cognitivo que es 
una manifestación frecuente que compromete la calidad de vida de los pacientes con LES 
(35). El ACR define el déficit cognitivo como un déficit en uno o más de los siguientes 
dominios de la cognición: atención simple, atención compleja, memoria, procesamiento 
 
 
11 
visual, lenguaje, razonamiento y resolución de problemas, y función ejecutiva (36). En el 
Cuadro 2 se describen las prevalencias de deterioro cognitivo registrados en estudios 
seleccionados utilizando diferentes pruebas neuropsicológicas para establecer la 
presencia de déficit cognitivo.(37-47) 
 
Cuadro 2. Estudios que reportan la prevalencia de deterioro cognitivo en pacientes 
con LES en los últimos 15 años. 
Estudio Prueba 
neuropsicológica 
Número 
pacientes 
Prevalencia de 
déficit cognitivo 
Ainiala H, et al; 2001 (37) 46 80% 
Brey RL, et al; 2002 (38) ANAM 128 79% 
Hollyday SL, et al; 2003 (39) ANAM 67 79% 
Sanna G, et al; 2003 (40) 323 11% 
Kozora et al; 2008 (41) NRS 67 21% 
Hanly JG, et al 2010 (42) ANAM 68 50% 
Adhikari et al; 2011 (43) MoCA 44 25% 
Julian et al; 2011 (44) PDQ 138 27% 
Conti F, et al; 2012 (45) GCDs 58 31% 
Calderón J, et al; 2014 (46) CANTAB 82 20% 
Pradhan V, et al; 2015 (47) AMAN 60 36% 
 
ANAM = Automated Neuropsychological Assessment Metrics; 
CANTAB: Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery 
CSI = Cognitive Symptom Inventory; SLAM = Systemic Lupus Activity Measure; 
GCDs: Global Cognitive Dysfunction score. 
Formal NP testing = Representative neuropsychological test battery derived from the ACR 
MoCA = Montreal Cognitive Assessment. 
NRS = Scripps Neurologic Rating Scale. 
PDQ = Perceived Deficits Questionnaire 
 
 El deterioro cognitivo en el LES no forzosamente se desarrolla paralelo a la 
enfermedad. No existe una relación linear entre los niveles de anticuerpos séricos y los 
hallazgos patológicos del SNC. El daño neuronal y la pérdida celular ocurre en un 
contexto no inflamatorio, de acuerdo con la información clínica de que el daño cognitivo 
pude ser progresivo en ausencia de vasculitis o trombosis. 
 Con relación a la evaluación de las funciones cognitivas en pacientes con LES, se 
recomienda que la valoración neuropsicológica tenga una duración aproximada de una 
hora, evaluando atención simple y compleja, memoria, procesamiento visual espacial, 
 
 
12 
lenguaje, razonamiento, resolución de problemas, velocidad psicomotora y funciones 
ejecutivas (Cuadro 3). (36,48) 
 
Cuadro 3. Pruebas neuropsicológicas recomendadas para evaluar la presencia de 
deterioro cognitivo en pacientes con LES. 
Prueba Función cognitiva evaluada 
Escala Wechsler de inteligencia del adulto Velocidad psicomotora, concentración, 
memoria de trabajo 
Prueba de sustitución de dígitos y símbolos Velocidad psicomotora, concentración, 
habilidades grafo-motoras 
Prueba del trazo – Parte B (Trail Making Test) Velocidad psicomotora, atención, 
secuencia cognitiva 
Prueba de colores y palabras (Stroop test) Atención compleja con interferencia 
semántica 
Prueba de aprendizaje verbal de California Aprendizaje y recuerdo de material 
verbal 
Prueba de la figura compleja del Rey-Osterrieth Aprendizaje y memoria visual 
Prueba COWAT (Controlled Oral Word Association Test) Fluidez verbal fonética y semántica 
Prueba de golpeteo con el dedo (Finger tapping test) Medida simple de la velocidad y 
control motor 
Criterios de deterioro cognitivo: 
 
Deterioro cognitivo: 2 o más desviaciones estándar debajo de la media 
Deterioro cognitivo focal: 1 o más medidas de un dominio con deterioro 
Deterioro cognitivo multifocal (difuso): 2 o más dominios afectados 
 
 
 
2.2 Doppler Transcraneal 
 Aunque la tecnología Doppler tiene su origen en 1842 con la descripción del efecto 
Doppler por el físico y matemático austriaco Christian Andreas Doppler no fue sino hasta 
mediados del siglo XX que inicia su aplicación en el campo de la medicina con el Doppler 
carotídeo. Sin embargo, no es hasta el año de 1982 cuando R. Aaslid y cols. introducen el 
Doppler transcraneal (DTC) para evaluar la circulación intracraneal (49). Desde entonces 
el DTC ha ganado un lugar entre los métodos de valor establecido para estudiar el 
estado de la circulación cerebral, no sólo porque es una tecnología no invasiva y 
fácilmente reproducible, sino porque proporciona información adicional acerca de la 
 
 
13 
circulación cerebral que no es posible obtener por otro tipo de estudio de gabinete (50-
51). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2. Espectro Doppler obtenido por DTC. Determinación de velocidad de flujo sistólico 
(VS) y velocidad de flujo diastólico (VD) y descripción de las fórmulas para calcular parámetros 
fisiológicos de la hemodinámica cerebrovascular. 
 
2.2.1 Método y técnica del Doppler transcraneal 
 El DTC permite la medición de varios parámetros fisiológicos de las velocidades de 
flujo sanguíneo (VFS) en las principales arterias basales del polígono de Willis a través de 
un transductor de baja frecuencia (2MHz) que es capaz de penetrar las estructuras óseas 
craneales. A través de “ventanas” óseas establecidas es posible obtener el registro 
ultrasonográfico de las diferentes arterias basales. Se obtiene una imagen espectral de 
las velocidades de flujo sanguíneo cerebral durante el ciclo cardiaco, y es a partir de esta 
imagen que se puede realizar la determinación de la velocidad sistólica y diastólica, que 
son imprescindibles para calcular la velocidad media, así como los índices de pulsatilidad 
Fórmulas a calcular mediante espectro el Doppler 
Velocidad 
Media 
Índice de 
Pulsatilidad 
Índice de 
Resistencia 
(VS-VD/3) + VD (VS-VD)/VM (VS-VD)/VS 
 
 
14 
y de resistencia vascular, y de esta forma establecer la normalidad o anormalidad de 
circulación cerebral. (Figura 2) (52) 
 Las “ventanas” óseas acústicas se definen como las porciones óseas del cráneo 
que presentan menos resistencia al paso del sonido emitido por el transductor 
ultrasonográfico de baja frecuencia. Se han descrito 3 “ventanas” óseas para analizar los 
flujos sanguíneos arteriales cerebrales: transtemporal, transorbitaria y suboccipital. La 
ventana transtemporal arriba del arco cigomático permite evaluar la VFS en la arteria 
carótida interna (porción supraclinoidea), la arteria cerebral media (segmentos M1 y M2), 
la arteria cerebral anterior (segmento A1) y la arteria cerebral posterior (segmentos P1 y 
P2). La ventana transorbitaria permite evaluar la arteria oftálmica y la arteria carótida 
interna (sifón carotídeo) y a través del abordaje suboccipital se obtienen señales 
ultrasónicas de las arterias vertebrales y la arteria basilar. (52,53) 
 
 
Figura 3. Espectros registrados a través de las diferentes ventanas acústicas y 
correspondientes arterias intracraneales.ACA (A. cerebral anterior), OA (A. oftálmica), 
MCA (A. cerebral media), MCA/ACA (bifurcación de carótida interna en cerebral media y 
anterior), PCA (A. cerebral posterior), BA (A. basilar), VA (A. vertebral) . 
 
Ventana 
transorbitaria 
Ventana 
transtemporal 
Ventana 
transoccipital 
 
 
15 
2.2.2 Aplicaciones clínicas, ventajas y limitaciones del Doppler transcraneal 
 En el Cuadro 4 se enlistan las principales aplicaciones de la tecnología del 
Doppler transcraneal, así como sus ventajas y limitaciones. 
 
CUADRO 4. Indicaciones, ventajas y limitaciones del DTC (53,54) 
 
Principales indicaciones del Doppler Transcraneal 
Detección y monitorización de vasoespasmo cerebral 
Detección de estenosis y oclusión de arterias intracraneales 
Monitorización en la unidad de cuidados intensivos de neurocirugía. 
Evaluación de paro circulatorio cerebral en casos de muerte encefálica 
Detección de microémbolos cerebrales 
Prueba de reactividad vasomotora cerebral 
Monitoreo de reperfusión durante trombolisis intravenosa 
Evaluación de la circulación cerebral en pacientes con infarto cerebral agudo 
Diagnóstico de cortocircuitos derecha-izquierda (e.g., foramen oval permeable) 
Estudio de la reserva hemodinámica cerebral y flujo colateral 
 
Ventajas del Uso del Doppler Transcraneal 
Método no invasivo, rápido y reproducible 
Permite una evaluación en tiempo real del estado de la circulación cerebral 
El equipo es portátil y el estudio puede realizarse junto a la cama del paciente 
Menos costoso que otras técnicas diagnósticas que evalúan la circulación cerebral 
No es necesario usar sustancias de radiocontraste (no se presentan reacciones 
alérgicas) 
 
 
Limitaciones del Uso del Doppler Transcraneal 
Operador dependiente. Requiere adiestramiento especial 
Ventana ósea deficiente: En el 10 % de las personas normales no es posible 
obtener señales Doppler a través de la “ventana ultrasónica” transtemporal. 
Variaciones anatómicas del polígono de Willis impiden en ocasiones evaluación 
adecuada 
 
 
 
 
16 
2.2.3 Evaluación de la reactividad cerebrovascular por DTC 
 A través de DTC también se puede evaluar la reactividad vasomotora 
determinando los cambios en las VFS en respuesta a la inyección de acetazolamida, 
hiperventilación, inhalación de CO2 o mediante prueba apnea que propicia la retención de 
CO2. (55-57) Como se observa en la Figura 4, las maniobras previas producen cambios a 
nivel de la circulación distal o microcirculación de forma qué, como consecuencia de la 
hipocapnia inducida por la hiperventilación se produce vasoconstricción, mientras que la 
hipercapnia inducida por la inhalación de CO2 o aplicación de acetazolamida se produce 
vasodilatación. Estos cambios se perciben fácilmente al estar realizando el registro de las 
velocidades de flujo sanguíneo en la arteria cerebral media; la vasoconstricción se 
manifiesta por disminución de velocidades y la vasodilatación a incremento de las 
mismas. Lo anterior es una forma de evaluar la llamada autorregulación cerebral y sobre 
todo se considera que la alteración de la reactiviad cerebrovascular se asocia a disfunción 
endotelial de la microcirculación cerebral. (58) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 La evaluación de la reactividad cerebrovascular es de particular importancia para 
estimar el grado de afección de la hemodinámica cerebral cuando existe enfermedad 
oclusiva significativa de las arterias carótidas y el flujo colateral es deficiente. Esta prueba 
permite identificar a los pacientes con mayor riesgo de hipoperfusión cerebral. Cuando la 
reactividad cerebrovascular está disminuida, indica que la capacidad de reserva de la 
Figura 4. Se observan los cambios que se producen en el espectro Doppler al cambiar el calibre 
arteriolar al modificarse la concentración de CO2, de tal forma que la vasoconstricción da lugar a la 
disminución de las velocidades y la vasodilatación induce incremento de las velocidades de flujo 
sanguíneo cerebral. 
 
 
17 
autorregulación cerebral está también reducida y se correlaciona con riesgo de isquemia 
cerebral recurrente en pacientes con estenosis significativa u oclusión de la arteria 
carótida interna extracraneal. (59,60) 
 En los últimos años se ha demostrado que la alteración de la reactividad 
cerebrovascular se correlaciona con la afección de los vasos pequeños cerebrales, en la 
forma de microangiopatía usualmente como consecuencia de arterioloesclerosis. De tal 
forma, se considera que, en ausencia de enfermedad oclusiva de las grandes arterias 
cerebrales (como carótidas extracraneales), la presencia de reducción de la reactividad 
cerebrovascular es equivalente a una vasculopatía intracraneal de pequeños vasos y 
suelen asociarse a incremento en los índices de resistencia y pulsatilidad al aumentar la 
rigidez de las paredes arteriolares de la microcirculación cerebral. (60-65) 
 La forma más exacta de evaluar la reactividad cerebrovascular es a través de la 
inhalación de CO2, debido al control que se tiene en la concentración de CO2 que al 
paciente se le administra, además de ser un método no invasivo, fácil y rápido de llevar a 
cabo. El examen consiste en una inhalación controlada de una mezcla de gas enriquecida 
con CO2, por ejemplo gas carbógeno (5% CO2, 95%O2). El último permite un incremento 
de un volumen por ciento de CO2 en el flujo de aire del sujeto estudiado. (Figura 5). Un 
volumen por ciento y la presión parcial de CO2 no se correlacionan directamente, ya que 
la última depende de la presión atmosférica y la altura a nivel del mar. Sin embargo, la 
estimación anterior puede ser aplicada como sigue: el incremento medio de flujo 
reportado por volumen por ciento es 23 ± 5%. Como punto de corte clínico, se recomienda 
usar la media -2 desviaciones estándar = aproximadamente 10%. El incremento de flujo 
por debajo del 10% puede por lo tanto ser considerado como alteración de la reactividad 
cerebrovascular. (50,) 
 
 
 
Figura 5. Relación linear entre 
volumen porciento y presión 
parcial de de CO2. 
A la izquierda espectro Doppler de 
arteria cerebral media por DTC en 
un sujeto sano muestra los cambios 
en VFS acuerdo a CO2 espirado 
final. 
A) Hipoventilación con hipercapnia; 
CO2 espirado final 55 mmHg 
B) Ventilación normal; CO2 espirado 
final 40 mmHg 
C )Hiperventilación controlada con 
hipocapnia; CO2 Espirado final 25 
mmHg 
 
 
 
18 
2.2.4 Evaluación de la circulación cerebral por DTC en pacientes con LES 
 Existen reportes previos de evaluación de circulación cerebral utilizando DTC en 
pacientes con LES, la mayoría de ellos enfocados en la detección de señales 
microembólicas. (66-69) Una de las aplicaciones del DTC es la capaciad de detectar 
señales microembólicas (MES, microembolic signals), las cuales corresponden a 
microembolos que pueden ser de contendio plaquetario, fibrinógeno, material graso o 
ateromatoso que aparecen sobre le flujo sanguíneo en las arterias intracraneales. 
 En uno de los primeros estudios realizados con el fin de encontrar una asociación 
entre anticuerpos antifosfolípidos, MES y manifestaciones isquémicas cerebrovasculares, 
Rademacher y cols. (66) evaluaron 70 pacientes con LES, 25 de ellos con antecedente de 
isquemia cerebral de los cuales en 15 se documentó la presencia de MES (60%). 
También se entraron los miecrémbolos en 15 de 38 pacientes con diagnóstico de 
síndrome antifosfolípido secundario (39%). Los autores concluyen que la presencia de 
MES puede ser un marcador de actividad de la enfermedad en pacientes con LES y SAF. 
 Por otra parte, solo un estudio se han enfocado en la evaluación de las 
velocidades de flujo sanguíneo cerebral y la reactividad cerebrovascular con en pacientes 
con LES. Tunde y cols (70), encontraron que las velocidades en las arterias cerebrales 
medias en pacientes con LES sin síntomas neurológicos y con IRM normal (n=9), fueron 
mayores que en controles sanos (n=10), 74.5 ± 3.1 cm/seg vs. 56± 2.8 cm/seg, 
respectivamente, mientras que los pacientes con síntomas neurológicos focales (n=6) 
presentaron velocidades de FSC menor en el hemisferio afectado que los controles sanos 
( 44.5 ± 2.6 cm/seg). Tras la aplicación de acetozolamida IV (1 gr.) para valorar la 
reactividad cerebrovascular, la magnitud de la respuesta fue mayor en pacientes con LES 
sin manifestaciones NP (125 ± 4.6 cm/seg) que en los controles sanos (87.3± 4.1 cm/seg) 
y pacientes con LES con manifestaciones neurológicas focales (66.5 ± 3.1 cm/seg) , es 
necesario aclarar que los autores no señalan el tiempo de evolución de los síntomas 
neurológicos de éstos pacientes. Los autores mencionan que “el incremento en las 
velocidades FSC de la ACM en reposo sugiere una alteración en los vasos cerebrales 
(¿edema?, ¿inflamación?) que es detectable en estadios tempranos del LES con DTC, 
antes que se presenten los síntomas neurológicos” y argumentan que en los pacientes 
con velocidades de FSC bajas el daño vascular ha evolucionado a etapas donde más 
avanzadas con proliferación endotelial, engrosamiento mural y depósitos murales de 
plaquetas, además de síntomas neurológicos. (70) 
 
 
 
 
 
 
 
 
19 
3. JUSTIFICACIÓN 
 La detección y tratamiento oportunos y tempranos de las alteraciones cognitivas 
en pacientes con LES debe mejorar su calidad de vida. Estudios realizados con el objetivo 
de investigar el efecto que pueden producir las alteraciones cognitivas en el 
funcionamiento diario de los pacientes, en concreto, en la ocupación laboral, ponen de 
manifiesto que los pacientes con deterioros más graves en memoria, presentan una 
prevalencia más alta de desempleo y limitaciones para sus actividades cotidianas, sobre 
todo considerando que el espectro de pacientes con esta enfermedad son mujeres 
jóvenes. En nuestra población se desconoce la prevalencia de esta alteración 
neuropsiquiátrica, por lo que es fundamental conocer la magnitud de esta manifestación 
neurológica en nuestro medio y proporcionar medidas de prevención y tratamiento 
oportunos. 
 Hasta la actualidad se desconocen los factores patogénicos asociados y 
desencadenantes del deterioro cognitivo en LES y es muy probabe que sea multifactorial; 
esencialmente se siguen las siguientes líneas de investigación (Figura 1): que sea 
consencuencia de la producción de autoanticuerpos dirigidos a componentes del tejido 
cerebral, que estén implicados mecanismos inflamatorios por citocinas en persencia de 
daño en la barrera hemato-encefálica, o que participen alteraciones cerebrovasculares 
asociadas principalmente a procesos microangiopáticos. Aunque la mayoría de los 
estudios están enfocados a demostrar el mecanismo autoinmune, existen evidencias que 
nos permiten apoyar la participación del mecanismo vascular y en la actualidad se cuenta 
con tecnología de Doppler transcraneal que nos permite la evaluación no invasiva de la 
circulación cerebral de manera fácil, rápida y accesible económicamente. 
 Por consiguiente, es indispensable incrementar los conocimientos sobre los 
mecanismos patogénicos responsables de las alteraciones cognoscitivas en LES, por lo 
que se justifica ampliamente llevar a cabo un proyecto de investigación que evalúe el 
estado de la circulación cerebral en pacientes con LES y determinar su potencial 
participación en el desarrollo del deterioro cognitivo asociado al lupus eritematoso 
sistémico. 
 
4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 Con base en lo anterior, la pregunta general de investigación de nuestro estudio 
puede plantearse de la siguiente manera: 
¿Los pacientes con LES que presentan deterioro cognitivo cursan con alteraciones de la 
circulación cerebral determinadas en forma no invasiva mediante Doppler transcraneal? 
 Las preguntas específicas de investigación son las siguientes: 
¿Cuál es la prevalencia del deterioro cognitivo en pacientes con LES en nuestro medio? 
¿Cuál es la frecuencia y magnitud de las alteraciones de la circulación cerebral 
determinadas por DTC en pacientes con LES comparado con controles sanos? 
 
 
20 
¿Los pacientes con LES y deterioro cognitivo presentan mayores alteraciones en la 
circulación cerebral determinadas por DTC en comparación con pacientes con LES sin 
deterioro intelectual? 
 
 
5. HIPÓTESIS 
 Los pacientes con LES y deterioro cognoscitivo presentan alteraciones en la 
circulación cerebral manifestadas por incremento en las velocidades de flujo sanguíneo 
cerebral y decremento de la reactividad cerebrovascular (RCV), de acuerdo a la 
evaluación mediante tecnonología de Doppler transcraneal. 
 
6. OBJETIVOS 
6.1 Objetivo General: 
 Determinar la frecuencia y magnitud de las alteraciones de la circulación cerebral 
(velocidades flujo sanguíneo, pulsatilidad y reactividad cerebrovascular) medidas por DTC 
en pacientes con lupus eritematoso sistémico y deterioro cognitivo, en comparación con 
pacientes con LES sin deterioro intelectual y con sujetos controles sanos. 
 
6.2 Objetivos Específicos: 
 Estimar la prevalencia de las alteraciones cognoscitivas en LES. 
 Determinar el grado de deterioro cognoscitivo en los pacientes con LES , según su 
tiempo de evolución. 
 Conocer la frecuencia y magnitud de alteraciones hemodinámicas de la circulación 
cerebral determinadas por DTC en pacientes con LES y deterioro cognoscitivo, en 
comparación con pacientes con LES sin deterioro intelectual y con sujetos controles 
sanos, con impacto en las pruebas de: 
o Velocidades de flujo sanguíneo cerebral (incremento) 
o Índices de pulsatilidad (incremento) 
o Reactividad cerebrovascular (decremento) 
 Correlacionar las alteraciones hemodinámicas determinadas por DTC (velocidades 
flujo sanguíneo, pulsatilidad y reactividad cerebrovascular) con el grado de deterioro 
cognitivo en pacientes con LES, en comparación con pacientes con LES sin deterioro 
intelectual y con sujetos controles sanos. 
 
 
 
 
21 
7. PACIENTES Y MÉTODOS 
7.1 Diseño 
Tipo de Investigación 
Casos y controles anidado a una cohorte prospectiva, con las siguientes características 
 Observacional ( X ) Experimental ( ) 
 Longitudinal ( ) Transversal ( X ) 
 Prospectiva ( X ) Retrospectiva ( ) 
 Descriptiva ( ) Comparativa ( X ) 
 Abierta ( ) Cegado ( X ) 
 
7.2. Grupos de Estudio 
7.2.1. Grupo problema. 
 Pacientes con LES y deterioro cognitivo pertencientes a una cohorte de 100 
pacientes del Departamento de Inmunología y Reumatología del INCMNSZ, cohorte que 
es parte del protocolo “Predictores de disfunción cognitiva en pacientes con lupus 
eritematoso generalizado”. Estos pacientes fueron seleccionados si cumplían cuatro o 
más criterios de acuerdo a la ACR para LES, fueron identificados e iniciaron su 
seguimiento dentro de los primeros 12 meses del diagnóstico de LES. A la fecha, algunos 
han recibido seguimiento hasta por 8 años. El deterioro cognitivo se documentó 
mediantes pruebas neuropsicológicas completas. 
 
7.2.2. Grupos Testigos 
Grupo testigo 1 
Pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico sin evidencia de deterioro cognitivo de 
acuerdo a evaluación con pruebas neuropsicológicas, pertencientes a la misma cohorte 
que los casos 
Grupo testigo 2 
Sujetos controles aparentemente sanos. Debido a que alrededor del 90% de los pacientes 
con LES son menores de 50 años y el 90% del sexo femenino, este grupo testigo se 
orientó a seleccionar mujeres jóvenes. 
 
 
 
 
22 
7.3 Cálculo del Tamaño de Muestra 
Se utilizó la fórmula para la comparación de dos medias (entre el grupo con LES y 
deterioro cognoscitivo y el grupo de LES sin deterioro): 
n = 2 (Zα + Zβ)2 S2 2 (1.96 + 0.84)2 (5)2 392 = 28 
 d2 (3.75)2 14 
donde: 
n = número de sujetos necesarios en cada una de los grupos. 
Zα = 0.05 → 1.96 
Zβ = 0.20 → 0.84 
S2 = varianza de la variable cuantitativa que tiene el grupo de referencia → 5% 
d = valor mínimo de la diferenciaque se desea detectar = 15% [considerando que la 
media de la RCV en el grupo control es de 25, entonces (15% x 25) = 3.75] 
Por tanto, la n será de 28 pacientes por grupo + 10% de pérdidas esperadas, 
principalmente por problemas técnicos del DTC. 
 
7.4 Criterios de Selección 
7.4.1 Criterios de inclusión: 
 Pacientes que pertenecen a la cohorte de LES del Instituto Nacional de Ciencias 
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, registrados desde el 2000 a la fecha y que 
estén de acuerdo en participar firmando la carta de consentimiento informado. 
 Edad igual o mayor a 18 años. 
 Que sepan leer y escribir (indispensable para realizar pruebas neuropsicologicas) 
 Lupus Eritematoso Sistémico diagnosticado según los criterios del Colegio Americano 
de Reumatología (al menos 4 criterios) de menos de 12 meses de inicio 
 
7.4.2 Criterios de exclusión: 
 Pacientes con algún tipo de incapacidad física que le impida realizar la bateria de 
pruebas. 
 Enfermedad cerebrovascular previa no relacionada con LES 
 Presencia de oclusión o estenosis significativa de las arterias carótidas o de arterias 
basales intracraneales. 
 
 
23 
 Cualquier cardiopatía que afecte el gasto cardiaco en particular pacientes con 
insuficiencia cardiaca así como neumopatías crónicas que contraindiquen o dificulten 
la prueba de la RCV al aplicar CO2 
 Condiciones médicas graves como insuficiencia renal severa o enfermedad terminal 
severa como cáncer o SIDA 
 Pacientes con deterioro cognitivo previo por otras causas no relacionadas a LES (v.gr, 
enfermedad de Alzheimer) 
 Medicamentos depresores del estado de conciencia como benzodiacepinas 
 Pacientes sin eventos tromoboembolicos previos por causa diferente del LES 
 
7.4.3 Criterios de eliminación: 
 Pacientes que no puedieron contestar los cuestionarios o pruebas de neuropsicología 
 Pacientes que no puedan cooperar en la realización de las pruebas de reactividad 
cerebrovascular por Doppler transcraneal debido a su condición clínica o por ausencia 
de “ventanas” ultrasónicas que impidieron la obtención de registros sonográficos 
 
7.5 Procedimientos 
En los pacientes con LES que aceptaron participar en el estudio se llevaron a cabo los 
siguientes procedimientos: 
7.5.1 Entrevista clínica estructurada y evaluación neurológica así como revisión del 
expediente clínico, recabándose la siguiente información: 
 Datos demográficos 
 Factores de riesgo vascular asociados incluyendo hipertensión arterial, tabaquismo, 
diabetes, dislipidemia, obesidad, etc. 
 Datos de la enfermedad lúpica con énfasis en las manifestaciones neuropsiquiátricas, 
manifestaciones no neurológicas, complicaciones, tratamiento recibido, tiempo de 
evolución con la enfermedad, severidad de la enfermedad (MEX-SLEDAI), etc. 
 
7.5.2 Realización de pruebas neuropsicológicas recomendadas por la Academia 
Americana de Reumatología, para evaluar la presencia de deterioro cognitivo en 
pacientes con LES. 
Las pruebas incluyen la evaluación atención simple y compleja, memoria, procesamiento 
visual espacial, lenguaje, razonamiento, resolución de problemas, velocidad psicomotora 
y funciones ejecutivas, mediante la aplicación de las siguientes pruebas: 
 Escala Wechsler de inteligencia del adulto 
 
 
24 
 Prueba de sustitución de dígitos y símbolos 
 Prueba del trazo – Parte B (Trail Making Test) 
 Prueba de colores y palabras (Stroop test) 
 Prueba de aprendizaje verbal de California 
 Prueba de la figura compleja del Rey-Osterrieth 
 Prueba COWAT (Controlled Oral Word Association Test) 
 Prueba de golpeteo con el dedo (Finger tapping test) 
 
7.5.3 Evaluación de la circulación cerebral mediante Doppler transcraneal 
La evaluación de la circulación cerebral se llevó a cabo obteniendo registros de las 
arterias cerebrales medias mediante un equipo Pioner de Nicolet. Se recabaron las 
siguientes mediciones: 
 Velocidad de flujo sistólico (VS): Mide en cm/s la velocidad del pico sistólico. 
 Velocidad de flujo diastólico (VD): Mide en cm/s la velocidad al final de la diástole. 
 Velocidad media (VM): Calcula en cm/s la velocidad promedio de flujo sanguíneo 
cerebral. Se obtiene a partir de las mediciones de VS y VD. 
 Índice de pulsatilidad (IP): Evalúa la resistencia microvascular cerebral. 
 Reactividad cerebrovascular (RCV): Evalúa la capacidad vasomotora de la 
microcirculación cerebral 
La RCV o reactividad vasomotora cerebral a la hipercapnia se evaluó por medio de 
la inhalación de una mezcla de CO2 al 8%, O2 al 21% y balance de nitrógeno 
durante un minuto - administrado a través de mascarilla-, y se obtuvo al determinar 
el porcentaje de incremento en el flujo de velocidad media (VM) ocurrida durante la 
prueba con relación a la velocidad media basal, a través de la siguiente fórmula: 
RCV = VM al final de la inhalación – VM basal / VM basal X 100% 
En cada paciente se desarrollaron 3 evaluaciones. Después de cada evaluación, 
se documentó el retorno a los valores basales de la velocidad de flujo. Los valores 
de la reactividad incluidos en el análisis son el promedio de 3 pruebas. 
 
En los sujetos controles sanos se recabaron los datos demográficos y las mediciones 
obtenidas en la evaluación de la circulación cerebral por DTC. Se asume que el estado 
intelectual es normal. 
 
 
 
 
 
25 
7.6 Variables 
7.6.1 Variable dependiente 
 La variable dependiente es la presencia o no de deterioro cognoscitivo. Se 
consideró la presencia de deterioro cognitivo si una de las pruebas neuropsicológicas 
evaluadas tenía 2 o más desviaciones estándar debajo de la media. Esta se considera 
una variable dicotómica en la cual existe o no deterioro cognoscitivo. Sin embargo, 
también se clasificó en deterioro leve, moderado y severo dependiendo de la magnitud y 
número de pruebas alteradas. 
 
7.6.2 Variables independientes 
 Son las variables relacionadas con la hemodinámica de la circulación cerebral 
medidas a través de DTC: 
 Velocidades de flujo sanguíneo cerebral (sistólica, media, diastólica) 
 Índice de pulsatilidad 
 Reactividad cerebrovascular (variable hemodinámica más importante por lo que se 
utilizó para el cálculo del tamaño de muestra) 
 
7.6.3 Covariables independientes 
 Son las variables las relacionadas con los datos demográficos, a la característics 
enfermedad lúpica y aquellas que pueden influir en las funciones cognoscitivas de los 
pacientes. 
 Edad y género 
 Datos de la enfermedad: manifestaciones no neurológicas, complicaciones, 
tratamiento recibido, tiempo de evolución, severidad de la enfermedad (MEX-
SLEDAI), etc. 
 Factores de riesgo vascular asociados incluyendo hipertensión arterial, 
tabaquismo, diabetes, dislipidemia, obesidad, etc. 
 
7.7 Plan de Análisis 
7.7.1 Herramienta informática. Se empleo el programa SPSS. 
 
7.7.2 Estadística descriptiva. La descripción de los datos se realizó en términos de 
medidas de tendencia central y dispersión, para las variables numéricas, así como 
porcentuales para las variables nominales. Se llevó a cabo análisis descriptivo del grupo 
 
 
26 
en estudio, en relación a las principales características demográficas y clínicas de los 
pacientes con LES y se determinó la prevalencia de deterioro cognitivo en esta cohorte de 
LES. 
 
7.7.3 Análisis Inferencial 
Se realizaron los siguientes análisis comparativos de las variables de la hemodinámica de 
la circulación cerebral obtenidas por DTC: 
 Entre pacientes con LES y sujetos controles sanos. 
 Entre pacientes con LES con y sin deterioro cognitivo, así como incluyendo los 
resultados de los sujetos controles sanos y tomando en consideración el grado de 
deterioro cognitivo y el tiempo de evolución de los pacientes con LES desde el 
momento de su diagnóstico. 
Para el análisis estadístico, la prueba de t de Student se utilizó para comparar los grupos 
de pacientes con LES y controles sanos y para comparar los grupos de pacientes con 
LES con ysin deterioro cognitivo. Para comparar los resultados incluyendo el grupo 
control sano, el grado de deterioro cognitivo y el tiempo de evolución de la enfermedad se 
utiliza la prueba de ANOVA. Finalmente, se realizó análisis multivariado mediante 
regresión logística binaria para evaluar la relación independiente de las variables 
hemodinámicas cerebrovasculares con el deterioro cognitivo ajustando por variables que 
podrían influir en el deterioro; se utilizó la prueba de Hosmer-Lemeshow para la bondad 
de ajuste. Todos los valores de p son a dos colas y se consideró significativo si el valor de 
p es menor de 0.05. 
 
8. RESULTADOS 
8.1 Descripción clínica de los pacientes con LES incluidos en el estudio 
 Se estudiaron 67 pacientes con LES de la cohorte de LES del INCMNSZ, 
incluyendo 61 mujeres (91%) y 6 hombres (9%), siendo la edad promedio 33.9 ± 7.4 años. 
En el Cuadro 4 se muestran las principales características demográficas y clínicas de los 
67 pacientes. Se trata de pacientes jóvenes al momento del diagnóstico (promedio de 
edad de 23 años, además de tener un intervalo muy corto desde el inicio del cuadro 
clínico hasta el diagnóstico definitivo (8 meses); sin embargo, al momento de llevar a cabo 
el presente estudio la cohorte se conformó por pacientes con una evolución crónica de 11 
años en promedio desde el inicio de la enfermedad y con numerosas recaídas (casi la 
mitad de los pacientes tuvieron más de 3 recaídas). 
 Hasta el 50% de los pacientes habían presentado alguna manifestación 
neuropsiquiátrica siendo las principales cefalea, neuropatía periférica, crisis convulsivas y 
enfermedad vascular cerebral. Los factores de riesgo vascular predominantes en nuestra 
cohorte fueron tabaquismo, dislipidemia e hipertensión arterial. El tratamiento más común 
como es de esperarse, fue prednisona, siendo la dosis promedio de 18 ± 12 mg al día. 
 
 
 
27 
Cuadro 4. Características demográficas y clínicas de los 67 pacientes con LES 
 
 
Edad, media ± DE, años 
 
33.9 ± 7.4 
 
Sexo, (%) 
 
Mujeres 
Hombres 
61 (91.0) 
6 (9.0) 
 
Edad al diagnóstico, media ± DE, años 23.1 ± 6.8 
 
Tiempo evolución de inicio síntomas a diagnóstico, media ± DE, meses 8.3 ± 17.9 
Tiempo de evolución de la enfermedad, media ± DE, años 9.8 ± 4.5 
 
Criterios de LES presentes al 
momento del diagnóstico de la 
enfermedad (%) 
 
Mucocutáneo 
Articular 
Renal 
Fotosensibilidad 
Lupus discoide 
Crisis convulsivas 
Psicosis 
Hematológico 
Serositis 
Inmunológico 
Anticuerpos antinucleares 
50 (74.6) 
61 (91.0) 
31 (46.3) 
21 (31.3) 
6 (9.0) 
6 (9.0) 
2 (3.0) 
24 (35.8) 
22 (32.8) 
42 (62.7) 
48 (71.6) 
 
Recaída por actividad (%) 
 
 
No 
1 – 3 
> 3 
4 (6.0) 
34 (50.1) 
29 (43.9) 
 
Motivo de recaídas (%) 
 
Renal 
Articular 
Mucocutánea 
Serositis 
Hematológico 
31 (45.3) 
33 (49.3) 
27 (40.3) 
14 (20.9) 
23 (34.3) 
 
Manifestaciones neurológicas* 
 
Crisis convulsivas 
Mielitis 
Cefalea 
Neuropatía 
Enfermedad cerebrovascular 
Corea 
Temblor 
8 (11.9) 
3 (4.5) 
18 (26.9) 
10 (14.9) 
7 (10.4) 
4 (6.0) 
2 (3.0) 
 
Factores de riesgo vascular (%) 
 
Hipertensión arterial 
Diabetes mellitus 
Tabaquismo previo 
Alcoholismo 
Dislipidemia 
Hipotiroidismo 
14 (20.9) 
2 (3.0) 
25 (37.3) 
6 (9.0) 
24 (35.8) 
10 (14.9) 
 
Otras manifestaciones de LES (%) Síndrome antifosfolípico 
Tromboembolismo venoso 
22 (32.8) 
7 (9.0) 
 
Medicamentos utilizados (%) 
 
Prednisona (%) 
Azatioprina (%) 
Cloroquina (%) 
Ciclofosfamida (%) 
Mofetil (%) 
Metotrexato (%) 
 
66 (98.5) 
52 (77.6) 
40 (59.7) 
26 (37.3) 
15 (22.4) 
8 (11.9) 
 
 
 
28 
8.2 Prevalencia de deterioro cognitivo en pacientes con LES 
 De los 67 pacientes con LEG en 29 se encontraron alteraciones en la evaluación 
de las funciones cognoscitivas (43.3%), que se catalogaron como leves en 16 pacientes 
(23.9%), moderadas en 6 (9.0%) y severas en 7 pacientes (10.4%). En el Cuadro 5 se 
muestran la distribución de los datos demográficos, manifestaciones clínicas y factores de 
riesgo vascular, de acuerdo al deterioro cognitivo. Se encontró significancia estadística 
para deterioro cognitivo sólo para los factores de riesgo vascular hipertensión arterial 
(p=.03) y tromboembolismo venoso (p=.04). 
 
Cuadro 5. Datos demográficos, manifestaciones clínicas y factores de riesgo 
vascular, de acuerdo al deterioro cognoscitivo en los 67 pacientes con LES. 
 Normal 
n=38 
Leve 
n=16 
Mod/severo 
n=13 
 
 p 
 
Sexo, (%) Hombre 
 Mujer 
 
4 (10.5) 
34 (89.5) 
 
0 (0) 
16 (100.0) 
 
2 (15.4) 
11 (84.6) 
 
 
0.30 
 
Edad, media ± DE, años 33.1 ± 6.3 33.1 ± 7.6 33.7 ± 9.4 0.47 
 
Edad al diagnóstico, media ± DE, años 
 
22.2 ± 6.4 23.6 ± 7.9 24.9 ± 6.9 0.40 
 
Tiempo evolución LES, media ± DE, años 
 
10.7 ± 4.0 10.2 ± 4.9 12.5 ± 5.4 0.46 
 
Recaídas, media ± DE 2.8 ± 2.3 4.1 ± 3.2 3.5 ± 2.1 0.23 
 
Factores de riesgo vascular (%) 
 Hipertensión arterial 9 (23.7) 0 5 (38.5) 0.03 
 Diabetes mellitus 0 1 (6.2) 1 (7.7) 0.25 
 Tabaquismo 15 (39.5) 3 (18.8) 7 (53.8) 0.13 
 Dislipidemia 14 (36.8) 6 (37.5) 4 (30.8) 0.91 
 Etilismo 4 (10.5) 0 2 (15.4) 0.30 
 Obesidad 10 (26.3) 4 (25.0) 4 (30.8 0.93 
 Tromboembolismo venoso 1 (2.6) 3 (18.8) 0 0.04 
 
Criterios inclusión de LES (%) 
 Mucocutánea 26 (68.4) 12 (75.0) 12 (92.3) 0.23 
 Afección articular 36 (94.7) 13 (81.2) 12 (92.3) 0.28 
 Crisis convulsivas/Psicosis 3 (7.9) 3 (18.8) 0 0.20 
 Afección renal 16 (42.1) 7 (43.8) 8 (61.5) 0.46 
 Hematológico 12 (31.6) 6 (37.5) 6 (46.2) 0.63 
 Serositis 12 (31.6) 5 (31.2) 5 (38.5) 0.89 
 Fotosensibilidad 12 (31.6) 5 (31.2) 13 (100) 0.99 
 Lupus discoide 4 (10.5) 1 (6.1) 1 (7.7) 0.86 
 Inmunológico 26 (68.4) 7 (43.8) 9 (69.2) 0.19 
 Anticuerpos antinucleares 28 (73.7) 11 (68.8) 9 (69.2) 0.91 
 
Manifestaciones Neurológicas 21 (55.3) 7 (43.8) 6 (46.2) 0.69 
 Crisis convulsivas 4 (10.5) 2 (12.5) 2 (15.4) 0.89 
 Enfermedad cerebrovascular 3 (7.9) 2 (12.5) 1 (7.7) 0.85 
 Cefalea 12 (31.6) 3 (18.8) 3 (23.1) 0.58 
 Polineuropatía 6 (15.8) 2 (12.5) 2 (15.4) 0.95 
 
 
 
 
29 
8.3 Evaluación de la hemodinámica de la circulación cerebral determinada por 
Doppler transcraneal en pacientes con LES en comparación con controles sanos 
 Se incluyeron 29 sujetos controles sanos incluyendo 24 mujeres (83%) y 5 
hombres (17%), siendo la edad promedio de 35.2 años (DE ± 11.7 años). No hubo 
diferencias en edad y sexo entre sujetos controles y pacientes con LES. En el Cuadro 6 
se muestra las velocidades de FSC, el índice de pulsatilidad y la reactividad 
cerebrovascular de arteria cerebral media en los 29 sujetos controles y los 67 pacientes 
con LES. 
 Todos los parámetros hemodinámicos cerebrovasculares medidos mostraron 
significancia estadística entre el grupo control de sujetos sanos y el grupo con LES, 
excepto el índice de pulsatilidad (p=.16). La reactividad cerebrovascular mostró la más 
alta diferencia significativa (p=.001) entre sujetos sanos y pacientes con LES. 
 
Cuadro 6. Comparación de parámetros hemodinámicos de la circulación cerebral, 
entre el grupo control de sujetos sanos y el grupo de pacientes con LES. 
 
 
Grupo Control 
n= 29 
 
Grupo LES 
n = 67 
 
 
p 
 
Velocidad pico sistólico 
 
105.9  17.1 
 
118.5  23.3 
 
0.01 
 
Velocidad final de diastólica 47.0  8.3 56.3  15.3 0.003 
 
Velocidad media 66.6  9.8 77.0  17.5 0.004 
 
Índice de pulsatilidad 0.86  0.13 0.82  0.14 0.16 
 
Reactividad cerebrovascular 32.3  15.8 19.5  18.0 0.001 
 
 
 Al evaluar el efecto del tiempo de evolución de la enfermedad lúpica con el 
deterioro de la reactividad cerebrovascular y fue evidente que a mayor tiempo de 
evolución mayor fue la alteración de la RCV (Figura 6). Comparado con el incremento 
promedio de la velocidad de flujosanguíneo como respuesta a la hipercapnia en los 
sujetos controles sanos (RVC = 32.3%), en los pacientes con LES y menos de 10 años de 
evolución la RCV fue de 20.5%, se mantiene similar entre los 10 y 14 años de evolución y 
se reduce notablemente en los pacientes con LES con 15 o más años de evolución (RCV 
= 11.3%). 
 
 
30 
 
Figura 6. Reactividad cerebrovascular en controles sanos (n = 29) y en pacientes 
con LES de acuerdo al tiempo de evolución desde el diagnóstico (n = 67). 
 
8.3 Evaluación de la hemodinámica de la circulación cerebral determinada por 
Doppler transcraneal en pacientes con LES de acuerdo a la presencia de deterioro 
cognitivo y con sujetos controles sanos 
 En el Cuadro 7 se muestran las velocidades de flujo sanguíneo cerebral, el índice 
de pulsatilidad y la reactividad cerebrovascular de arteria cerebral media entre los 38 
pacientes con LES y deterioro cognitivo y los 28 pacientes con LES y evaluación 
neuropsicológica normal. 
 
Cuadro 7. Comparación de parámetros hemodinámicos de la circulación cerebral, 
entre pacientes con LES de acuerdo a la presencia de deterioro cognitivo. 
 LEG sin DC 
n= 38 
 
LEG con DC 
n = 29 
 
 
p 
Velocidad pico sistólica 117.7  21.4 119.6  25.9 0.75 
 
Velocidad final de diastólica 56.5  13.2 56.1  17.8 0.97 
 
Velocidad media 76.9  15.7 77.2  19.9 0.95 
 
Índice de pulsatilidad 0.80  0.11 0.84  0.15 0.25 
 
Reactividad cerebrovascular 24.4  18.2 13.1  15.9 0.01 
 
 
 
31 
 Mientras que las velocidades de flujo snguíneo y el índice de pulsatilidad no 
mostraron diferencias, se encontró alteración importante de la reactividad vasomotora 
cerebral en los pacientes con LES y deterioro cognitivo (incremento de solo 13.1 ± 15.9% 
a la hipercapnia, en comparación con incremento de 24.2 ± 18.2% en los pacientes sin 
deterioro cognitivo; p=.01). 
 Al incluir en el análisis al grupo de sujetos controles sanos y estratificando e los 
pacientes con LES de acuerdo al desempeño cognitivo en las pruebas neuropsicológica, 
se encontró un gradiente en el grado de alteración de la reactividad vasomotora cerebral a 
mayor deterioro de funciones intelectuales, de tal forma que la RCV media ± DE de 
incremento a la hipercapnea del grupo control sano fue de 32.6 ±16.5%, comparado con 
24.7 ± 18.3%, 14.3 ± 15.3% y 8.3 ± 12.4 en pacientes con LES y cognición normal, 
deterioro leve y moderado/severo, respectivamente (Figura 7). 
 
Figura 7. Reactividad cerebrovascular en controles sanos (n = 29) y en pacientes 
con LEG de acuerdo a su desempeño cognoscitivo (n = 67) 
 
 Finalmente, al ajustar la reactividad cerebrovascular a través de análisis 
multivariado mediante regresión logística binaria con otros factores independientes 
relacionados con el deterioro cognitivo, se encontró que la RCV se mantiene significativa 
alcanzando la estimación de la asociación razones de momios de 9.8 (IC 95% 2.9 – 32.8; 
p<0.001). 
 
 
32 
 
Figura 3. Gráfica de bosque sobre factores asociados significativamente a deterioro 
cognoscitivo en pacientes con LES (n = 67): Análisis multivariado mediante 
regresión logística binaria*. RCV = reactividad cerebrovascular o vasomotora 
cerebral. 
 
9. DISCUSION 
 Los pacientes con LES presentan diversas manifestaciones clínicas 
neuropsiquiátricas, siendo el deterioro cognitivo una de las más frecuentes como se 
demuestra en el presente estudio alcanzando una prevalencia de 43%, llegando a ser de 
grado moderado a severo en el 20% de los casos. El principal hallazgo de nuestro estudio 
es la elevada frecuencia de alteraciones en lso parámetros de la hemodinámica 
cerebrovascular en pacientes con LES, las cuales son más notables en los pacientes que 
presentan deterioro cognitivo. 
 De los parámetros hemodinámicos de la circulación cerebral evaluados fue la 
reactividad cerebrovascular la que se encontró en particular alterada en los pacientes con 
LES y deterioro cognitivo, observándose un gradiente de anormalidad con el grado de 
afección de las funciones intelectuales (Figura 7). Lo anterior sugiere que mecanismos de 
daño vascular en la microcirculación cerebral participan en el desarrollo del trastorno 
cognitivo observado en pacientes con LES. 
 La vasculopatía de pequeños vasos es considerada la alteración estructural más 
frecuente en investigaciones de cerebros postmortem en pacientes con LEG, los 
hallazgos histológicos característicos incluyen proliferación de células de la íntima, 
incremento del tejido fibroso e hiperplasia de la mucosa, la luz vascular puede ocluirse por 
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Nuevo Forest plot
De: Erwin Chiquete (erwinchiquete@runbox.com)
Enviado: miércoles, 21 de mayo de 2014 09:04:01 p.m.
Para: carlos cantu brito (carloscantu_brito@hotmail.com)
Hola maestro,
Le mando la figura del nuevo forest plot, ya metiendo las otras variables no significativas del ajuste. Tuve qué reducir el número de variables del ajuste, para no deteriorar el modelo.
A ver qué le parece.
Erwin
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1 de 1 24/06/14 08:52
 
 
33 
fibrina y trombos, los vasos dañados pueden rodearse de microglia activada e infiltrados 
inflamatorios e infartos pequeños con zonas de necrosis. Es importante señalar que la 
vasculopatía no inflamatoria se ha reportado en estudios patológicos con más frecuencia 
que la inflamatoria. Consideramos que las alteraciones en las velocidades de flujo 
elevadas encontradas en las arterias cerebrales medias de nuestros pacientes apoya la 
presencia del daño vascular descrito previamente. 
 Por lo tanto, la vasculopatía aguda puede inducir un incremento transitorio en las 
velocidades de flujo sanguíneo cerebral que se pueden observar en el DTC. Estos 
cambios vasculopáticos podrían representar una gran variedad de manifestaciones 
clínicas que oscilan desde microinfartos asintomáticos en la sustancia blanca profunda en 
pacientes con LEG aparentemente inactivo o actividad sistémica leve, hasta 
manifestaciones graves del sistema nervioso central (delirium, crisis convulsivas,etc) con 
importante actividad sistémica y elevados índices SLEDAI. 
 Es muy probable que la patogenia del deterioro cognitivo en LES sea multifactorial. 
Un estudio reciente sobre la fisiopatogenia del NPLES demuestra incremento de la 
actividad metabólica en el hipocampo o la amígdala después de disrupción de la barrera 
hematoencefálica. Los ratones que expresan anticuerpos anti DNRA, exhiben un patrón 
de cambios metabólicos que no está presente en los ratones DNRA negativos. La 
actividad metabólica local se reduce relativamente a las dos semanas después de 
disrupción de la barrea hematoencefálica. Por lo tanto la actividad metabólica reducida es 
transitoria y entonces es poco probable que se detecte un cambio consistente en estudios 
transversales humanos. Existe además en la formación hipocámpica, pérdida de 
neuronas mediada por anticuerpos anti DNRA, en la primer semana de la exposición a los 
anticuerpos anti DNRA. Sin embargo, la correlación inversa en ratones con anti DNRA, 
entre número de células hipopcampales y actividad metabólica a las 4 semanas, sugiere 
el desarrollo gradual de una respuesta tisular retardada distinta. La integridad de la 
barrera hematoencefálica se restaura tempranamente después de la administración del 
lipopolisacárido. No hay anticuerpo detectable en el hipocampo días después de 
disrupción de la barrera hematoencefálica. Entonces, el incremento en el metabolismo 
que ocurre entre 2 a 4 semanas después de la administración del LPS, refleja una 
compensación con incremento en el metabolismo que es una “ actividad tisular 
normalizada” o un mecanismo inflamatorio no neuronal (por ejemplo, una respuesta 
inflamatoria glial a la necrosis neuronal).que incrementa la actividad metabólica después 
de la reducción transitoria a las dos semanas. Sería interesante saber si el incremento 
continua después de las 4 semanas permitiendo un metabolismomayor al normal en 
hipocampo en ratones con anti DNRA. Más adelante se requerirá estudiar la actividad 
microglial en ratones anti DNRA. En contraste, en animales sin anti DNRA, el conteo 
celular y metabolismo en la formación hipocámpica exhibe una correlación positiva 
consistente con una respuesta glial inflamatoria localizada que no altera la memoria.. Por 
tanto, el metabolismo con fluorodesoxiglucosa puede ser normal en ambos tejidos, sano 
y enfermo, y perfiles similares metabólicos pueden asociarse con distintos outcomes de 
comportamiento. Este fenómeno de hallazgos similares en PET FDG, con distintas 
 
 
34 
etiologías y consecuencias de comportamiento, fue observada también en ratones con 
anti DNRA con disrupción de la barrera hematoencefálica en la amígdala. 
 
10. CONCLUSIONES 
 La prevalencia de deterioro cognitivo en esta cohorte de LES fue de 43%. Hay 
varias causas potenciales de disfunción cognitiva en pacientes con LES. En el presente 
estudio demostramos que los pacientes con LES presentan una elevada proporción 
alteraciones en la circulación cerebral a expensas principalmente de elevación de las 
velocidades de flujo sanguíneo cerebral y en los pacientes con deterioro cognitivo se 
encontrón una alteración significativa de la reactividad cerebrovascular, lo cual sugiere 
que en el desarrollo de deterioro cognitivo en pacientes con LES participan mecanismos 
vasculares que dañan la microcirculación cerebral. 
 
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