Efecto-de-la-cloroquina-en-pacientes-con-metastasis-cerebrales-tratados-con-radioterapia-total-a-craneo--estudio-fase-II-aleatorizado

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Biológicas / Saúde

Aprendiendo Medicina

2/8/2022

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Medicina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN

SECRETARÍA DE SALUD
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA

CURSO UNIVERSITARIO DE ESPECIALIZACIÓN EN
ONCOLOGÍA MÉDICA

“EFECTO DE LA CLOROQUINA EN PACIENTES CON METÁSTASIS
CEREBRALES TRATADOS CON RADIOTERAPIA TOTAL A CRÁNEO:
ESTUDIO FASE II ALEATORIZADO”

TRABAJO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA
PRESENTA
DR. MARCELINO GONZÁLEZ PINEDO

PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALISTA EN
ONCOLOGÍA MÉDICA

ASESOR DE TESIS
DR. OSCAR GERARDO ARRIETA RODRÍGUEZ

2012

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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DERECHOS RESERVADOS ©
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN

SECRETARÍA DE SALUD
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA

CURSO UNIVERSITARIO DE ESPECIALIZACIÓN EN
ONCOLOGÍA MÉDICA

“EFECTO DE LA CLOROQUINA EN PACIENTES CON METÁSTASIS
CEREBRALES TRATADOS CON RADIOTERAPIA TOTAL A CRÁNEO:
ESTUDIO FASE II ALEATORIZADO”

TRABAJO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA
PRESENTA
DR. MARCELINO GONZÁLEZ PINEDO

PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALISTA EN
ONCOLOGÍA MÉDICA

ASESOR DE TESIS
DR. OSCAR GERARDO ARRIETA RODRÍGUEZ

2012

EFECTO DE LA CLOROQUINA EN PACIENTES CON
METÁSTASIS CEREBRALES TRATADOS CON RADIOTERAPIA
TOTAL A CRÁNEO: ESTUDIO FASE II ALEATORIZADO

Dr. Marcelino González Pinedo

_________________________________

Vo.Bo.
Dr. Oscar Gerardo Arrieta Rodríguez

_________________________________
Asesor de Tesis

Vo.Bo.
Dra. Sylvia Verónica Villavicencio Valencia

_________________________________
Subdirección de Educación Médica

III. DEDICATORIA
A mi esposa, Pahola Lizeth Mendías Cardoza; por su apoyo incondicional,
comprensión y paciencia, que me han llevado a alcanzar cada una de las metas
en mi vida profesional y me ha acompañado en el camino sin titubear. Te amo.
A mi hijo, Salvador González Mendías; por todo ese tiempo valioso a su lado
que me llenaba de alegría después de cada jornada laboral y por ser un motor
que impulsa el desarrollo de mi vida. Te amo.
A mi bebé, de 12 semanas de gestación; que aún no naciendo me llena de
alegría todos los días al saber que su padre se encuentra en el momento
cúspide de su formación profesional. Te amo y espero con ansiedad.
A mis padres y mis hermanos; por darme el ejemplo del trabajo duro y
enseñarme que en la vida hay oportunidades que debemos identificarlas y no
dejarlas pasar.
A mi Maestro, Fernando Lara; por ser un ejemplo de sabiduría, perseverancia y
trabajo duro, dejando siempre una estela de enseñanza a quienes tenemos el
honor de ser sus alumnos.

IV. ÍNDICE

I. PORTADA…………………………………………………………………………….1
II. HOJA DE VISTOS BUENOS………………………………………………………3
III. DEDICATORIA ..……………………………...…………………………………...4
IV. ÍNDICE………………………………………………………………………………5
V. RESUMEN Y PALABRAS CLAVE…………………………………………........7
VI. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………..…9
VII. MARCO TEÓRICO………………………………………………………………10
VIII. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA………………………………………..15
a) Pregunta de Investigación……………………………………………...15
IX. JUSTIFICACIÓN………………………………………………………………….16
X. HIPÓTESIS DE TRABAJO………………………………………………………17
a) Hipótesis alterna………………………………………………………….17
b) Hipótesis nula…………………………………………………………….17
XI. OBJETIVOS……………………………………………………………………….18
a) Generales…………………………………………………………………..18
b) Específicos………………………………………………………………..18
XII. MATERIAL Y MÉTODOS……………………………………………………....19
a) Diseño del Estudio……………………………………………………….19
b) Criterios de Selección…………………………………………………...19
c) Métodos….………………………………………………………………...20
d) Análisis Estadístico……………………………………………………...21
6

XIII. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE LOS DATOS….…………………………..23
a) Datos demográficos ...…………………………………………………..23
b) Tasas de respuesta .…………………………………………………….27
c) Supervivencia libre de progresión al SNC ...………………………..28
d) Supervivencia global ……………………………………………………29
e) Toxicidad ……...…………………………………………………………..31
f) Calidad de vida …………………………………………………………...31
XIV. DISCUSIÓN……………………………………………………………………..33
XV. CONCLUSIONES………………………………………………………………..36
XVI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………………....37

V. RESUMEN
El tratamiento estándar en pacientes con metástasis cerebrales por tumores
sólidos es la radioterapia total a cráneo. Hay múltiples estudios con diversos
agentes radiosensibilizadores con resultados contradictorios. La cloroquina
puede aumentar la sensibilizad al daño por radiación al producir cambios en la
membrana celular y alterar la función lisosomal.
Objetivos: Determinar la tasa de respuestas globales a nivel de sistema
nervioso central en pacientes con metástasis cerebrales por tumores sólidos
tratados con radioterapia total a cráneo 30 Gy en 10 fracciones asociado a
cloroquina como radiosensibilizador.
Diseño: Estudio fase II, aleatorizado, doble ciego, prospectivo.
Métodos: 62 pacientes con metástasis cerebrales por tumores sólidos fueron
aleatorizados a recibir radioterapia total a cráneo 30 Gy en 10 fracciones +
Placebo vs radioterapia total a cráneo 30 Gy en 10 fracciones + Cloroquina 150
mg VO c/día x 4 semanas.
Resultados: 62 pacientes fueron aleatorizados y 58 fueron valorables, 31
pacientes en el grupo de cloroquina + RT y 27 pacientes en el grupo de Pacebo
+ RT. No hubo diferencias en las tasas de respuesta entre ambos grupos (50%
en el grupo de cloroquina + RT vs 56.3% en el grupo de placebo + RT,
p=0.716). Tampoco hubo diferencias significativas en cuanto a la supervivencia
libre de progresión a sistema nervioso central y toxicidad.
Conclusión: La cloroquina no aumenta las tasas de respuesta en pacientes
tratados con radioterapia total a cráneo. Hacen falta más estudios para
determinar el papel actual de los agentes radiosensibilizadores en el tratamiento
de metástasis cerebrales.

PALABRAS CLAVE:
Cloroquina, Radioterapia total a cráneo, Metástasis cerebrales

V. ABSTRACT
The gold standard in treatment of patients with brain metastasis by solid tumors
is whole brain radiotherapy (WBRT). Several trials with different radiosensitizing
agents have shown contradictory results. Cloroquine can enhance the
susceptibility to injury by radiation because produce changes in cell membrane
and alter lisosomal function.
Objectives: Determine the overall response rate in the brain in patients with
brain metastasis by solid tumors treated with whole brain radiotherapy 30 Gy in
10 fractions plus cloroquine as a radiosensitizing.
Design: Phase II trial, randomized, double blind, prospective.
Methods: 62 patients with brain metastasis by solid tumors were randomized to
whole brain radiotherapy 30 Gy in 10 fractions + Placebo versus whole brain
radiotherapy 30 Gy in 10 fractions + Cloroquine 150 mg PO qd x 4 weeks.
Results: 62 patients were randomized and 58 were assessable, 31 in arm of
cloroquine + WBRT and 27 in arm of placebo + WBRT. There were no
differences in overall response rates between both arms (50% in cloroquine +
WBRT arm versus 56.3% in placebo+ WBRT arm, p=0.716). There were no
differences in brain progression free survival neither toxicity between 2 arms.
Conclusion: Cloroquine not improves overall response rates in patients treated
with whole brain radiotherapy. More studies need to determine the current role
of radiosensitizing agents in treatment of brain metastasis.

KEYWORDS:
Cloroquine, Whole Brain Radiotherapy, Brain metastasis

VI. INTRODUCCIÓN
El desarrollo de metástasis cerebrales es de las complicaciones neurológicas
más frecuentes relacionadas al cáncer (1). Los tumores que las presentan con
mayor frecuencia son el cáncer de pulmón, mama, melanoma, colorectal, riñón
y el adenocarcinoma de primario desconocido (2,3). Es probable que aumente
la incidencia de metástasis cerebrales en la medida que las nuevas opciones
terapéuticas aumenten la supervivencia de los pacientes con cáncer (4).
El pronóstico de los pacientes con metástasis cerebrales es pobre. Según la
RTOG va de 2.3 meses a 7.1 meses según el grupo pronóstico (7). Las mejoras
en la supervivencia media más allá de la demostrada por la radioterapia total a
cráneo, han sido difíciles de demostrar en estudios clínicos aleatorizados. A
pesar de recibir radioterapia, el 50 % de los pacientes fallecerán por progresión
de la enfermedad en sistema nervioso central (5).
En un esfuerzo por mejorar el efecto radiobiológico de la radioterapia, se han
intentado mejorar los resultados con múltiples agentes con la intención de
producir un efecto radiosensibilizador. Hasta el día de hoy, los ensayos clínicos
con los radiosensibilizadores tradicionales han sido contradictorios.
La cloroquina puede alterar la función del lisosoma al producir cambios en su
membrana, esta disfunción podría aumentar la sensibilidad al daño por
radiación, así como también alterar la reparación de la membrana celular (19).
El presente estudio es un estudio fase II aleatorizado que compara el efecto de
la cloroquina en pacientes con metástasis cerebrales por tumores sólidos que
recibirán radioterapia total a cráneo.

VII. MARCO TEÓRICO
El desarrollo de metástasis cerebrales es de las complicaciones neurológicas
más frecuentes relacionadas al cáncer (1). Los pacientes con cáncer de
pulmón las presentan con mayor frecuencia y alrededor del 25 % la padecerán
en algún momento de su enfermedad (2). Otros tumores en los que son
frecuentes las metástasis cerebrales, incluyen: el cáncer de mama, melanoma,
cáncer colorectal, carcinoma de células renales y el adenocarcinoma de
primario desconocido (3). La incidencia de metástasis cerebrales es muy
probable que se incremente en la medida que las nuevas opciones terapéuticas
aumenten la supervivencia (4).
El pronóstico de los pacientes con metástasis cerebrales es pobre. La
supervivencia media después de la radioterapia total a cráneo (RTC) es de 4
meses, pero varía según algunos factores pronósticos (5). Por ejemplo, en un
estudio de 740 pacientes con metástasis cerebrales la supervivencia a los 2
años fue de 8.1 %, sin embargo, el rango osciló entre el 1.7 % para los
pacientes con cáncer pulmonar de células pequeñas, hasta el 23.9 % en los
pacientes con cáncer de ovario (6). Los factores pronósticos favorables
incluyen, un buen estado funcional, la edad menor de 65 años, el control del
primario, la ausencia de metástasis extracraneales, la histología favorable y la
presencia de solo una metástasis cerebral (5). Usando varios factores
pronósticos y utilizando la base de datos del Radiation Therapy Oncology
Group, Gaspar et al, ideó una clasificación basada en tres grupos de riesgo. La
supervivencia media fue de 7.1 meses y de 2.3 meses para los clase 1 y 3
respectivamente (7).
La mejoría en la supervivencia media más allá de la demostrada por la RTC, ha
sido difíciles de demostrar en estudios clínicos aleatorizados. Debido a los
riesgos asociados al tumor primario y a las metástasis en otros sitios, la
supervivencia puede no ser una medida óptima de la efectividad del
11

tratamiento para las metástasis cerebrales. Otra medida igual de importante al
momento de evaluar a estos pacientes, es la mejoría en la calidad de vida. A
pesar de recibir radioterapia, el 50 % de los pacientes fallecerán por progresión
de la enfermedad en dicho órgano (5).
En un esfuerzo por mejorar el efecto radiobiológico de la radioterapia, se han
intentado múltiples agentes con la intención de producir un efecto
radiosensibilizador. Los sensibilizadores tradicionales incluyen las pirimidinas
halogenadas, los sensibilizadores celulares hipóxicos y las citotoxinas
hipóxicas. Los agentes quimioterapéuticos comunes tales como las
fluoropirimidinas, inducen la radiosensibilización probablemente por la
desregulación de la fase S del ciclo celular, fase en la que la célula
tradicionalmente es radio-resistente. La gemcitabina actúa inhibiendo la
ribonucleótido sintetasa. Los platinos pueden ejercer su efecto
radiosensibilizador por una variedad de mecanismos, tales como la formación
de intermediarios tóxicos del platino en la presencia de radicales libre de
oxígeno por la inhibición de la reparación del DNA o posiblemente induciendo el
arresto celular. Hasta el día de hoy, los ensayos clínicos con los
radiosensibilizadores tradicionales han sido negativos. Recientemente dos
agentes, la motexafina gadolinium y el efaproxiral se encuentran en estudios
fase III (5).
Las drogas antimaláricas, particularmente la cloroquina (CQ) y la quinacrina,
son lisosomotróficos (alta afinidad por los lisosomas) y se intercalan en el DNA,
ambos mecanismos modifican varias funciones de las células eucariotas. En las
células con un alto índice mitótico, tales como las células cancerígenas, la CQ
y la quinacrina son antimutagénicos (8,9); sin embargo, no son citotóxicas o
antimitóticas y no exhiben efectos substanciales antineoplásicos (10).
El mecanismo de acción de la CQ involucra su acumulación dentro de vesículas
celulares ácidas, como los lisosomas: a pH fisiológico, la CQ tiene carga neutra,
12

permitiéndole difundir libremente por todas las membranas celulares, sin
embargo una vez dentro de una vesícula con PH ácido, la droga se carga
positivamente y pierde la capacidad de difundir fuera de la vesícula (15). La
captación de hidrógeno dentro de las vesículas por parte de una base débil
como la CQ, también produce una elevación sutil del PH dentro de las
vesículas, lo que puede incrementar el volumen lisososomal y producir
aumentos en la superficie de su membrana (16). El aumento del volumen
lisosomal es un evento común en la apoptosis o necrosis en respuesta a
diversos estímulos tales como el etopósido y a la estaurosporina. Un aumento
en el volumen lisosomal o endosomal inducido por factores intrínsecos puede
cambiar el modo de muerte celular, de apoptosis a necrosis (17). Los
lisosomas están involucrados en varios procesos celulares, incluyendo la
degradación de receptores y la liberación de enzimas activas. Los lisosomas,
que son los organelos con la mayor concentración de proteasas y otras
enzimas hidrolíticas de la célula, contribuyen activamente a la homeostasis
celular manteniendo el balance entre la síntesis proteica y la degradación. Las
alteraciones funcionales de los lisosomas pueden resultar en la muerte celular
o la carcinogénesis (18).
Los lisosomas juegan un papel crucial en tres diferentes tipos de muerte celular:
(a) la necrosis inducida por la liberación súbita y masiva de hidrolasas ácidas
secundaria a la ruptura de la membrana lisosomal, en cuyo caso un gran
tamaño lisosomal es un factor de riego; (b) la apoptosis, dependiente de
energía por la vía extrínseca del TNFR (receptor del factor de necrosis
tumoral); (c) y la muerte celular autofágica, la cual está asociada a una sobre-
activaciónde la vía autofágica, lo cual lleva a una digestión descontrolada de
las propias estructuras por las hidrolasas lisosomales (18).
El daño a la membrana plasmática inducido por la radiación ionizante puede
activar a la esfingomielinasa ácida, la cual genera ceramida por la hidrólisis
enzimática de la esfingomielina. Una segunda forma de generación de ceramida
13

es por la activación de la sintetasa de ceramida en la mitocondria, lisosomas y
otros organelos en respuesta al daño del DNA causado por agentes
genotóxicos tales como la radiación ionizante. La ceramida actúa como un
segundo mensajero en iniciar la apoptosis a través de la vía mitocondrial o
contribuyendo a la muerte celular autofágica de una manera independiente a la
mitocondrial (19). En modelos celulares se ha encontrado que la ceramida se
concentra en los lisosomas y que pudiese estar involucrada en la inestabilidad
de sus membranas. La CQ puede alterar la función del lisosoma al producir
cambios en su membrana celular, esta disfunción podría aumentar la
sensibilidad al daño por radiación, así como también alterar la reparación de la
membrana celular.(19).
La CQ puede aumentar el estrés oxidativo inducido por radioterapia en células
de cáncer de mama. Ese efecto es consistente con el efecto farmacológico
sobre las especies de Plasmodium. La radioterapia incrementa el estrés
oxidativo en las células tumorales, generando radicales libres de oxígeno y
elevando las concentraciones de hierro libre. Dicho tratamiento induce en las
células tumorales la expresión de defensas antioxidantes, tales como el
incremento de enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa, glutatión
peroxidasa). Los agentes como CQ, que promueven el estrés oxidativo al
disminuir la efectividad de estas respuestas adaptativas, podrían aumentar el
efecto de la radioterapia. El beneficio terapéutico notado con la CQ pareciera
ser el resultado de la proliferación efectiva de Intermediarios reactivos de
oxígeno iniciados por la radioterapia, resultando en un incremento de la
citotoxicidad tumoral (20).
En cultivos de células gliales y en gliomas malignos reproducidos en ratas, se
ha demostrado que estas sustancias tienen un efecto potenciador de la
carmustina y que mantienen la susceptibilidad de las células a la quimioterapia
a largo plazo (11). Sobre la base de estos experimentos científicos, inicialmente
se realizó un estudio preliminar en pacientes con glioblastoma multiforme,
14

administrando CQ en adición a la cirugía y al tratamiento estándar de
radioterapia y quimioterapia; cuando se comparó con los controles, la
supervivencia fue estadísticamente significativa en el grupo con CQ (12). En
un estudio retrospectivo la supervivencia se duplicó de manera
estadísticamente significativa (13). En otro estudio prospectivo la CQ mejoró la
supervivencia a mediano plazo (24 meses vs. 11 meses, p 0.139), cuando se
adicionó a la terapia convencional del glioblastoma multiforme, sin embargo las
diferencias no fueron estadísticamente significativas, probablemente por lo
pequeño de la muestra (n = 30) (14).
La intención de nuestro estudio es valorar el efecto de la cloroquina como
radiosensibilizador en pacientes con metástasis cerebrales por tumores sólidos
que recibirán radioterapia total a cráneo y comparar con un grupo control que
reciba radioterapia total a cráneo asociado a placebo.

VIII. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
El desarrollo de metástasis cerebrales es una complicación común en los
tumores sólidos. La incidencia de esta complicación se espera que vaya en
aumento debido a la mejora en la supervivencia de los pacientes con los
nuevos métodos de tratamiento contra el cáncer. En la actualidad, el
tratamiento estándar de las metástasis cerebrales es la radioterapia total a
cráneo 30 Gy en 10 fracciones, la cual ha demostrado aumentar la
supervivencia de los pacientes así como el control a nivel cerebral de la
enfermedad. Los resultados al agregar agentes radiosensibilizadores habituales
son contradictorios, no existiendo evidencia suficiente que sustente su uso de
manera convencional. Es importante la investigación de nuevas alternativas de
agentes radiosensibilizadores en pacientes con metástasis cerebrales. La
cloroquina puede aumentar el efecto de la radioterapia al alterar la función
lisosomal celular entre otros mecanismos.

a) Pregunta de Investigación
¿Cuál es el efecto de la cloroquina al agregarlo a la radioterapia total a cráneo
en pacientes con metástasis cerebrales por tumores sólidos?

IX. JUSTIFICACIÓN
En pacientes con metástasis cerebrales el pronóstico es pobre a pesar del
tratamiento estándar basado en radioterapia. Existen múltiples publicaciones en
relación a agentes radiosensibilizadores sin embargo los resultados han sido
contradictorios lo que hace injustificado su uso de manera rutinaria.
Es necesario investigar más acerca de agentes con mecanismos de acción
diferentes a los citotóxicos comunes para mejorar el efecto de la radioterapia a
nivel de sistema nervioso central.
La cloroquina al carecer de los efectos citotóxicos de los agentes habituales y
por su mecanismo de acción en relación a la radiobiología tumoral pudiera
convertirse en un agente radiosensibilizador que carezca de los efectos
secundarios de los citotóxicos habituales con el posible beneficio en cuanto a
las tasas de respuesta a nivel de sistema nervioso central.

X. HIPÓTESIS DE TRABAJO
a) Hipótesis alterna
Los pacientes con metástasis cerebrales que reciban radioterapia total a cráneo
+ Cloroquina tendrán mayores tasas de respuesta en relación a los que
solamente reciban radioterapia.
b) Hipótesis nula
No hay diferencia en las tasas de respuesta entre los pacientes con metástasis
cerebrales que reciban radioterapia total a cráneo + Cloroquina y los que
solamente reciban radioterapia.

XI. OBJETIVOS
a) Generales
Evaluar el efecto de la cloroquina en pacientes con metástasis cerebrales
al combinarlo con la radioterapia total a cráneo y compararlo con un grupo
control que reciba solamente radioterapia.
b) Específicos
Determinar las tasas de respuesta en ambos grupos
Determinar la supervivencia libre de progresión al sistema nervioso
central entre ambos grupos
Determinar la supervivencia global entre ambos grupos
Determinar la toxicidad entre ambos grupos
Determinar la calidad de vida entre ambos grupos

XII. MATERIAL Y MÉTODOS
a) Diseño del Estudio:
Estudio fase II, aleatorizado, doble ciego, prospectivo

b) Criterios de Selección:
Criterios de Inclusión: pacientes con 18 años o más, con por lo menos una
lesión metastásica cerebral igual o mayor a 1 cm en estudio de resonancia
magnética, Karnofsky de 70 o más, tumor primario confirmado histológicamente
y que se encuentre en el grupo RTOG-RPA I ó II. Los pacientes deben de tener
una Hb mayor o igual a 10 g/dL, Neutrófilos mayores a 1500/mm3, plaquetas
mayores a 100,000/mm3, Creatinina menor a 1.5, transaminasas menores a 2
veces el límite superior normal. Los pacientes no deben de haber recibido
quimioterapia 2 semanas antes y 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento
del protocolo.
Criterios de exclusión: Pacientes candidatos a radiocirugía o resección R0 de
las lesiones cerebrales o que hayan recibido radioterapia previa al sistema
nervioso central.

Se realizó cálculo de la muestra mediante la siguiente fórmula para detectar
diferencias en la proporción de respuesta a radioterapia entre ambos brazos
(cloroquina versus placebo):
N=[(Zα2 95%+ Zβ2)22(pM x qM)]/δ2
Donde
N=Cálculo para un brazo
Zα2 95% = 1.96
pM=0.575
qM=0.425
δ=0.15
Dadauna frecuencia de respuesta reportada en la literatura del 50%. Con un
total de 80 pacientes alcanzaremos un poder del 80% para detectar diferencias
entre ambos grupos del 15 % con un nivel de confianza del 95%.

c) Métodos:
Cada paciente fue aleatorizado a uno de 2 brazos de tratamiento,
cloroquina+RT vs placebo+RT. Los pacientes asignados al grupo de cloroquina
+ RT recibieron radioterapia total a cráneo 30 Gy en 10 fracciones así como
cloroquina 150 mg VO cada día iniciando el día de la primera fracción de
radioterapia recibiendo el medicamento 1 hora antes de cada fracción durante
28 días de tratamiento. Los pacientes asignados al brazo de placebo + RT
recibieron 30 Gy en 10 fracciones más placebo cada día x 28 días. Los
21

pacientes fueron evaluados cada semana para valorar toxicidad durante 4
semanas con BH, QS, PFH y ES. Posteriormente se realizó evaluación clínica
mensualmente hasta la progresión, muerte o retiro del consentimiento
informado. La valoración de la respuesta se realizó a la semana 10 a partir del
inicio de la radioterapia mediante resonancia magnética de cráneo con el
método RECIST 1.0. Se realizó cuestionario de calidad de vida EORTC QLQ-
C30 versión 3.0 en español de manera basal y al mes de tratamiento. La
supervivencia libre de progresión al sistema nervioso central se midió desde el
día de inicio de tratamiento hasta la progresión al sistema nervioso central. La
supervivencia global se midió desde el inicio de tratamiento hasta la muerte del
paciente.
Todos los pacientes firmaron consentimiento informado antes del reclutamiento
al estudio. El estudio fue aprobado por el comité de ética del Instituto Nacional
de Cancerología y va de acuerdo con la declaración de Helsinki y leyes locales.

d) Análisis Estadístico:
El análisis estadístico se efectuó con el sistema computacional SPSS
Statistics versión 17.0, identificando las frecuencias de las diferentes variables,
así como medidas de tendencia central en el caso de las variables lineares. Se
compararon las tasas de respuesta de ambos brazos mediante el método de
Cochran-Mantel-Haenszel con un nivel alfa de dos colas de 0.05. Los eventos
adversos se compararon con la prueba exacta de Fisher. El análisis de
supervivencia libre de progresión al sistema nervioso central y de supervivencia
22

global se realizó utilizando las curvas de Kaplan-Meier, identificando los
factores significativos de acuerdo al método Log Rank.

Figura 1. Distribución de pacientes
XIII. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE DATOS
a) Datos demográficos:
Se estudiaron a 64 pacientes de los cuales 2 no cumplieron con los criterios de
inclusión (ambos por presentar un Karnofsky menor a 70) quedando 62
pacientes los cuales se aleatorizaron, 32 en el brazo de cloroquina + RT y 30 en
el brazo de placebo + RT. Del brazo de cloroquina + RT, 1 paciente retiró
consentimiento informado antes de iniciar tratamiento por lo que quedaron 31
pacientes. En el brazo de placebo + RT, 1 paciente retiró consentimiento
informado antes de iniciar tratamiento, 1 paciente falleció por deterioro
neurológico antes de iniciar tratamiento y 1 posterior a recibir la primera fracción
de radioterapia por el mismo motivo por lo que no fueron incluidos en el análisis,
quedando 27 pacientes en este brazo (Figura 1).

Las características generales de los pacientes en ambos grupos fueron
homogéneas (Tabla 1). La media de edad fue de 57 años en el grupo de
cloroquina/RT vs 52.7 años en el grupo de placebo/RT. El sexo predominante
fue el femenino en el 71% y 77.98% en cada uno de los grupos. El 83.9% y
85.1% se encontraban con un Karnofsky de 80-90 en los grupos de
cloroquina/RT y placebo/RT respectivamente. El tumor primario predominante
fue pulmón en ambos grupos así como la etapa clínica al diagnóstico del
primario fue la etapa IV y grado histológico alto en la mayoría de los casos. El
74.2% en el grupo de cloroquina/RT y el 74.1% en el grupo de placebo/RT no
habían recibido nunca radioterapia a ningún sitio, así como el 58.1% y el 37%
en cada brazo habían recibido QT paliativa previamente, sin ser diferencia
estadísticamente significativa.
El promedio de lesiones cerebrales fue de 4.4 en el grupo de cloroquina/RT y
de 6.5 en el grupo de placebo/RT no siendo la diferencia estadísticamente
significativa. El tamaño promedio de las lesiones medibles fue de 20.2 mm en el
grupo de cloroquina/RT y de 21.5 mm en el grupo de placebo/RT (Tabla 2). El
96% en ambos grupos se encontraban en el grupo pronóstico de la RTOG-RPA
II y el resto pertenecían al grupo I. La mayoría de los pacientes en ambos
grupos se encontraba con la enfermedad local activa así como enfermedad
sistémica a otro nivel. El sitio de metástasis extracraneales más común fue
pulmón, y en el grupo de cloroquina/RT se observó una mayor proporción de
pacientes con metástasis óseas (32.3% vs 7.4%, p=0.020).

Tabla 1. Características generales
Característica Cloroquina/RT
n=31
Placebo/RT
n=27
Sexo
Masculino
Femenino

9 (29%)
22 (71%)

6 (22.2%)
21 (77.8%)
Edad en años
Media (Rango)

57 (27-75)

52.7 (35-72)
Karnofsky
90
80
70

15 (48.4%)
11 (35.5%)
5 (16.1%)

11 (40.7%)
12 (44.4%)
4 (14.8%)
Primario
Pulmón
Mama
Melanoma
Riñón
Desconocido

25 (80.6%)
5 (16.1%)
0 (0%)
0 (0%)
1 (3.2%)

17 (63%)
8 (29.6%)
1 (3.7%)
1 (3.7%)
0 (0%)
Etapa Clínica
I
II
III
IV

0 (0%)
2 (6.5%)
4 (12.9%)
25 (80.6%)

0 (0%)
2 (7.4%)
8 (29.6%)
17 (63%)
Grado Histológico
Bajo
Intermedio
Alto
Desconocido

0 (0%)
10 (32.3%)
16 (51.6%)
5 (16.1%)

0 (0%)
5 (18.5%)
15 (55.6%)
7 (25.9%)
Radioterapia previa
Neoadyuvante/Inducción
Paliativa
No

3 (9.7%)
5 (16.1%)
23 (74.2%)

5 (18.5%)
2 (7.4%)
20 (74.1%)
Quimioterapia Previa
Neoadyuvante/Inducción
Paliativa
No

1 (3.2%)
18 (58.1%)
12 (38.7%)

5 (18.5%)
10 (37%)
12 (44.4%)
# Líneas de QT Paliativa
Media (Rango)

1.6 (1-4)

2.2 (1-4)

Tabla 2. Características de las lesiones y estado de la enfermedad primaria
Característica Cloroquina/RT
n=31
Placebo/RT
n=27
# Lesiones cerebrales
Media (Rango)

4.4 (1-17)

6.5 (1-30)
Tamaño de lesiones medibles
Media (Rango)

20.2 mm (3-47 mm)

21.5 mm (13-51 mm)
Grupo RTOG-RPA
I
II

1 (3.2%)
30 (96.8%)

1 (3.7%)
26 (96.3%)
Enfermedad Sistémica
Ausente
Controlada
Activa

9 (29%)
1 (3.2%)
21 (67.7%)

9 (33.3%)
1 (3.7%)
17 (63%)
Enfermedad Local
Ausente
Controlada
Activa

0 (0%)
4 (12.9%)
27 (87.1%)

4 (14.8%)
5 (18.5%)
18 (66.7%)
Sitios de metástasis
Pulmón
Hígado
Hueso
Ganglios
Piel y partes blandas
Otros

11 (35.5%)
7 (22.6%)
10 (32.3%)
8 (25.8%)
3 (9.7%)
4 (12.9%)

7 (25.9%)
5 (18.5%)
2 (7.4%)
4 (14.8%)
3 (11.1%)
3 (11.1%)

Con respecto a los laboratorios basales de los pacientes, se encontraban bien
balanceados entre ambos brazos de tratamiento (Tabla 3).
Tabla 3. Laboratorios basales de los pacientes
Laboratorios basales Cloroquina/RT
Media (Rango)
Placebo/RT
Media (Rango)
Hb 13.6 g/dl (10.1-16.8) 13.7 g/dl (9-18)
Leucocitos 11,330 (3,200-34,200) 9,233 (2,400-16,600)
Plaquetas 289,033 (87,000-610,000) 262,592 (86,000-615,000)
Creatinina 0.75 mg/dl (0.39-1.57) 0.73 mg/dl (0.42-1.06)
Albúmina 3.3 g/dl (2-4.2) 3.4 g/dl (2.4-4.4)
TGO 27 UI (13-69) 27 UI (18-46)
TGP 34 UI (8-151) 27 UI (10-109)

b) Tasas de respuesta:
En el grupo de cloroquina/RT, 5 pacientes se encuentran aún en espera de ser
valorados para respuesta, 6 pacientes fallecieron antes de valorar respuestay 2
pacientes nunca acudieron más a seguimiento por lo que no se pudo evaluar la
respuesta en ellos. En el grupo de placebo/RT, 1 se encuentra en espera de ser
valorado para respuesta, 4 pacientes fallecieron antes de valorar respuesta y 6
pacientes nunca acudieron más a seguimiento antes de ser valorados para
respuesta. De esta manera, de los 31 pacientes en el grupo de cloroquina/RT y
de los 27 pacientes en el grupo de placebo/RT, sólo 18 y 16 pacientes
respectivamente fueron evaluables para respuesta.
En el grupo de cloroquina/RT no se observaron respuestas completas, hubo 9
respuestas parciales, 8 enfermedad estable y 1 paciente progresó. En el grupo
de placebo/RT hubo 1 respuesta completa, 8 respuestas parciales, 7
enfermedad estable y ningún paciente progresó. La tasa de respuesta fue del
50% para el grupo de cloroquina/RT vs 56.3% en el grupo de placebo/RT,
p=0.716 (Tabla 4).
Tabla 4. Respuesta a nivel de sistema nervioso central
RESPUESTA Cloroquina/RT
n=18
Placebo/RT
n=16
Completa 0 (0%) 1 (6.3%)
Parcial 9 (50%) 8 (50%)
Respuestas globales 9 (50%) 9 (56.3%)
Enfermedad Estable 8 (44.4%) 7 (43.8%)
Progresión 1 (5.6%) 0 (0%)

En la Figura 2 se observa la evaluación de respuesta de acuerdo al RECIST de
cada uno de los pacientes en cada brazo de tratamiento.
28

Figura 2. Valoración de respuesta por RECIST en cada uno de los brazos de tratamiento.
*Del lado izquierdo están representados los pacientes en el grupo de cloroquina/RT y del lado
derecho los pacientes en el brazo de placebo/RT. El color verde representa respuesta
(completa o parcial), el color azul representa enfermedad estable y el color rojo representa
progresión de la enfermedad.

b) Supervivencia libre de progresión al sistema nervioso central:
La media de tiempo de seguimiento en el grupo de cloroquina/RT fue de 5.9
meses y en el grupo de placebo/RT fue de 7.8 meses. Al tiempo de efectuar el
presente análisis (5/Agosto/2011), 3 pacientes en el grupo de cloroquina/RT y 8
pacientes en el grupo de placebo/RT habían progresado a nivel de sistema
nervioso central (9.6% vs 33.3%, p=0.027). La supervivencia libre de progresión
a sistema nervioso central a 12 meses en el grupo de cloroquina/RT fue del
81.1% (IC 95% 61.5-100) y en el grupo de placebo/RT fue del 41.8% (IC 95%
16.3-67.2), p=0.05 (Figura 3). La media de supervivencia libre de progresión al
sistema nervioso central en el brazo de cloroquina/RT fue de 10.7 meses vs
13.6 meses en el grupo de placebo/RT (p=0.273).
29

Figura 3. Supervivencia libre de progresión al sistema nervioso central

c) Supervivencia global:
Al momento del presente análisis, 8 pacientes de cada grupo habían fallecido.
No hubo muertes asociadas al tratamiento. Las causas de fallecimiento se
enlistan en la tabla 5.
Tabla 5. Causas de muerte
Causa de Muerte Cloroquina/RT
n=8
Placebo/RT
n=8
Progresión Sistémica 5 (62.5%) 4 (50%)
Progresión al SNC 1 (12.5%) 2 (25%)
Enfermedad no relacionada
Sepsis

1 (12.5%)

1 (12.5%)
Desconocido 1 (12.5%) 1 (12.5%)
30

Figura 4. Supervivencia global
No hubo diferencias en la supervivencia global entre ambos grupos. La
supervivencia media fue de 14.7 meses en el grupo de cloroquina/RT vs 18.8
meses en el grupo de placebo/RT, p=0.147 (Figura 4).

d) Toxicidad:
Ningún paciente presentó toxicidad grado 4 o 5. No hubo diferencias
estadísticamente significativas en toxicidad entre ambos brazos de tratamiento.
La toxicidad presentada más frecuentemente fue cefalea, mareo, náusea y
vómito (Tabla 6).

Tabla 6. Toxicidad
TOXICIDAD Cloroquina/RT (n=29) Placebo/RT (n=25)
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 1 Grado 2 Grado 3
Clínica
Cefalea 8 3 0 12 3 2
Convulsiones 0 0 0 1 0 0
Visión
Borrosa
1 0 0 4 0 0
Mareo 12 0 0 7 0 2
Náusea 12 4 1 9 2 0
Vómito 11 1 0 2 2 1
Hiporexia 7 4 0 1 1 0
Constipación 1 0 0 1 1 0
Fatiga 5 4 1 5 5 0
Hipoacusia 0 0 0 2 0 0
Tinitus 0 0 0 2 0 0
Laboratorios
Hb 2 2 0 3 0 0
Leucocitos 1 0 0 5 0 1
Plaquetas 1 0 0 2 1 0
Albúmina 18 4 1 12 8 0
TGO 4 0 0 2 1 0
TGO 4 0 0 1 2 0
DHL 10 1 1 6 0 0

d) Calidad de vida:
No hubo cambios en el estado de salud global en ninguno de los dos brazos de
tratamiento al mes de haber iniciado el mismo. Con respecto a las escalas
32

funcionales, en el grupo de placebo/RT se observó un incremento de 17.7
puntos en la escala cognitiva y de 17.1 puntos en la escala emocional al mes de
tratamiento (p=0.011 y p=0.032 respectivamente). No hubo cambios en las
escalas funcionales en el grupo de cloroquina/RT. Al analizar las escalas
sintomáticas, en el grupo de placebo/RT se observó una reducción de 14
puntos en la escala de dificultad económica. En el grupo de cloroquina/RT se
observó un incremento de 19 puntos en la escala de náusea y una disminución
de 50.8 puntos en la escala de diarrea (p=0.043 y p=0.030 respectivamente).
En la tabla 7 se muestran las medias del puntaje de cada una de las escalas en
ambos brazos de tratamiento.

Tabla 7. Calidad de vida evaluada mediante el cuestionario QLQ-C30
QLQ-C30 Placebo Cloroquina
Basal Mes 1 p Basal Mes 1 P
Estado global
de salud
45.9 54.7 0.406 60.2 57.9 0.444
Escalas Funcionales
Física 59.0 63.4 0.920 65.1 61.2 0.507
Rol 45.6 54.7 0.274 56.1 52.3 0.603
Cognitiva 53.7 71.4 0.011 70.5 76.1 0.775
Emocional 52.7 69.8 0.032 56.9 62.3 0.879
Social 54.9 65.0 0.192 63.8 69.0 0.874
Escalas sintomáticas
Disnea 23.4 12.6 0.130 28.8 22.2 0.576
Dolor 38.2 32.5 0.587 40.5 36.5 0.811
Fatiga 50.6 47.0 0.836 49.6 52.9 0.697
Insomnio 39.5 26.9 0.285 37.7 46.0 0.202
Apetito 44.4 42.8 0.537 38.8 57.1 0.203
Náusea 19.1 36.5 0.106 18.3 37.3 0.043
Estreñimiento 34.5 34.9 0.480 36.6 28.5 0.263
Diarrea 86.4 95.2 0.792 77.7 26.9 0.030
Dificultad
económica
72.8 58.7 0.036 70.0 52.3 0.065

XIV. DISCUSIÓN
Al momento del análisis del presente estudio, se contaba con la información de
62 pacientes de los cuales 31 pacientes fueron evaluables en el grupo de
cloroquina/RT y 27 pacientes en el grupo de placebo/RT, sin haber alcanzado la
meta de reclutamiento de pacientes. Los tumores más frecuentes fueron los
primarios de pulmón y mama, siendo este último posiblemente la razón de que
la mayor parte de los pacientes en ambos grupos fuera del sexo femenino (71%
y 77.8% en los grupos de cloroquina/RT y placebo/RT respectivamente).
La mayoría de los pacientes (80.6% en el brazo de cloroquina/RT y 63% en el
brazo de placebo/RT) se encontraban en etapa clínica IV al momento del
diagnóstico del tumor primario, esto probablemente en relación al tipo de
pacientes que se atienden en una institución de concentración como lo es el
Instituto Nacional de Cancerología.
Con respecto al número de lesiones parenquimatosas cerebrales
(independientemente del tamaño de las mismas), cabe destacar que el rango
era desde 1 lesión hasta 17 lesiones en el grupo de cloroquina/RT vs de 1 a 30
lesiones en el grupo de placebo/RT, con una media de 4.4 lesiones en el primer
grupo y 6.5 lesiones en el segundo. Una vez que se tomaban en cuenta sólo las
lesiones medibles, la media del tamaño de las mismas era muy similar en
ambos brazos (20.2 mm y 21.5mm en el brazo de cloroquina/RT y en el brazo
de placebo/RT respectivamente).
Solamente 1 paciente en cada brazo de tratamiento se encontraba en el grupo
RTOG-RPA I, ya que la mayoría de los pacientes el estado de la enfermedad
34

local del tumor primario se encontraba activa, así como la mayoría de los
pacientes contaba con la presencia de metástasis extracraneales. Con respecto
a los sitios de metástasis, sólo la presencia de enfermedad ósea fue más
frecuente en el grupo de cloroquina/RT vs en el grupo de placebo/RT (32.3% vs
7.4%, p=0.020), no considerándolo un factor que pudiera influir en los
resultados del estudio.
En relacióna los laboratorios basales, 2 pacientes en el grupo de placebo/RT
se encontraban con Hb por debajo de 10 g/dl al iniciar tratamiento,
transfundiéndose 1 concentrado eritrocitario a cada uno de ellos dentro de la
primer semana, con Hb de control superior a 10 g/dl. 1 paciente en el grupo de
cloroquina/RT y 2 en el grupo de placebo RT se encontraban con plaquetas
menores a 100,000 debido a QT previa. En estudio de control a la semana de
inicio de tratamiento se encontraban por arriba de 100,000.
De los 31 y 27 pacientes en los brazos de cloroquina/RT y placebo/RT,
solamente 18 y 16 pacientes respectivamente fueron evaluables para respuesta
al momento del análisis del presente estudio. Al momento del presente análisis,
se encuentran 6 pacientes en espera de ser evaluados para respuesta (5 en el
grupo de cloroquina/RT y 1 en el grupo de placebo/RT). La razón principal para
no considerarse evaluables para respuesta en el resto de los pacientes, fue el
fallecimiento del paciente antes de la cita de valoración de respuesta (6 en el
brazo de cloroquina/RT y 4 en el brazo de placebo/RT), así como el abandono
del protocolo por parte del paciente (2 en el grupo de cloroquina/RT y 6 en el
grupo de placebo/RT).
35

De los pacientes evaluables, no hubo diferencias en las tasas de respuesta
(50% en el grupo de cloroquina/RT y 56.3% en el grupo de placebo/RT,
p=0.716). 1 paciente progresó en el grupo de cloroquina/RT, ninguno en el
grupo de placebo/RT.
3 de 31 pacientes en el grupo de cloroquina/RT y 8 de 27 pacientes en el grupo
de placebo/RT habían progresado a nivel de sistema nervioso central hasta el
momento del presente análisis. La supervivencia libre de progresión al sistema
nervioso central a 12 meses fue mayor en el grupo de cloroquina/RT
comparado con placebo/RT (81.1% vs 41.8%, p=0.05), sin embargo no hubo
diferencias en la supervivencia media libre de progresión al sistema nervioso
central (10.7 vs 13.6 meses, p=0.273). Una explicación a esto podría ser que en
el grupo de cloroquina el seguimiento ha sido corto, por lo que faltaría esperar
más tiempo para determinar si este beneficio se mantiene. Independientemente,
esta supervivencia libre de progresión al sistema nervioso central es superior a
lo reportado en la literatura. Con respecto a la supervivencia global, en el
presente estudio no hubo diferencias entre ambos brazos de tratamiento.
El uso de cloroquina sumado a la radioterapia total a cráneo no aumentó la
toxicidad del tratamiento, así como tampoco deterioró la calidad de vida de los
pacientes.

XV. CONCLUSIONES

Al momento del análisis del presente estudio, la cloroquina no aumenta la tasa
de respuestas en pacientes con metástasis cerebrales por tumores sólidos
tratados con radioterapia total a cráneo. Su uso no amentó la toxicidad de los
pacientes ni causó detrimento en la calidad de vida de los mismos.
Habrá que esperar los resultados de los pacientes que se encuentran en espera
de valorar respuesta así como un mayor seguimiento de los mismos para poder
realizar conclusiones definitivas.
Hacen falta más estudios para determinar el papel actual de los agentes
radiosensibilizadores en el tratamiento de metástasis cerebrales tomando en
cuenta el mal pronóstico de los pacientes.

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