Efecto-de-la-anticoagulacion-con-heparina-de-bajo-peso-molecular-en-el-estres-oxidativo-de-pacientes-en-hemodialisis-cronica-del-Hospital-General-de-Mexico

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Biológicas / Saúde

Aprendiendo Medicina

2/8/2022

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Medicina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA
DE MÉXICO

DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO

FACULTAD DE MEDICINA
HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO
“DR. EDUARDO LICEAGA”

TITULO
EFECTO DE LA ANTICOAGULACIÓN CON HEPARINA DE
BAJO PESO MOLECULAR EN EL ESTRÉS OXIDATIVO DE
PACIENTES EN HEMODIÁLISIS CRÓNICA DEL HOSPITAL
GENERAL DE MÉXICO.

T E S I S

QUE PARA OBTENER EL TITULO DE
ESPECIALISTA EN NEFROLOGIA

P R E S E N T A :

DR. JOSUÉ WIGBERTO TAPIA LÓPEZ

TUTOR:
DR. RAFAEL VALDEZ ORTÍZ

PROF. ADJUNTO:
DR. ADRIÁN RODRÍGUEZ MATÍAS

MÉXICO, D.F. JULIO DE 2015

http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCKvS6q2s3MYCFYOODQodb8UGIw&url=http://www.hgm.salud.gob.mx/&ei=5eelVevLMoOdNu-Km5gC&bvm=bv.97653015,d.eXY&psig=AFQjCNH65cBew-xgPqAe39dSe4I0b9-8-Q&ust=1437022315617458

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HOJA DE FIRMAS

DR. LINO E. CARDIEL MARMOLEJO
DIRECTOR DE EDUCACIÓN Y CAPACITACIÓN EN SALUD

DRA. MARIA DEL CARMEN CEDILLO PEREZ
JEFE DEL DEPARTAMENTO DE POSGRADO

DR. RAFAEL VALDEZ ORTÍZ
JEFE DEL DEPARTAMENTO DE NEFROLOGÍA Y PROFESOR TITULAR DEL
CURSO DE NEFROLOGIA
(TUTOR DE TESIS)

DRA. LUCÍA MONSERRAT PEREZ NAVARRO
COORDINADOR DE INVESTIGACIÓN DEPARTAMENTO DE NEFROLOGÍA

DR. ADRIÁN RODRIGUEZ MATÍAS
PROFESOR ADJUNTO DEL CURSO DE NEFROLOGÍA

DEDICATORIAS
Doy gracias a Dios por haberme dejado llegar hasta donde he llegado, porque con Él todo
y sin Él nada. Por haberme dado una familia que siempre ha estado presente para
apoyarme tanto en lo espiritual como en lo material. Por su apoyo desde lo más cotidiano
hasta lo más difícil y crítico, a mis padres y hermanos, gracias a ellos por su apoyo
incondicional.
Gracias a Dios por haberme dado la esposa que tengo, por su paciencia y apoyo, por
hacerme padre de una hermosa hija, porque son mi soporte y mí fuerza. A mis suegros por
su apoyo.
A mis maestros que se han esforzado porque crezcamos no solo como profesionales sino
como personas. Al jefe de servicio Dr. Rafael Valdez por su esfuerzo para que el servicio
crezca y junto con él sus residentes, al Dr. Adrián por su paciencia y enseñanzas en cada
sesión. A la Dra. Juana Pérez por enseñarme la paciencia y la claridad que debo ejercer al
hablar con mis pacientes, a la Dra. Bertha Martínez por hacer que nuestras noches en las
guardias no fueran tan pesadas y por todas esas interconsultas de madrugada. Al Dr. Cortés
por sus enseñanzas en la hemodiálisis, al Dr. Ernesto Chávez, Dra. Dora Hueda, Dra.
Margarita Mejía, Dr. Víctor Argueta por su humanismo y confianza. A todos ellos porque
cada uno ha sido parte fundamental para mi enseñanza como futuro nefrólogo.
A mis compañeros que han sido como hermanos en mi segunda casa el hospital, por
escucharme, ayudarme y hacerme reír en los momentos difíciles. A mis residentes de
menor año que me apoyaron desde el inicio de mi trabajo de tesis en la atención al paciente,
en la toma y procesamiento de muestras.
A todas las enfermeras que gracias a ellas nuestros tratamientos son ejercidos en los
pacientes de manera oportuna, por hacernos las guardias más fáciles, por habernos dado
de comer y dejarnos descansar cuando fue necesario. A todo el personal que labora en el
servicio, administrativos, camilleros, afanadores.
A mis pacientes que sin ellos todo lo aprendido no valdría la pena, porque en ellos se ve
reflejado el fruto del esfuerzo académico durante estos años. Porque gracias a ellos
descubrimos lo que realmente significa el humanismo, por hacerme ver que con mi esfuerzo
y paciencia puedo aminorar su sufrimiento.
GRACIAS.

ABREVIATURAS

(OH)3 Radical Hidroxilo
ADN Ácido Desoxirribonucleico
AOPP Productos Proteicos de Oxidación Avanzada
CAT Catalasa
DM Diabetes Mellitus
EO Estrés Oxidativo
ERC Enfermedad Renal Crónica
ERO Especies Reactivas de Oxígeno
ECV Enfermedad Cardiovascular
GPx Glutatión Peroxidasa
GSH Glutatión Reducido
GSSG Glutatión Oxidado
H2O2 Peróxido de Hidrógeno
HAS Hipertensión Arterial Sistémica
HBPM Heparina de Bajo Peso Molecular
HD Hemodiálisis
HDL Lipoproteína de Alta Densidad
HNF Heparina No Fraccionada
IAM Infarto Agudo al Miocardio
LDL Lipoproteína de Baja Densidad
MDA Malondialdehído
NOS Sintasa de Óxido Nítrico
O2- Anión Superóxido
OPG Osteoprotegerina
PCR Proteína C Reactiva
REDOX Oxidación Reducción
RLO Radicales Libres de Oxígeno
SOD Superóxido Dismutasa
SSI Solución Salina Isotónica
TAC Capacidad Antioxidante Total
TNFα Factor de Necrosis Tumoral α

INDICE Página
1. Resumen 6
2. Introducción 9
3. Marco Teórico 9
Estrés Oxidativo y Enfermedad Renal Crónica 9
Uso de anticoagulantes durante la hemodiálisis 11
a) Anticoagulación con heparina no fraccionada 11
b) Anticoagulación con heparina de bajo peso molecular 13
c) Heparinas y estrés oxidativo 16
4. Planteamiento del problema 17
5. Pregunta de investigación 17
6. Justificación 18
7. Hipótesis 18
8. Objetivos 19
9. Pacientes y Métodos 19
10. Análisis Estadístico 22
11. Descripción de variables 22
12. Resultados 24
1. Características generales y por grupo de estudio 24
2. Características bioquímicas basales generales 26
3. Características bioquímicas a las 4 y a las 8 semanas 27
4. Eficacia y seguridad 28
5. Marcadores de estrés oxidativo 28
5.1 Controles sanos vs pacientes en hemodiálisis 28
5.2 Comparación del estrés oxidativo entre grupos (HNF vs HBPM) 28
a) Malondialdehído 28
b) Capacidad Antioxidante Total 29
c) Superóxido Dismutasa 29
Figuras resultados 30
13. Discusión 35
14. Conclusión 40
15. Cronograma 41
16. Referencias 42
17. Anexos 47

1. RESUMEN

TITULO: Efecto de la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular en el estrés
oxidativo de pacientes en hemodiálisis crónica del Hospital General de México.

ANTECEDENTES: El paciente con enfermedad renal crónica (ERC) presenta un
incremento en el estrés oxidativo de origen multifactorial. La sobrecarga de volumen, la
uremia, la anemia y el contacto de la sangre con el circuito extracorpóreo durante las
sesiones de hemodiálisis, son factores que se han documentado asociados con el
incremento de especies reactivas de oxígeno (ERO). El estrés oxidativo (EO) juega un
papel importante en el daño y progresión de enfermedad cardiovascular (ECV), provocando
un daño endotelial secundario a la generación de radicales libres. Se ha observado que la
aplicación de heparina de bajo peso molecular (HBPM) podría disminuir del EO en los
pacientes de hemodiálisis crónica.

OBJETIVOS: Evaluar de la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular en el
estrés oxidativo de pacientes sometidos a hemodiálisis crónica.

METODOLOGIA: Se analizaron 42 pacientes que se encontraban enel programa de
hemodiálisis crónica (HD) del Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga. El primer
grupo se conformó de 21 pacientes (grupo control) a los que se les administró heparina no
fraccionada (HNF) como anticoagulación estándar durante la sesión de hemodiálisis. El
segundo grupo también de 21 pacientes (grupo de intervención) recibió HBPM como terapia
de anticoagulación en hemodiálisis. Se recolectaron muestras de sangre al inicio del estudio
(basal), a las cuatro semanas (intermedio) y a las ocho semanas (final) de seguimiento; en
cada una de las mediciones, se les realizó biometría hemática, urea, creatinina, sodio,
potasio, calcio y fosforo sérico. Así mismo fueron evaluados tres marcadores de estrés
oxidativo: malondialdehído (MDA), capacidad antioxidante total (TAC) y superóxido
dismutasa (SOD). Para el análisis estadístico se realizó estadística paramétrica y no
paramétrica dependiendo de la distribución de variables. Se aplicó promedio y desviación
estándar para variables continúas. La comparación bivariada se realizó con prueba t de
Student y la comparación de variables categóricas con ANOVA de dos colas. Se consideró
una p <0.05 bimarginal como estadísticamente significativa.

RESULTADOS: Fueron analizados 38 de 42 pacientes seleccionados para el estudio
(90%). La comparación entre grupos no mostró diferencia en las características basales,
clínicas, bioquímicas y demográficas. Con un promedio de seguimiento en hemodiálisis de
36.9±17 meses y con un promedio de 2.3±0.4 sesiones de hemodiálisis a la semana. La
evaluación del estrés oxidativo mostró que la comparación de las determinaciones basales,
intermedias y finales entre grupos (control vs. intervención) de malondialdehído no
mostraron diferencias estadísticas significativas (p= 0.690, p= 0.288 y p= 0.282,
respectivamente). De igual forma, la comparación entre grupos de las determinaciones
basales, intermedias y finales para la capacidad antioxidante total no mostraron diferencias
estadísticas significativas (p= 0.272, p= 1.31 y p= 1.66, respectivamente). Mientras que la
comparación entre grupos de las determinación de superóxido dismutasa tampoco
mostraron diferencias estadísticamente significativas (p= 0.160, p= 0.081 y p= 0.360,
respectivamente). El análisis intragrupos de las determinaciones basales y finales del estrés
oxidativo, reveló un incremento estadísticamente significativo en la capacidad antioxidante
total, a favor del grupo de pacientes que recibieron anticoagulación con heparina de bajo
peso molecular (basal 207 µM ± 196.3 vs intermedia 336.3 µM ± 179.9, p= 0.004; y basal
207 µM  196.6 vs final 331 µM  210, p= 0.002). El resto de comparaciones intragrupos

no mostraron diferencias estadísticas significativas. Finalmente respecto a la eficacia y
seguridad de la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular en hemodiálisis al
término del estudio, no se reportaron eventos de trombosis del circuito extracorpóreo, ni de
las membranas del filtro o de los accesos vasculares; así mismo, no se reportaron
complicaciones hemorrágicas en los pacientes que utilizaron HBPM al término del estudio.
Un paciente del grupo con HNF, presentó, posterior a la sesión de hemodiálisis un
hematoma de la FAVI el cuál requirió manejo quirúrgico.

Conclusiones: El presente estudio representa el primer estudio prospectivo, aleatorizado
y abierto cuyo objetivo fue evaluar el efecto de la heparina de bajo peso molecular en el
estrés oxidativo de pacientes con ERC en hemodiálisis crónica. Nuestros resultados
mostraron que el uso de HBPM fue seguro y eficaz como terapia de anticoagulación en
pacientes en HD crónica. Es conocido que el paciente con ERC en HD crónica tiene un
significativo incremento en el EO de origen multifactorial. El análisis enzimático reveló que
de forma prospectiva se observó un incremento en las cifras de capacidad antioxidante total
en pacientes que recibieron HBPM. Este hallazgo podría favorecer que la población con
HBPM tengan una disminución en la generación RLO y del EO lo que podría disminuir a su
vez la lipoperoxidación y el daño endotelial de nuestra población ya confirmada por los altos
niveles de MDA y disminución en la actividad enzimática de SOD. Es necesario continuar
la medición de otros marcadores inflamatorios y de EO que permitan evaluar el posible
beneficio a largo plazo que el uso de anticoagulación con HBPM podría tener en la
disminución de la mortalidad cardiovascular de pacientes con ERC a HD crónica.

1. Datos del alumno 1. Datos del alumno

Apellido paterno:
Apellido materno:
Nombre:
Teléfono:
Universidad:
Facultad:
Carrera:
No. De cuenta:
Hospital:

Tapia
López
Josué Wigberto
5518872017
Universidad Autónoma de México
Medicina
Nefrología
511227781
Hospital General de México

2. Datos del tutor 2. Datos del tutor
Apellido paterno:
Apellido materno:
Nombre:
Puesto:
Hospital:
Ortiz
Valdez
Rafael
Jefe de servicio Unidad de Nefrología
Hospital General de México

3. Datos de la tesis 3. Datos de la tesis
Título:

Páginas:
Año:
Número de registro
Efecto de la anticoagulación con heparina de bajo
peso molecular en el estrés oxidativo de pacientes en
hemodiálisis crónica del Hospital General de México.
40
2015
DI/14/105/03/058

2. INTRODUCCIÓN
La enfermedad renal crónica (ERC) representa uno de los principales problemas de salud
en México y a nivel mundial1. Se tiene documentado que las principales causas de ERC
son enfermedades prevenibles y controlables como la obesidad, la diabetes mellitus y la
hipertensión arterial sistémica, las cuales representan, así mismo, factores de riesgo para
la progresión de la ERC1, 2, 3. Se ha descrito que una de las principales causas de mortalidad
en pacientes con ERC en hemodiálisis (HD) son la secundaria a enfermedad cardiovascular
(ECV)4, incluso que la mortalidad cardiovascular en pacientes con diálisis crónica es de
veinte a treinta veces más alta que en la población general5. Se ha documentado que el
estrés oxidativo (EO) es uno de los principales factores de riesgo independientes en el
incremento de ECV en pacientes que se encuentran en terapia de reemplazo renal con
hemodiálisis6, por ese motivo, uno de los principales objetivos del tratamiento para la
enfermedad renal sería el desarrollo de terapias encaminadas en la disminución del estrés
oxidativo y con ello contribuir en la reducción de la mortalidad cardiovascular.

3. MARCO TEÓRICO
Estrés oxidativo y ERC
El estrés oxidativo corresponde al resultado del desequilibrio entre la excesiva generación
de compuestos oxidantes y la deficiente acción de los mecanismos antioxidantes,
generando en consecuencia un daño tisular6. Los radicales libres de oxígeno (RLO) y las
especies reactivas de oxígeno (ERO) son metabolitos intermediarios que se producen
durante el curso del metabolismo del oxígeno, estas moléculas son altamente reactivas y
atacan al organismo mediante reacciones bioquímicas de óxido-reducción (REDOX) que
ocurren como parte normal del metabolismo celular o por factores patológicos7.
Durante el metabolismo anaerobio se generan radicales libres de oxígeno, incluyendo
aniones Superóxido (O2-), Peróxido de hidrógeno (H2O2) y radicales Hidroxilos (OH)3. La
generación excesiva de éstos radicales libres o su eliminación deficiente generará un daño
tisular, cuyas consecuencias van desde peroxidación lipídica, daño a macromoléculas y
disfunción metabólica; la primera de las reacciones (incremento en la generación)
corresponde a una de las principales vías relacionadas con la disfunción tisular, debido a
que los productos derivados de este proceso interactúan con el ADN y son potencialmente
mutagénicos y citotóxicos7. Las ERO son importantes en la patogenia de distintas10

enfermedades, entre las que sobresalen las cardiovasculares, siendo éstas más frecuentes
en los pacientes con ERC8.
Por otro lado, se tienen identificadas una amplia variedad de defensas antioxidantes que
protegen la economía corporal del daño generado por las ERO. La actividad enzimática del
superóxido dismutasa (SOD) juega un rol central en el desarrollo de daño endotelial,
catalizando de manera espontánea la dismutación del superóxido en oxígeno y peróxido de
hidrógeno, siendo de esta manera una defensa antioxidante en las células expuestas a
RLO. El peróxido de hidrógeno es destruido por la glutatión peroxidasa (GPx) y la catalasa
(CAT) 9. Otros antioxidantes identificados son el glutatión reducido (GSH), los ácidos
fenólicos, el ácido ascórbico (vitamina C), el alfa tocoferol (Vitamina E), entre otros.
Un desequilibrio en estas vías puede afectar los diferentes procesos fisiológicos en los
pacientes con ERC9. Se han identificado que los pacientes con ERC presentan un
importante desequilibrio entre estas vías. Es conocido también, que conforme progresa la
enfermedad y disminuye la tasa de filtrado glomerular, el desequilibrio entre oxidantes y
antioxidantes es mayor3. Se han postulado diferentes factores de riesgo entre los que se
encuentran; la edad avanzada, la diabetes mellitus y la hipertensión arterial, situaciones
que generan estrés oxidativo, incluso en pacientes sin enfermedad renal. Además, se ha
demostrado que la hemodiálisis induce EO, esto debido a la generación de RLO por los
granulocitos, por la bioincompatibilidad de las membranas de los dializadores10.
Al haber producción excesiva de RLO, las moléculas de Lipoproteínas de baja densidad
(LDL) son más fácilmente oxidadas (peroxidación lipídica) y al estarlo, producen daño
directo sobre la íntima de las arterias siendo altamente aterogénicas, generando así un
incremento de la inflamación, disfunción endotelial, agregación plaquetaria y
trombogénesis11. El malondialdehído (MDA) es el marcador individual más utilizado siendo
uno de los principales marcadores de EO derivado de la oxidación lipídica, considerándose
como predictor de eventos ateroescleróticos y riesgo cardiovascular12. Se ha observado
que los pacientes con infarto agudo al miocardio (IAM) tienen un incremento en los niveles
de MDA que correlacionan con la ECV y el daño endotelial13, 14.
La capacidad antioxidante total (TAC), es un amortiguador antioxidante que ofrece un
parámetro global de cómo se encuentra el conjunto de la respuesta antioxidante ante cada
agresor oxidativo entre cada sistema. En el plasma la capacidad antioxidante total depende
de varios factores (cantidad de albúmina y ácido úrico), es por eso que resulta en ocasiones

difícil su interpretación en pacientes con ERC en etapas avanzadas o que se encuentran
en HD. Además la TAC puede ser empleada para valorar la efectividad de un tratamiento
antioxidante15.

Uso de anticoagulantes durante la hemodiálisis.
Cuando no se administran anticoagulantes durante la sesión de hemodiálisis se produce
coagulación del dializador en más del 10% de los casos. Si esto llegará a ocurrir se pierden
el dializador, las líneas de sangre (circuito extracorpóreo) y aproximadamente 100-150ml
de sangre16. No obstante debe evitarse la anticoagulación excesiva ya que también confiere
riesgos al paciente, incluso es preferible la pérdida de un filtro o circuito extracorpóreo a un
evento de sangrado mayor por una dosis inadecuada de heparina17.

La terapia de anticoagulación más utilizada en el mundo, por su bajo costo, es la
administración de heparina no fraccionada (HNF), sin embargo, se han utilizado otros
esquemas de anticoagulación que confieren distintas ventajas como la anticoagulación con
heparina de bajo peso molecular (HBPM) o con citrato trisódico16. A continuación se
explican los dos primeros esquemas de anticoagulación señalados, con el uso de heparina
no fraccionada y con el uso de heparina de bajo peso molecular.

a) Anticoagulación con heparina no fraccionada:
La HNF no es una molécula única sino una serie de glicosaminoglicanos de compuesto
repetidos de D-glicosaminoglicanos sulfatados y de unidades de ácido D-glucorónico con
un peso molecular entre 5-100kDa18. El mecanismo de acción consiste en cambiar la
conformación de la antitrombina (AT) 19 produciendo una rápida inactivación de los factores
de coagulación, en particular del factor Xa, inhibiendo la formación de trombina18,20. La HNF
es un anticoagulante sistémico de acción rápida (3-5 minutos) y con una vida media de 0.5
h a 2 h en pacientes que reciben HD. Su catabolismo es dependiente de la dosis y
habitualmente es por vía hepática o bien de forma intravascular mediado por las
heparinasas epiteliales16, 18, 20. Así mismo también se ha documentado que la HNF tiene
uniones no específicas y variables a células del endotelio, leucocitos y proteínas
plasmáticas lo que puede alterar su vida media y con ello favorecer un incremento en el
riesgo del sangrado18.

A pesar de su eficacia y bajo costo, la HNF presenta una serie de complicaciones asociadas
con su administración16, 21. Los efectos indeseables de la heparina incluyen el prurito,
alergia, osteoporosis, hiperlipidemia, trombocitopenia y hemorragia16, 19, 22. En pacientes sin
trastornos aparentes de coagulación la heparina puede administrarse de forma libre durante
las sesiones de hemodiálisis sin incrementar con ello episodios de hemorragia, sin
embargo, en pacientes con lesiones hemorrágicas gastrointestinales (gastritis, úlcera
péptica, angiodisplasia), cirugía reciente o pericarditis, el riesgo de hemorragia secundario
a la heparinización sistémica se incrementa del 25% al 50%. Mientras que el sangrado de
novo puede afectar al sistema nervioso central, retroperitoneo o mediastino20. La tendencia
al sangrado se potencia por los defectos de la función plaquetaria asociados a la uremia y
posiblemente también por anomalías endoteliales16.

Además de las complicaciones hemorrágicas, el uso de HNF se ha asociado con un
aumento en los lípidos sanguíneos y un descenso del colesterol unido a lipoproteínas de
alta densidad (HDL) 16, 20, 23, desarrollo de hipoaldosteronismo y con ello un riesgo
incrementado de hiperpotasemia20, particularmente en pacientes que conservan una
función renal residual significativa16. En el caso de la dislipidemia, la HNF activa la
lipoproteinlipasa y con ello aumenta la concentración sérica de triglicéridos23. Otra de las
alteraciones que pueden presentarse es la trombocitopenia asociada a heparina (hasta en
el 3% de los pacientes) 21, 24. Sobre esto último existen dos tipos de trombocitopenia
asociada con la administración de HNF, la trombocitopenia tipo 1 en la cual se provoca una
reducción en el recuento de plaquetas, dependiente de la dosis y el tiempo de la terapia de
anticoagulación. Esta trombocitopenia habitualmente responde a la reducción de la dosis
de heparina o a la suspensión de la misma; por otro lado, en la trombocitopenia tipo 2, se
produce una agregación y aglutinación plaquetaria con trombosis arterial y/o venosa
paradójica. Este fenómeno es atribuible al desarrollo de anticuerpos de tipo IgG o IgM contra
el complejo heparina-factor plaquetario 416, 19, 20, 21. Otros efectos secundarios asociados
con el uso de HNF son el prurito y las reacciones anafilactoides20. La HNF puede producir
picor local cuando se aplica directamente a la piel por un mecanismo dependiente
probablemente de la precipitación de proteínas de tipo heparinasa. La HBPM se ha utilizado
con éxito para tratar el picor asociado con el liquen plano, siendo la mejoría clínica asociada
con la inhibición de la actividad de la heparinasa de los linfocitos T 24.

b) Anticoagulación con heparina de bajo peso molecular:
La HBPM son fracciones de heparina conun peso molecular entre 4-6 kDa y se obtienen
por la degradación química de la heparina original16, 25. La HBPM inhibe el factor Xa, el
factor XIIa y la calicreína, pero apenas inhiben la trombina y los factores IX y XI de la
coagulación, por este motivo el tiempo de tromboplastina parcial y el tiempo de trombina
únicamente aumentan un 35% durante la primera hora y algo menos en las siguientes
horas, lo que disminuye el riesgo de hemorragia18, 26. La hemodiálisis utilizando únicamente
HBPM como anticoagulante ha demostrado ser segura y efectiva en varios estudios a largo
plazo26.

Los beneficios potenciales incluyen la mejoría del perfil lipídico, disminución del número de
transfusiones sanguíneas21, 26 y en la hiperpotasemia21. Otro beneficio observado con el uso
de HBPM es una menor liberación de osteoprotegerina (OPG) por los cuerpos endoteliales
de Weibel-Palade y una activación del receptor soluble activador del ligando del factor
nuclear kappa beta, reduciendo la unión a osteoblastos y con lo consiguiente menor
osteoporosis comparado con HNF27, además esto podría disminuir la calcificación vascular
y el riesgo de fracturas según un estudio realizado a ratones OPG-Knock out donde se
observó que estos tenían una mayor tasa de mortalidad por fracturas vertebrales y
femorales. Estos ratones mostraban calcificaciones de la aorta y de las arterias renales
desde las dos semanas de vida, calcificaciones que se encontraban en 2/3 partes del ratón
a los 2 meses de vida28, 29.

En comparación con la HNF, la HBPM tiene mayor biodisponibilidad con menos unión
inespecífica al endotelio, proteínas plasmáticas y plaquetas18, 19, 30. Cuenta con un comienzo
de acción más rápido y causa una menor activación plaquetaria y leucocitaria así como una
menor deposición de fibrina a nivel del filtro del dializador18, 23. Joachim Schroeder et al,
realizó un estudio a 70 pacientes de hemodiálisis en donde comparó el uso de HBPM vs
HNF observando que los pacientes en hemodiálisis que utilizaron HBPM tuvieron menor
porcentaje de formación de monómeros de fibrina y menor porcentaje de factor VIII en el
filtro para hemodiálisis a un año de seguimiento23. Por otro lado, el catabolismo de las
HBPM a diferencia de las heparinas no fraccionadas, es por vía renal lo que incrementa su
vida media18, 19, 30 sin embargo, para los pacientes que se encuentran en hemodiálisis tres
veces por semana no es necesario medir niveles de anti-Xa y únicamente se sugiere dosis

menores para aquellos pacientes con un riesgo de sangrado incrementado para mantener
un índice de anti-Xa de ≤0.4 IU/ml 18. Se han realizado estudios acerca de la
farmacocinética de las heparinas de bajo peso molecular encontrando que en pacientes
con falla renal leve a moderada incluso no es necesario el ajuste de dosis siendo eficaz y
segura31.

En pacientes con hemorragia atribuible a HBPM, los bolos de protamina pueden no ser
efectivos para revertir el sangrado, como sucede en los casos de hemorragia asociada a
HNF, por lo que sería necesario el uso de concentrados de Factor VIIa 18. En cuanto a las
reacciones alérgicas que pudieran ocurrir se encuentran la hipotensión secundaria a
producción de bradicinina y en algunos casos contaminación con condroitín sulfato20. La
incidencia de trombocitopenia tipo 2 es menor con las HBPM que con el uso de la HNF18,
esto se debe a que su carga negativa es menor, lo que hace que presente menor reactividad
frente a las plaquetas y por consecuencia menor trombocitopenia inducida por heparina30.
Otro de los efectos de las HBPM utilizado en pacientes con HD o Hemodiafiltración es que
debido a su menor interacción con plaquetas reducen la necesidad de transfusiones
sanguíneas21.

Dentro de las HBPM previamente utilizadas para la anticoagulación de pacientes con HD
crónica se encuentran la enoxaparina de 4.2kDa y la tinzaparina 4.5kDa, la dalteparina
6.0kDa, la nadroparina 4.2kDa, la reviparina 4.0kDa y la bemiparina 3.6 kDa 24, 30. Con el
uso de estas HBPM en HD, no es necesario valorar su actividad anticoagulante habitual, ya
que la activación de ATIII y más que nada de la anti-Xa tienen un efecto modesto en el
tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) 18. No se ha observado acumulación de
dosis con dalteparina y tinzaparina en pacientes con enfermedad renal crónica32. Se ha
demostrado que la frecuencia y duración de la sesión de HD afecta la vida media de la
tinzaparina acortándola y en ocasiones es necesario un segundo bolo de tinzaparina
durante la sesión33. No se han demostrado cambios en la vida media con el uso de otras
HBPM27.

La bemiparina es una heparina no fraccionada obtenida de la mucosa intestinal del cerdo
por despolimerización química con un método de beta eliminación en un medio no acuoso18,
24. Su peso molecular medio es 3.6 kDa24. Es una heparina de bajo peso molecular de
segunda generación que suele administrarse vía subcutánea, que no necesita control por
medio de estudios de laboratorio y ha demostrado según estudios una eficacia superior a

la HNF en la prevención y tratamiento de trombosis24. Comparte con la HNF la necesidad
de formar complejo con la antitrombina para ejercer su acción de inhibición sobre la
trombina (IIa) y sobre el factor Xa 21. Por su peso menor molecular, tiene mayor capacidad
para inactivar el factor Xa, que para la inactivación de trombina IIa, lo que quizás le confiere
una mayor acción anti-Xa y menor acción anti-IIa, con un buen efecto antitrombótico y un
menor riesgo hemorrágico24, 29.

La HBPM in vitro presenta una actividad de neutralización sobre el factor Xa de 80 a 110
UI/mg lo que significa 8 veces más que la acción que ejerce sobre la neutralización de IIa
que es de 5 a 10 UI/mg por lo que su relación anti-Xa/anti-IIa es de 8:1 21, 24, 30. Se ha
observado que niveles de 0.4-0.5 de actividad anti FXa son suficientes para evitar coágulos.
Además produce un importante aumento del inhibidor del factor tisular plasmático, lo que
aumenta su efecto anti-Xa y contribuye a un buen efecto antitrombótico30. Con una dosis
promedio de entre 2.500 a 12.500 UI por vía subcutánea se alcanza una actividad anti-Xa
de 0,34 UI/ml a 2,03 UI/ml en un tiempo de 2 a 6 hrs. En dicho rango de dosis, la semivida
es de 5,2 a 5,4 hrs24. La dosis de bemiparina que se ha utilizado como eficaz y segura para
el manejo de pacientes en hemodiálisis es de 2500 UI para pacientes < 60kg y de 3500 UI
para pacientes > 60kg, siendo igualmente efectiva en su efecto anticoagulante a la HNF21.
Depasse et al, realizó un estudio comparativo del perfil farmacocinético de bemiparina
versus tinzaparina en 12 pacientes voluntarios sanos, en el cual reveló que la bemiparina
tiene un mayor efecto anti-Xa, pero menores niveles de anti-factor tisular total y libre,
documentando un cociente anti-Xa/anti-IIa mayor para la bemiparina con diferencia
estadística significativa (p= 0.0001)33. Christidou et al, realizó un estudio comparativo entre
tinzaparina y bemiparina a una dosis de 3500 UI intravenosa administrados en la línea
arterial a pacientes de hemodiálisis crónica, encontrando superioridad con la bemiparina
por su mayor efecto anti-Xa en muestras sanguíneas obtenidas a las dos y cuatro horas
respectivamente, siendo estadísticamente significativo (p = 0.05), sin reportarse ningún
evento significativo de sangrado o hemorragia34. Mientras que con la enoxaparina puede
acumularse y ocasionar exceso de anticoagulación, cuando se realizan sesiones de
hemodiálisis de menos de 2 hrs de duración25, 35.

Un estudio de tipo meta-análisis realizado por Wendy Lim et al, con 17 ensayos clínicos
controlados en los cuales compararon los efectos de la anticoagulación con HNF versus
HBPM mostró que los eventos de sangrado o coagulación del circuito extracorpóreo son

similares entre HNF yHBPM, siendo por lo tanto seguro la aplicación de las HBPM en HD36.
Se ha observado que la HBPM tienen cierto efecto protector sobre la enfermedad de
Alzheimer debido a que se contraponen con la neurotoxicidad de la beta amiloide y su
actividad proinflamatoria mediante la atenuación de complemento y su sistema de contacto
in vitro inhibiendo la inserción del complejo C5b-7 en los eritrocitos, disminuyendo así la vía
clásica y alterna de la C3 convertasa e interfiriere con el ensamble del complejo C5b-9
probablemente potenciando al inhibidor C1. La atenuación de la acumulación del beta
amiloide se ha definido por al menos dos posibles mecanismos: 1) disminución de la
amiloidogénesis con prevención de la deposición del beta amiloide a nivel cerebral y 2)
disminuyendo la activación del complemento y sistema de contacto y con esto disminuir la
progresión a largo plazo de la enfermedad de Alzheimer37. Por otro lado existe cierta
evidencia que el uso de la HBPM podría tener además cierto efecto anti-angiogénico y con
ello efecto antitumoral38.

c) Heparinas y Estrés Oxidativo

Poyrazoglu et al, realizó un estudio comparativo entre 33 pacientes en hemodiálisis crónica
a los que se les aplicó en una sesión de 3.5 hrs utilizando HNF, HBPM y solución salina
isotónica (SSI) como métodos de anticoagulación. El estudio evaluó el efecto en el estrés
oxidativo con la medición de MDA, SOD, niveles de proteína C reactiva (PCR) y factor de
necrosis tumoral alfa (TNFα). Se observó que los pacientes que fueron sometidos a HD y
recibieron HBPM presentaron menores incrementos de MDA, un incremento de SOD,
menor incremento de TNFα y de PCR, en comparación con el grupo de HNF y SSI, lo que
significó que el uso de la HBPM tiene un efecto protector en comparación con la HNF para
reducir el EO. Cabe señalar que la medición de EO se realizó al comparar los marcadores
al inicio y al final de la sesión de HD 39. Shifra Sela et al, realizó un estudio con 22 pacientes
comparando HNF vs No Heparina en HD, midiendo niveles de superóxido dismutasa (SOD)
y glutatión oxidado (GSSG), observando que los pacientes que fueron sometidos a HD con
HNF presentaban incremento de SOD en comparación a los que no la utilizaron,
concluyendo en que la HNF podría ser un factor protector y demuestra que los pacientes
en HD crónica se encuentran sometidos a EO por el procedimiento de HD40. Richard A.
Ward et al, evaluó a 12 pacientes con ERC sometidos a HD crónica, en los cuales se
realizaron mediciones pre y post hemodiálisis de marcadores pro-oxidantes como

sulfhidrílos libres, carbonilos y Productos proteicos de oxidación avanzada (AOPP),
asociando el uso de filtro con celulosa a flujo sanguíneo bajo y polisulfona a flujo sanguíneo
alto, observándose disminución de estos marcadores pro-oxidantes con el uso de filtro de
polisulfona y flujo sanguíneo alto10. Alguno de los hallazgos que se han documentado con
el uso y administración de la HBPM, está relacionada con el la disminución del EO por una
mejoría en las sintasas de óxido nítrico (NOS) y diminución de las ERO. Estos hallazgos
podrían tener relación con la quelación de las HBPM a RLO y con una disminución del daño
endotelial41.

4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La anticoagulación durante la sesión de hemodiálisis es necesaria y obligatoria para reducir
los episodios de trombosis. La heparina no fraccionada por su bajo costo y disponibilidad
se ha utilizado como anticoagulante de elección, sin embargo existe gran variación en
cuanto a biodisponibilidad debido factores individuales de cada paciente, además existe
evidencia de que se asocia a una serie de complicaciones como trombocitopenia,
alteraciones en el metabolismo mineral, alteraciones en el metabolismo de los lípidos y
eventos hemorrágicos, por lo que es necesario la búsqueda de alternativas adecuadas de
anticoagulación que muestren una eficacia similar a la heparina no fraccionada pero con
menores tasas de efectos secundarios.
La heparina de bajo peso molecular proporciona mejor biodisponibilidad además que
confiere efectos adicionales como la disminución del estrés oxidativo, el cual puede ser
evaluado tras medición de factores pro y antioxidantes. Además confiere beneficio adicional
por disminución de eventos de sangrado por lo que su uso es una alternativa segura y
eficaz.

5. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN
¿Cuál es el efecto de la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular en el estrés
oxidativo de pacientes en hemodiálisis crónica del Hospital General de México?

6. JUSTIFICACIÓN
El paciente nefrópata con insuficiencia renal habitualmente presenta un incremento en el
estrés oxidativo situación que es de origen multifactorial. La sobrecarga de volumen, la
uremia, la anemia, las sesiones de hemodiálisis y el contacto de la sangre con el circuito
extracorpóreo durante las sesiones de hemodiálisis, son factores que se han documentado
y asociado con el incremento de especies reactivas de oxígeno. Poco se ha evaluado
acerca del posible papel de la heparina de bajo peso molecular en el estrés oxidativo de
pacientes sometidos a hemodiálisis crónica. Es por ello que nosotros proponemos evaluar
el estrés oxidativo en pacientes con anticoagulación durante la hemodiálisis con heparina
no fraccionada y comparar aquellos con anticoagulación a base de heparina de bajo peso
molecular mediante la aplicación de la misma y posterior cuantificación enzimática de
factores pro oxidantes y antioxidantes.

7. HIPOTESIS

El uso continuo de HBPM contribuye a la disminución del estrés oxidativo, mediante la
modificación en los niveles séricos de factores pro oxidantes; malondialdehído y
antioxidantes como actividad de capacidad antioxidante total y superóxido dismutasa,
disminuye el número de eventos de sangrado intradiálisis y pos diálisis inmediatos
secundarios a la heparinización y reduce el tiempo de hemostasia de fístula arteriovenosa.
Entonces los pacientes en los que se emplee HNF presentarán mayores niveles séricos de
malondialdehído, disminución de los niveles de actividad de capacidad antioxidante total y
superóxido dismutasa. En comparación con los pacientes con HBPM.

8. OBJETIVOS

8.1 General.
8.1.1 Evaluar el efecto de la anticoagulación con HBPM y HNF en el estrés oxidativo de
pacientes con enfermedad renal crónica sometidos a hemodiálisis mediante la medición de
factores pro oxidantes y factores antioxidantes
8.2 Específicos
8.2.1 Cuantificar los niveles de capacidad antioxidante total, superóxido dismutasa y
malondialdehído en pacientes con anticoagulación con HNF y HBPM
8.2.2 Correlacionar los niveles de factores pro oxidantes y antioxidantes con el tipo de
heparina y tiempo de administración.
8.2.3 Evaluar la frecuencia de eventos hemorrágicos intradiálisis y pos diálisis durante el
tiempo de estudio de acuerdo al tipo de tratamiento asignado.

9. PACIENTES Y MÉTODOS

9.1 TIPO Y DISEÑO DE ESTUDIO

Se integraron dos grupos cada uno con 21 pacientes, a uno de los grupos se le continuó el
tratamiento con la dosis convencional de heparina no fraccionada (HNF) utilizada como
anticoagulación durante la sesión de hemodiálisis, mientras que, al otro grupo (grupo
intervención), se le inició anticoagulación con heparina de bajo peso molecular (HBPM) a
una dosis estándar de 2500 UI, para los pacientes con peso menor de 60 kg y de 3500 UI,
cuando el peso del paciente era mayor a 60 Kg. Todas las dosis de anticoagulaciónfueron

aplicadas en el circuito arterial al inicio de cada sesión.

Se realizaron tres mediciones; basal, a las cuatro semanas (intermedia) y a las ocho
semanas (final), en cada una de las mediciones se evaluaron los siguientes parámetros
bioquímicos: biometría hemática, urea, creatinina, sodio, potasio, calcio y fosforo (ANEXO
3).

Se evaluaron marcadores de estrés oxidativo: malondialdehído (MDA), capacidad
antioxidante total (TAC) y actividad enzimática de superóxido dismutasa (SOD). Se realizó
determinación de MDA en plasma al inicio del estudio (basal), a las 4 y 8 semanas de
tratamiento, con el kit de Abcam (ab118970) mediante técnica colorimétrica. Se realizó
cuantificación colorimétrica para determinación sérica de TAC con el kit DTAC-100 de
BioAssay Systems. La cuantificación colorimétrica para la actividad de Superóxido
Dismutasa (SOD) en muestras de plasma se realizó con el kit (ESOD-100) de BioAssay
Systems.

Los pacientes se monitorizaron en cada sesión de hemodiálisis registrándose en una hoja
de captura de variables diseñada ex profeso (ANEXO 1). Se evaluó en cada sesión si existió
durante y posterior a la hemodiálisis eventos trombóticos como coagulación de línea
venosa, arterial o filtro, incremento de presión transmembrana o complicaciones
hemorrágicas como equimosis, epistaxis, petequias, melena y reacciones adversas del
medicamento como exantema o algún otro tipo de reacción alérgica (ANEXO 2).

9.2 TAMAÑO DE LA MUESTRA
El cálculo de tamaño de muestra se realizó con base al tamaño del efecto (f), considerando
los parámetros reportados por Poyrazoglu et al para superóxido dismutasa y
malondialdehído en una población similar, se empleó el programa estadístico G-Power
3.1.9.2
Los parámetros que se utilizaron fueron un MANOVA- f tests, para muestras repetidas en
dos grupos, con un error alfa de 0.05, poder estadístico de 90%; se emplearon 3 muestras
repetidas con correlaciones de 0.2 entre ellas. Considerando lo anterior, se incluirán 30
pacientes, 15 por cada grupo con lo que se obtendrá una f de 0.5 y un poder de 95%, cabe

mencionar que si se perdieran 10 sujetos el poder que permanecería sería de 85% para
una f de 0.5 para una MANOVA.

9.3 CRITERIOS DE SELECCIÓN
Pacientes con enfermedad renal crónica en programa de hemodiálisis del Hospital General
de México.

9.3.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN
i) Pacientes mayores de 18 años con enfermedad renal crónica en Terapia de
Reemplazo Renal con Hemodiálisis.
ii) Pacientes con los siguientes tipos de acceso vascular: Fístula arteriovenosa interna,
acceso vascular temporal y permanente.

9.3.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
i) Mujeres embarazadas con enfermedad renal crónica en terapia de reemplazo renal
con hemodiálisis.
ii) Pacientes con sangrado activo (de acceso vascular, gastrointestinal, mucosas, etc.).
iii) Trastornos hemorragíparos.
iv) Antecedente de trombocitopenia inducida por heparina.

v) Hipersensibilidad conocida a heparina o sustancias de origen porcino.
vi) Pacientes en tratamiento con antagonistas de vitamina K, esteroides y
antiagregantes plaquetarios.

9.3.3 CRITERIOS DE ELIMINACIÓN
i) Pacientes que no acepten participar en el protocolo, y/o que desarrollen en el
transcurso trombocitopenia asociada a heparina o hipersensibilidad a la misma

10. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Se realizó estadística paramétrica y no paramétrica dependiendo de la distribución de
variables. Se aplicó promedio y desviación estándar para variables continúas. La
comparación bivariada se realizó con prueba t de Student y la comparación de variables
categóricas con MANOVA de dos colas. Para establecer riesgos se realizó una prueba
exacta de Fisher y un análisis multivariado con regresión logística para definir la
participación independiente de variables. Se consideró una p <0.05 bimarginal como
estadísticamente significativa.

11. DESCRIPCIÓN DE VARIABLES

Variable Definición Tipo Unidades
Variables Independientes
Edad Tiempo que ha vivido una persona Cuantitativa
Discreta
Años
Sexo Condición orgánica de los animales o vegetales Cualitativa
Dicotómica
Mujer
Hombre
Etiología de La
Enfermedad Renal
Crónica
Causa de la Enfermedad Renal Crónica Cualitativa
Nominal
Politómica
DM
HAS
Otra
Comorbilidades Una o más enfermedades además de la
enfermedad o trastorno primario
Cualitativa
Dicotómica
Sí
No
Tiempo en
Hemodiálisis
Tiempo en el que ha permanecido en el programa
de hemodiálisis
Cuantitativa
Discreta
Años
Tiempo de duración de Tiempo en el cual el paciente permanece conectado Cuantitativa Horas

la sesión de
hemodiálisis
a la máquina de hemodiálisis Continua Minutos
Variables Dependientes
Complicaciones
Hemorrágicas
Sangrado del acceso vascular prolongado posterior
a la aplicación de heparina no fraccionada o
heparina de bajo peso molecular.
Hemorragia a cualquier nivel (Mucosas,
Gastrointestinal, Sitio de aplicación) posterior al uso
de heparina no fraccionada o heparina de bajo peso
molecular.
Cualitativa
Dicotómica
Sí
No
Complicaciones
Trombóticas
Trombosis de acceso vascular (Catéter, Fístula
Arteriovenosa, circuito extracorpóreo o filtro de
hemodiálisis) posterior a utilizar heparina no
fraccionada o heparina de bajo peso molecular.
Cualitativa
Cuantitativa
Sí

Estrés oxidativo Incremento en la reducción del potencial celular o
reducción en la capacidad reductora de los pares
redox celulares. Es causado por un desequilibrio
entre la producción de especies reactivas del
oxígeno y la capacidad de un sistema biológico
de detoxificar rápidamente los reactivos
intermedios o reparar el daño resultante.
Cuantitativa
continua
Dependie
ndo de los
marcador
es a
utilizar,
habitualm
ente
pg/ml,
ng/ml o
porcentaj
e

http://es.wikipedia.org/wiki/Especies_reactivas_del_ox%C3%ADgeno
http://es.wikipedia.org/wiki/Especies_reactivas_del_ox%C3%ADgeno

12. RESULTADOS

Se realizó un ensayo clínico controlado aleatorizado y abierto, en pacientes que contaban
con diagnóstico de enfermedad renal crónica y se encontraban en terapia de reemplazo
renal con hemodiálisis en el Servicio de Nefrología del Hospital General de México durante
el periodo comprendido del 1 Agosto al 30 de Septiembre del 2014.
Se integraron dos grupos cada uno con 21 pacientes, a uno de los grupos se le continuó el
tratamiento con la dosis convencional de heparina no fraccionada (HNF) utilizada como
anticoagulación durante la sesión de hemodiálisis, mientras que, al otro grupo (grupo
intervención), se le inició anticoagulación con heparina de bajo peso molecular (HBPM) a
una dosis estándar de 2500 UI, para los pacientes con peso menor de 60 kg y de 3500 UI,
cuando el peso del paciente era mayor a 60 Kg. Todas las dosis de anticoagulación fueron
aplicadas en el circuito arterial al inicio de cada sesión.
El análisis y distribución de la población en estudio se muestra en la figura 1. Durante el
desarrollo del estudio fueron eliminados cuatro pacientes: dos pacientes del grupo de
HBPM (uno por disfunción de fístula arteriovenosa y uno por trasplante renal); y dos
pacientes del grupo de HNF (uno por hematoma a nivel de fístula y uno por muerte
secundaria a bloqueo AV completo por un episodio de hiperkalemia secundaria a
transgresión dietética). Estos cuatro pacientes fueron eliminados durante la primera
semana de seguimiento. Figura 1

1. Características Generales y por grupo de estudio

Se analizaron 38 pacientes de 42 incluidos (90 %). Fueron 15 hombres (38.4 %) y 23
mujeres (60.5 %). El promedio de edad de toda la población fue de 33.5±14.4 años. El
tiempo de seguimiento en hemodiálisis en total fue de 36.9±17 meses, con un promedio de
2.3±0.4 sesiones de hemodiálisis a lasemana. Se observó que 29 pacientes (76.3 %) tenían
diagnóstico de hipertensión arterial sistémica (HAS), 3 pacientes (7.8 %) con enfermedades
inmunológicas diagnosticadas: un paciente con Vasculitis (2.6 %), un paciente con
enfermedad antimembrana basal glomerular (EMBG) (2.6 %) y un paciente con lupus
eritematoso sistémico (LES) 1 (2.6 %). Solo un paciente se registró con diagnóstico de
diabetes mellitus tipo 2 (DM2) (2.6 %). En lo referente al tipo de acceso vascular, 22 (57.8

%) pacientes contaban con fistula arteriovenosa interna (FAVI) y 16 (42.2 %) pacientes eran
portadores de catéter. Tabla 1
El grupo con HNF, estuvo conformado por 7 hombres (36.8 %) y 12 mujeres (63.2 %), con
una edad media de 36.2±15.3 años, el tiempo promedio de estar en tratamiento con
hemodiálisis fue de 37.3±15.4 meses, asistiendo un promedio de 2.2±0.4 sesiones por
semana. En lo que se refiere a enfermedades asociadas 16 (84.2 %) pacientes presentaban
HAS, 1 (5.2%) antecedente de vasculitis y 1 (5.2 %) con DM2. En este grupo 13 (68.4 %)
pacientes tenían FAVI y 6 (31.5 %) con catéter.
Mientras que en el grupo de intervención (HBPM), se evaluaron 8 hombres (42.1 %) y 11
mujeres (57.8 %), con una edad promedio de 30.8±13.3 años y con 36.5±18.8 meses de
estar en tratamiento de hemodiálisis, dichos pacientes acudían un promedio de 2.4±0.5
sesiones de terapia sustitutiva por semana. Se encontraron 13 (68.4 %) pacientes con HAS,
ningún paciente con DM2, 1 antecedente de LES (5.2 %) y 1 antecedente de EMBG (5.2
%). En lo que respecta al tipo de acceso vascular, 9 (47.3 %) pacientes contaban con FAVI
y 10 (52.6 %) con catéter. Tabla 1

2. Características bioquímicas basales generales

Al inicio del estudio los pacientes presentaron los siguientes valores bioquímicos: urea
182.5 mg/dl ± 69.1, Creatinina 11.47 mg/dl ± 6.84, Leucocitos 5.6x103 ± 0.98x103,
Hemoglobina 8.6 g/L ± 1.8, Hematocrito 25.5% ± 5.9, VCM 92.7 fL ± 4.2, Plaquetas 180,096
± 46,108, Sodio 138.4 mmol/L ± 4.92, Potasio 5.4 mmol/L ± 1, Calcio 8.7 mg/dl ± 1.1, Fósforo
5.9 mg/dl ± 2.3.
De forma específica el grupo de pacientes con HNF presentaron: Urea 170.0 mg/dl ± 79.6,
Creatinina 10.7 mg/dl ± 7.1, Leucocitos 5.9 ± 0.9x109, Hemoglobina 8.7 g/L ± 1.7,
Hematocrito 25.8 % ± 5.7, VCM 93.7 fL ± 4.0, Plaquetas 192.6 ± 5.7x109, Sodio 138.3
mmol/L ± 3.54, Potasio 5.6 mmol/L ± 0.81. Mientras que el grupo de HBPM presentó: Urea
194.2 mg/dl ± 57.7, Creatinina 12.2 mg/dl ± 6.6, Leucocitos 5.2 ± 0.8x109, Hemoglobina
8.5g/L ± 4.1, Hematocrito 25.2 % ± 6.3, VCM 91.7 fL ± 18.8, Plaquetas 168.3 ± 30.1x109,
Sodio 138.6 mmol/L ± 6.0, Potasio 5.2 mmol/L ± 1.1. No se encontraron diferencias
estadísticas significativas en cuanto a cada grupo. Tabla 2

3. Características bioquímicas a las 4 y a las 8 semanas
La medición de los parámetros bioquímicos a las cuatro (medición 2) y ocho (medición 3) semanas se muestra en la tabla 3. Se
encontró diferencias estadísticas en la medición final (medición 3) en los niveles de urea siendo menor para los pacientes con HNF
(HNF: 156.3 mg/dl ± 38.3 versus HBPM: 178.6 mg/dl ± 83.0, p= 0.042); y para las cifras de sodio sérico (HBPM: 136.7 mmol/L ± 4.6
vs. HNF: 137.0 mmol/L ± 2.4, p= 0.026), el resto de las variables no mostro diferencia estadísticamente significativa. Tabla 3

4. Eficacia y seguridad:

Durante la sesión de hemodiálisis no se observaron complicaciones hemorrágicas y ningún
paciente refirió datos de sangrado a otro nivel como gingivorragia, epistaxis, melena,
hematoquecia o incremento del tiempo de hemostasia en FAVI posterior a la hemodiálisis.
En ninguno de los grupos se observó trombosis del circuito extracorpóreo o incremento
considerable de la presión transmembrana sugerente de trombos intrafiltro.
Se observó que en el grupo de HNF un paciente presentó hematoma a nivel de FAVI fuera
de la hemodiálisis por probable ruptura de anastomosis, a diferencia del grupo con HBPM
que no presentó ningún evento hemorrágico secundario al uso de la heparina (p= 1). Figura
2

5. Marcadores de Estrés Oxidativo
5.1 Controles Sanos vs Pacientes en Hemodiálisis
Para determinar los valores promedio, máximo, mínimo de marcadores pro y anti oxidantes
y realizar un punto de corte entre los grupos, se recolectaron muestras de sangre total,
suero y plasma de 16 sujetos sanos, la edad promedio fue de 29.4 ± 4.5 años; siendo 9
(56.2 %) hombres y 7 (43.7 %) mujeres, ningún sujeto se encontraba tomando ningún tipo
de medicamento (incluyendo antioxidantes), ninguno se conocía como fumador activo, y/o
con consumo de alcohol o algún otro tipo de toxicomanía.
Los controles sanos vs el total de pacientes en hemodiálisis presentaron niveles de MDA
promedio de 3.9 ± 46nm/µL vs 4.8 ± 1.2nm/µL (p=0.002), TAC 301.96 ± 63.5µM vs 320.21
± 198.58 µM (p=0.001) y SOD 8.1 ± 1.15 U/mL vs 5.54 ± 3.69 U/mL (p= 0.001)
respectivamente. Figuras 3, 4 y 5

5.2 Comparación del estrés oxidativo entre grupos (HNF vs HBPM)

a) Malondialdehído
Se observó que los niveles basales de MDA en ambos grupos fueron en promedio de 5 ±
1.7 nm/µL, en la segunda medición la concentración media fue de 4.7 ± 1.3 nmol/µL, y en
la tercera medición la concentración media entre grupos fue de 4.6 nmol/µL ± 1.5. Al evaluar
los niveles de MDA entre los grupos de estudio, se observó que la concentración media
basal fue de 5.3 nmol/µL para el grupo con HNF y de 4.6 nmol/µL para el grupo con HBPM,

(p= 0.690). En la medición a las cuatro semanas las concentraciones medias fueron de 4.92
nmol/µL en los pacientes con HNF y de 4.49 nmol/µL el grupo con HBPM, (p= 0.288). En la
evaluación final a las 8 semanas los niveles promedio de MDA fueron de 4.61 nmol/µL y
4.72 nmol/µL para el grupo con HNF y HBPM respectivamente, (p= 0.282) sin que se
observaran diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de estudio. Figura
6

b) Capacidad Antioxidante Total
En la valoración inicial los sujetos de estudio tuvieron una concentración media de 283.70
µM. En la figura 2, se observan los valores promedios obtenidos durante la medición basal,
la cual fue de 207 µM ± 196.3 para HBPM y 369.7 µM ± 361 para HNF (p= 0.272). En la
medición dos los valores obtenidos fueron de 374 µM ± 322 para HNF y 336.3 ± 178 µM
para HBPM (p= 1.31). En la evaluación final los grupos de estudio tuvieron una
concentración media de 330.6 ± 210 µM para HBPM y 315 ± 169 µM para HNF (p= 1.66)
Al comparar los valores promedio obtenidos por los grupos no se observó diferencias
estadísticamente significativas entre los niveles de TAC y el uso de HNF vs HBPM. Figura
7
Se compararon las concentraciones promedio entre la toma basal e intermedia de los
pacientes tratados con HBPM presentaron diferencias estadísticamente significativas (207
µM ± 197 vs 336 µM ± 180, p= 0.004), al igual que la comparación entre la medición basal
y las concentraciones finales (207 µM ± 197 vs 331 µM ± 210, p= 0.002), ambos por
incremento en relación al basal. Mientras que el grupo tratado con HNF, no monstro
diferencias estadísticamente significativas, entre las concentraciones basal, intermedia y
final. Figura 8

c) Superóxido Dismutasa
Los niveles basales de SOD fueron de 5.71 ± 4.1 U/mL para ambos grupos, con una media
de 5.53 ± 3.6 U/mL para HNF y de 5.9 ± 4.6 U/mL para HBPM (p= 0.160). No se encontró
diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la actividad de SOD al inicio
del estudio. En la medición 2, los niveles observados fueron de 4.8 ± 3.1 U/mL en el grupo
HNF y 5.79 ± 4.1 U/mL para HBPM (p= 0.081). Mientras que en la medición 3, el grupo con
HNF tuvieron una media de 5.5 ± 3.6 U/mL y en el grupo con HBPM de 5.6 ± 3.8 U/mL (p=

0.360). Al comparar la concentración media de SOD obtenida en la medición 1 y 3 entre
ambos gruposno se observaron diferencias estadísticamente significativas. Figura 9

FIGURAS

Figura 2. Eventos de hemorragia HNF vs HBPM fuera de la hemodiálisis
durante el de estudio
Ul
.!!!
" " u
ro
"-
" "O
Z
20
15
10
5
•
HNF HBPM
Tipo de Heparina
_ Hemorragia
_ No Hemorragia
p= 1
Figura 3. Niveles de MOA promedio controles vs pacientes
con Enfermedad Renal Crónica
8
6
--'
.=!-4
E
"
2
O
P 0.002
I
I
I
Controles ERe
nm/pL: nanomoles sobre microlilro

Figura 6. Niveles de MOA promedio pacientes con HNF vs HBPM
8
I11III HNF
6
m HBPM
--'
2-
E
"
2
o
BASAL INTERMEDIA FINAL
nm/llL: nanogramos sobre micro litro
Figura 7. Niveles de TAC promedio HNF vs HBPM
~
-g
i2 40[1 i
f-
.!!l
e
Q)
ro 20[1 i
.<:
::>
!ir -
BASAL
a b
INTERMEDIA FINAL
a: HBPM basal versus HBPM intermedio, p= 0.004
b: HBPM basal versus HBPM final , p= 0.002
~IM : Equivalente Trolox
lllllI HNF
m HBPM

=i
x o
l'
f-
• • e • -¡¡;
>
'5
~
UJ
Figura 8. Niveles TAC promedio en pacientes con HBPM
b
a
a. Basal vs Intermedio p=O .004
b. Basal vs Fina l p=O.002
pM: Equivalentes Trolox
10
8
6
4
2
o
Figura 9. Niveles de SOD promedio HNF vs HBPM
BASAl.. INTERMEDIA
U/mL: Unidades sobre microlitro
FINAl..
I!II!I HNF
m HBPM

13. DISCUSIÓN
La enfermedad renal crónica es un problema de salud mundial que ocasiona estragos para
el paciente en el ámbito social, psicológico y económico. En México la gran incidencia y
prevalencia de enfermedades crónico-degenerativas como la hipertensión arterial y la
diabetes mellitus hace que la ERC incremente de manera exponencial, siendo además un
factor de riesgo para incremento de la mortalidad. Reportes poblacionales han demostrado
que las primeras causas de muerte son la enfermedad cardiovascular seguida de la DM42,
43, 44.
Dentro de las complicaciones más frecuentes que presentan los pacientes con ERC
sometidos a HD, se encuentra la ECV, siendo la primera causa de muerte en este grupo4,
esto debido a que se encuentran expuestos a múltiples factores de riesgos dentro de los
cuáles se encuentran la HAS, DM, uremia, sobrecarga de volumen, pérdida de función renal
residual, desequilibrio ácido base, entre otros. Existen además otros factores de riesgo no
tradicionales que contribuyen a disfunción endotelial y daño tisular5, como lo es el estrés
oxidativo, que tras la generación de radicales libres de oxígeno y especies reactivas de
oxígeno ocasionan una reacción en cadena que perpetúa el proceso de muerte celular6.
Se han realizado diversos estudios para demostrar la relación que existe entre el EO en la
progresión de la ERC3, 5 así como factor de riesgo para mortalidad cardiovascular12. Sin
embargo a pesar del conocimiento que se tiene entre la relación ERC-EO aún no existen
un tratamiento específico para contrarrestar la generación de ERO, lo que hace que nos
encontremos en la necesidad de una terapia anti-oxidante múltiple45.
Es sabido que el EO es mayor en pacientes con ERC en HD, son pocos los estudios que
se centran en la búsqueda de opciones terapéuticas para esta población9-10, 39- 41, 46- 48. Cabe
mencionar que en el Servicio de Nefrología del Hospital General de México los pacientes
que se encuentran en HD, reciben tratamiento con HNF como anticoagulante la cual es
aplicada en bolo a través de la línea arterial al inicio de cada sesión debido a su menor
costo, y que hasta el momento no hay estudios suficientes que confirmen el costo- beneficio
del uso de heparina de bajo peso molécula. Poyrazoglu y colaboradores han reportado que
los marcadores de EO son mayores en pacientes que emplean HNF durante la HD en
comparación con aquellos con HBPM. Es por eso que el objetivo de este estudio fue evaluar
el efecto de la administración de heparina de bajo peso molecular sobre los niveles del
estrés oxidativo en pacientes con enfermedad renal crónica sometidos a hemodiálisis.

Como se presentó en nuestros resultados, se pudo observar que más de la mitad de los
pacientes que participaron en el estudio fueron mujeres con una relación 1.5:1. En general
pacientes jóvenes en edad productiva y que se encontraban en terapia de reemplazo renal
con HD por más de 1.5 años acudiendo de 2 a 3 sesiones semanales (causa inherente a
las posibilidades económicas). Esto es de gran importancia ya que la mujer desarrolla un
papel clave en la sociedad tanto en sus funciones profesionales, como en el ámbito personal
y familiar. Es de esa manera que la ERC ejerce un efecto negativo en la estabilidad familiar.
Kao et al, reportan que el incrementado de los niveles de MDA en los pacientes con ERC
son causa de anemia al acortar la vida media del eritrocito y que la desnutrición debido a la
restricción dietética, los niveles bajos de vitaminas y antioxidantes por restricción de la dieta
se ha considerado como mecanismo en el incremento del EO, llevando además a un estado
inflamatorio crónico que perpetúa la desnutrición y la progresión de la enfermedad renal51.
Al evaluar a los pacientes con ERC dentro del estudio observamos que todos presentaban
anemia moderada por niveles de hemoglobina promedio de 9g/L y en la evaluación
antropométrica mediante IMC, se observó que cerca de un tercio de los pacientes se
encontraban en bajo peso y desnutrición. Esto contribuye a perpetuar el estado inflamatorio,
el EO, y al incremento de la mortalidad51.
Aymelek GÖnec et al, demostró la asociación que existe entre la hipertensión arterial y el
estrés oxidativo evaluando tres grupos de pacientes; el primero con pacientes hipertensos
non dipper, el segundo con pacientes hipertensos dipper y un grupo control (sanos),
observó que los pacientes hipertensos dipper y non dipper, presentan niveles
incrementados de MDA en comparación con el grupo control, esto sugiere que existe un
incremento de la lipoperoxidación y daño endotelial en estos pacientes y que es un factor
importante para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares52. Al evaluar a nuestros
pacientes encontramos que 76.3 % eran hipertensos encontrándose así un factor de riesgo
agregado para muerte secundaria a ECV, cabe destacar que solo un paciente tenía
diagnóstico de DM2, lo cual no se relaciona con lo reportado por los institutos nacionales
de salud quienes reportan que hasta un 46% de los pacientes con ERC son diabéticos53.
Al inicio del estudio, ambos grupos presentaron niveles similares de urea (HNF:
170.0±79.6mg/dl vs HBPM: 194.2±57.7mg/dl, IC. 95%, p= 0.188) y creatinina (HNF:
10.7±7.1mg/dl vs HBPM: 12.2±6.6mg/dl, IC. 95%, p= 0.425), y al comparar los niveles de
urea en la medición final, se observó que el grupo de HNF presentó niveles menores siendo
estadísticamente significativo (HNF: 156.3 mg/dl ± 38.3 versus HBPM: 178.6 mg/dl ± 83.0,

IC. 95%, p= 0.042), no se observaron diferencias significativas en los niveles de creatinina.
Este hallazgo llama la atención ya que ninguno de los grupos presentó modificaciones en
el tratamiento dialítico (número de sesiones o duración de las mismas) durante el
seguimiento que justifiquen la disminución en los niveles de urea de este grupo de
pacientes, para confirmar estos resultados es necesario realizar más estudios que permitan
evaluar los efectos de la HNF sobre los niveles de urea en comparación con el grupo de
HBPM.
Se ha propuesto que la HNF pudiera condicionar hiperpotasemia secundaria a la supresión
de síntesis de aldosterona y que la HBPM podría mejorar la relación aldosterona/renina16,
sin embargo al hacer la comparación de los niveles de potasio no observamos diferencias
en cuanto a disminución o incremento del mismo (HNF 4.3 ± 1.5mmol/L vs HBPM 5.1 ±
2.8mmol/L, IC 95%, p= 0.222).
Diskin Charles J. et al, evaluaron elriesgo de sepsis relacionada a catéter con el uso
sistémico de HNF, encontrado un incremento de infecciones y menor sobrevida tras la
administración de un segundo bolo (intradiálisis), lo cual podría estar relacionado con la
contaminación del circuito y no con la HNF en sí49, debido a que la toma de HNF para su
administración se realiza del mismo frasco para todos los pacientes, aunque se emplean
jeringas individuales estériles para cada uno de ellos, lo cual podría estar contribuyendo al
incremento de infecciones. En este estudio la administración de HNF se realizó de la
manera antes descrita; mientras que la HBPM fue administrada con jeringa precargada
individual; a pesar de lo anterior ningún paciente presentó eventos infecciosos durante el
estudio asociados a la forma de administración de la heparina, esto fue confirmado
mediante biometría hemática, donde no se presentó elevación de la cuenta leucocitaria o
leucopenia sugerente de respuesta inflamatoria sistémica.
Para evaluar la seguridad y eficacia del uso de HBPM, se comparó la presencia de
sangrado, coagulación de circuito extracorpóreo y filtro durante o posterior a la HD en los
pacientes con HPBM y HNF, no se observó diferencias estadísticamente significativas (p=1,
IC 95%) entre los grupo y la presencia de sangrado durante o posterior a la aplicación de
la HBPM. Solo un paciente del grupo con HNF presentó un evento hemorrágico asociado a
hematoma en FAVI (probable ruptura de anastomosis), por lo que no se puede concluir que
fuera secundario al uso de HNF.

Marta Romeu et al, realizaron un estudio de casos y controles en el que evaluaron diversos
marcadores de estrés oxidativo en pacientes con ERC, que no se encontraban en
hemodiálisis comparado con controles sanos, observando que el grupo con ERC
presentaba niveles de marcadores de EO más altos a comparación del grupo control50.
Con base a lo anterior, en el presente estudio se realizó una evaluación similar con la
finalidad de determinar el punto de corte para los niveles de los marcadores de EO, se
consideró el promedio y los niveles máximos y mínimos obtenidos por un grupo de sanos
para cada uno de los marcadores.
Al evaluar los marcadores de estrés oxidativo del grupo sin ERC y compararlos con los
pacientes en HD, observamos que el grupo con ERC en HD, presentó mayores niveles en
las concentraciones de MDA y niveles menores de actividad enzimática de SOD, ambos
presentaron diferencias estadísticamente significativas (IC. 95%, p= 0.002; p= .001
respectivamente), mientras que en el sin ERC los niveles de TAC fueron menores con
diferencias estadísticamente significativas (IC. 95%, p= 0.001), esto podría explicarse
debido a que los pacientes sanos se encuentran en “homeostasis” entre la generación y
eliminación de RLO y están en menor exposición al EO, al no existir factores de riesgo
predisponentes como enfermedades crónico-degenerativas, ERC y exposición ante
agentes externos como el circuito extracorpóreo y los filtros de HD.
Las diferencias observadas entre las concentraciones de MDA y la actividad enzimática de
SOD del grupo sin ERC vs el grupo de ERC en HD, nos orienta a pensar que los pacientes
en HD presentan un mayor daño endotelial secundario a lipoperoxidación, lo cual les
confiere mayor riesgo de aterosclerosis y como consecuencia, riesgo incrementado para
desenlaces fatales por ECV. Este estudio reafirma la asociación que existe entre ERC-HD
y EO39.
A diferencia del estudio realizado por Poyrazoglu et al39, en este estudio las evaluaciones
de pro y anti oxidantes fueron realizadas en muestras obtenidas previo al inicio de la HD, lo
cual nos permitió evaluar si el uso de HBPM durante la HD confiere protección contra el
EO, no solo de forma momentánea (post HD) sino de forma sostenida. Con los resultados
obtenidos observamos que los niveles de MDA se mantuvieron estables, sin que se
presentaran diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (IC. 95%, p=
0.282), este mismo comportamiento se observó en la actividad enzimática de la SOD (IC.
95%, p= 0.360), y en la TAC (IC. 95%, p= 1.66). Pudimos observar en el grupo con HBPM

(intragrupo), un incremento en las concentraciones de TAC al comparar las mediciones
basales-intermedia (IC. 95%, p= 0.004) y basal-final (IC. 95%, p= 0.002), siendo
estadísticamente significativo.
Estos resultados sugieren que el uso de HBPM no confiere un factor protector para
contrarrestar el daño endotelial y disminuir el riesgo cardiovascular fuera de la HD (evaluada
por MDA y SOD). Por su parte la elevación de las concentraciones de TAC sugiere que la
HBPM podría ser un factor protector al tratar de contrarrestar la generación de RLO, sin
embargo este efecto no se ve reflejado en los niveles de MDA y SOD, lo que podría ser
explicado debido a que existen diversas vías metabólicas para la generación de RLO que
quizás no vemos reflejadas en estos marcadores.

14. CONCLUSIONES
Los pacientes con ERC en tratamiento con HD presentan incremento de los niveles pro
oxidantes y disminución de los niveles anti oxidantes en comparación con la población sana,
lo que les confiere riesgo incrementado de eventos cardiovasculares secundario al EO. El
EO incrementado en estos pacientes podría influir en la alta tasa de mortalidad aunado a
diversos factores de riesgo como la hipertensión arterial, diabetes mellitus, anemia,
desnutrición etc. El uso de HBPM, es eficaz y seguro durante la hemodiálisis, no incrementa
el número de eventos hemorrágicos ni trombóticos en comparación con la HNF. La HBPM,
no parece ser un factor protector fuera de la hemodiálisis para la disminución de la
aterogénesis generada por lipoperoxidación y daño endotelial evaluada con la medición de
los niveles de MDA y la actividad enzimática de SOD. Sin embargo, el incrementó en los
niveles de TAC, podría conferir un factor protector a la generación de RLO y disminución
del EO, lo que tal vez no podamos observar a nivel de lipoperoxidación pero quizás se
encuentre presente como sistema de defensa en otra vía de generación de RLO (ADN,
Proteínas, Carbohidratos).
Es necesario continuar la medición de otros marcadores y así evaluar las diferentes vías de
EO, no queda claro el efecto protector que podría conferir la HBPM fuera de la HD sin
embargo sigue siendo una buena estrategia terapéutica conjunta teniendo en cuenta que
la generación de RLO es multifactorial.

15. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES

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2
01
5
Revisión de la
literatura

Elaboración del
protocolo

Someter a comité de
investigación y
comité de ética,
Hospital General de
México

Invitación y
obtención de
consentimiento
informado

Lista de chequeo de
criterios de
inclusión/Exclusión

Obtención de datos
Toma de muestras
Realización de Kits
Análisis de datos
Elaboración de
manuscrito final

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