PET-CT-con-radiotrazador-ga68-rgd-como-biomarcador-predictivo-de-respuesta-a-tratamiento-docetaxel-mas-nintedanib-como-segunda-lnea-en-cancer-de-pulmon-celulas-no-pequenas

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
T E S I S 
 
PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
SUBESPECIALISTA EN ONCOLOGÍA MÉDICA 
PRESENTA: 
DR. FELICIANO BARRÓN BARRÓN 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN 
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA 
CURSO DE ESPECIALIDAD EN ONCOLOGÍA MÉDICA 
 
PET-CT con radiotrazador GA68-RGD como 
biomarcador predictivo de respuesta a tratamiento 
Docetaxel más Nintedanib como segunda línea en 
Cáncer de pulmón células no pequeñas 
DR. ELEAZAR OMAR MACEDO PÉREZ 
DIRECTOR DE TESIS 
 
 
MÉXICO, D.F. 2015 
 
 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
2 
 
 
 
Índice. 
 
 
Abreviaturas 3 
Resumen 4 
Antecedentes 7 
Justificación 12 
Planteamiento del problema 
Objetivos 
Hipotesis 
14 
15 
17 
Material y métodos 
 Universo de estudio 
 Metodología 
 Analisis estadístico 
 Selección de la población 
17 
17 
17 
23 
24 
Resultados 
Discusión 
Anexos 
Referencias bibliográficas 
29 
31 
33 
35 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
I Abreviaturas 
 
 
EA 
ADME 
AUC 
Evento adverso 
Absorción, distribución, metabolismo y excreción 
Área bajo la curva 
CTCAE Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos 
CTMF Archivo Maestro del Estudio Clínico 
DHIM Daño hepático inducido por el medicamento 
FGRF Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos 
GCP Buenas Prácticas Clínicas 
CFH Centro de farmacología humana 
IB Manual del Investigador 
IC Intervalo de confianza 
i. v. Intravenoso 
OPU 
PDGRF 
Unidad Operativa 
Factor de crecimiento derivado de plaquetas 
VEGFR Receptor del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular 
HIF 1 
EGFR 
Factor inducido por hipoxia 
Receptor del factor de crecimiento epidermico 
SLP Supervivencia libre de progresión 
SG Supervivencia Global 
TR Tasa de respuesta 
 
4 
 
II. Resumen: 
 
 Cada año se diagnostican 1.8 millones de casos nuevos de cáncer 
pulmonar a nivel mundial y mueren por esta patología 1.6 millones. Al momento 
del diagnóstico casi el 60% se encuentra con enfermedad metastásica. De los 
pacientes con enfermedad localizada (estadios I-II) casi el 50% presentarán 
recurrencia sistémica y hasta 80% de los pacientes con enfermedad localmente 
avanzada progresarán a enfermedad metastásica. Los pacientes con cáncer 
pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) con enfermedad avanzada y/o 
metastásica tienen un pronóstico pobre, con medianas de supervivencia global 
(SVG) de sólo 10-12 meses. La quimioterapia basada en platinos es el 
estándar de tratamiento en primera línea, la cual ofrece tasas de respuesta de 
30% y supervivencia libre de progresión (SLP) de 5-6 meses. Actualmente en 
segunda línea están aprobados docetaxel y pemetrexed como agentes de 
quimioterapia, sin embargo las tasas de respuesta son inferiores al 10% y la 
supervivencia libre de progresión (SLP) sólo alcanza los 3-4 meses. 
 En los últimos 10 años han existido avances importantes y ahora 
disponemos de terapias como Erlotinib, Gefitinib y Afatinib, los cuales están 
aprobados en 1ª y 2ª segunda línea con tasas de respuesta de entre 60-70% y 
supervivencia libre de progresión (SLP) de 10-13 meses en pacientes 
seleccionados portadores de mutaciones de EGFR. Sin embargo, sólo un 
pequeño porcentaje de pacientes las presentan (15-20%), por lo que se 
requiere la investigación de nuevos fármacos y biomarcadores predictivos de 
respuesta que mejoren la supervivencia global. 
5 
 
La Angiogénesis es un proceso fundamental del crecimiento tumoral y 
desarrollo de metástasis. Muchas líneas de investigación existen actualmente 
en este tema y una de ellas implica a las integrinas como reguladores clave 
de la migración de células endoteliales y supervivencia celular. Actualmente se 
han realizado estudios clínicos evaluando fármacos que bloqueen los 
mecanismos de angiogénesis. Uno de ellos es Nintedanib (un potente inhibidor 
de angioquinasas con biodisponibilidad oral) dirigido al receptor del factor de 
crecimiento vascular (VEGFR), receptor de factor de crecimiento derivado de 
plaquetas (PDGFR) y receptor de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). 
Dos estudios clínicos aleatorizados fase III avalan su beneficio, seguridad y 
eficacia en pacientes con CPCNP metastásico en tratamiento de segunda 
línea: LUME LUNG-1 en el cual se compararon pacientes con adenocarcinoma 
y carcinoma de células escamosas a recibir Docetaxel mas placebo versus 
Docetaxel mas Nintedanib, obteniendo un beneficio en SLP y SVG de 2 meses 
en el subtipo histológico adenocarcinoma (valor de p=0.0196 y p=0.0359, 
respectivamente), con un perfil de toxicidad que fue similar al brazo de 
Docetaxel mas placebo. El segundo estudio LUME LUNG-2, con el mismo 
objetivo investigar la eficacia y seguridad de Nintedanib en pacientes con 
CPCNP EC IIIB o IV que progresan a primer línea de tratamiento, los pacientes 
fueron aleatorizados a recibir Pemetrexed mas placebo versus Pemetrexed 
mas Nintedanib, con beneficio en SLP a favor de Nintedanib (4,4 vs 3,6 meses; 
valor de p=0.04). 
La integrina αvβ3 se encuentra asociada con factores proangiogénicos 
como FGF-2, metaloproteinasa MMP-2, PDGF, insulina y receptores de VEFG. 
La integrina αvβ3 se une a componentes de la matriz extracelular que 
6 
 
contienen la secuencia de aminoácidos Arginina, Glicina y acido aspártico 
(RGD) lo cual incluye fibronectina, vibronectina, trombopenina (componentes 
esenciales durante la angiogénesis). De acuerdo a estos datos varios péptidos 
radiomarcados se han desarrollado para SPECT y PET, utilizando como blanco 
la integrina αvβ3 unida a estos y proveen información temprana relacionada a 
los cambios en el tumor como respuesta al tratamiento antiangiogénico, los 
cuales preceden a los cambios morfológicos como el tamaño del tumor 
evaluado tradicionalmente con TAC (Tomografía Axial Computarizada) de 
acuerdo a criterios RESIST 1.1. En estudios realizados en pacientes con 
tumores de cabeza y cuello así como glioblastoma, se ha encontrado una 
correlación estrecha de la expresión de integrinas αvβ3 por 
inmunohistoquímica en tejido tumoral y la alta captación del radiotrazador 
Ga68-RGD con un SUV que va de 2.2 a 5.8 por PET-CT, por lo que podría 
representar la imagen molecular de la expresión de integrina αvβ3 durante la 
angiogénesis en tejido tumoral, jugando un papel fundamental para visualizar y 
cuantificar su nivel de expresión como un marcador pronóstico o predictivo de 
respuesta a tratamiento al bloquear vías de señalización intracelular mediadas 
por integrina αvβ3 permitiendo una apropiada selección de pacientes 
considerados para tratamiento con NINTEDANIB y monitoreo de la eficacia. 
La justificación del estudio es que hay una necesidad de estudios que 
permitan predecir tempranamente que pacientes responderán adecuadamente 
a la terapia para tomar la decisión de continuar o suspender el tratamiento de 
segunda línea. En este sentido la expresión en tejido tumoral de integrinas y su 
correlación con la captación de GA68-RDG pude ayudar a selecciones a los 
pacientesque responderán al tratamiento. 
7 
 
El objetivo del presente trabajo es valorar la captación del radiotrazador 
GA68-RDG y la expresión de integrina αvβ3 por PET-CT con la respuesta al 
tratamiento con Nintedanib más docetaxel en pacientes con Adenocarcinoma 
pulmonar avanzado en segunda línea. 
Para ello se empleará la siguiente metología: los pacientes con 
adenocarcinoma pulmonar metastásico demostrado histológicamente recibirán 
tratamiento con docetaxel más nintedanib en ciclos cada 3 semanas. Previo al 
inicio del tratamiento se les realizará un PET-CT con GA68-RDG y se realizará 
otro a los 2 ciclos de tratamiento para evaluar la respuesta utilizando criterios 
de RECIST 1.1. Se realizarán tinciones de inmunohistoquímica y se tomarán 
muestras de sangre previo al inicio de la quimioterapia para correlacionar con 
otros factores predictivos de respuesta y factores pronósticos (expresión de 
integrina αvβ3, densidad microvascular y niveles de VEGF). 
 
III. Antecedentes: 
 
 Los pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) 
con enfermedad avanzada y/o metastásica tienen un pronóstico pobre, con 
medianas de supervivencia global (SVG) de sólo 10-12 meses. La 
quimioterapia basada en platinos es el estándar de tratamiento en primera 
línea, la cual ofrece tasas de respuesta de 30% y supervivencia libre de 
progresión (SLP) de 5-6 meses. Actualmente en segunda línea están 
aprobados docetaxel y pemetrexed como agentes de quimioterapia, sin 
8 
 
embargo las tasas de respuesta son inferiores al 10% y la supervivencia libre 
de progresión (SLP) sólo alcanza los 3-4 meses. 
 En los últimos 10 años han existido avances importantes y ahora 
disponemos de terapias como Erlotinib, Gefitinib y Afatinib, los cuales están 
aprobados en 1ª y 2ª segunda línea con tasas de respuesta de entre 60-70% y 
supervivencia libre de progresión (SLP) de 10-13 meses en pacientes 
seleccionados portadores de mutaciones de EGFR. Sin embargo, sólo un 
pequeño porcentaje de pacientes las presentan (15-20%), por lo que se 
requiere la investigación de nuevos fármacos y biomarcadores predictivos de 
respuesta que mejoren la supervivencia global. 
La Angiogénesis es un proceso fundamental del crecimiento tumoral y 
desarrollo de metástasis. Muchas líneas de investigación existen actualmente 
en este tema y una de ellas implica a las integrinas como reguladores clave 
de la migración de células endoteliales y supervivencia celular. Actualmente se 
han realizado estudios clínicos evaluando fármacos que bloqueen los 
mecanismos de angiogénesis. Uno de ellos es Nintedanib (un potente inhibidor 
de angioquinasas con biodisponibilidad oral) dirigido al receptor del factor de 
crecimiento vascular (VEGFR), receptor de factor de crecimiento derivado de 
plaquetas (PDGFR) y receptor de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). 
Dos estudios clínicos aleatorizados fase III avalan su beneficio, seguridad y 
eficacia en pacientes con CPCNP metastásico en tratamiento de segunda 
línea: LUME LUNG-1 en el cual se compararon pacientes con adenocarcinoma 
y carcinoma de células escamosas a recibir Docetaxel mas placebo versus 
Docetaxel mas Nintedanib, obteniendo un beneficio en SLP y SVG de 2 meses 
en el subtipo histológico adenocarcinoma (valor de p=0.0196 y p=0.0359, 
9 
 
respectivamente), con un perfil de toxicidad que fue similar al brazo de 
Docetaxel mas placebo. El segundo estudio LUME LUNG-2, con el mismo 
objetivo investigar la eficacia y seguridad de Nintedanib en pacientes con 
CPCNP EC IIIB o IV que progresan a primer línea de tratamiento, los pacientes 
fueron aleatorizados a recibir Pemetrexed mas placebo versus Pemetrexed 
mas Nintedanib, con beneficio en SLP a favor de Nintedanib (4,4 vs 3,6 meses; 
valor de p=0.04). 
La integrina αvβ3 se encuentra asociada con factores proangiogénicos 
como FGF-2, metaloproteinasa MMP-2, PDGF, insulina y receptores de VEFG. 
La integrina αvβ3 se une a componentes de la matriz extracelular que 
contienen la secuencia de aminoácidos Arginina, Glicina y acido aspártico 
(RGD) lo cual incluye fibronectina, vibronectina, trombopenina (componentes 
esenciales durante la angiogénesis). De acuerdo a estos datos varios péptidos 
radiomarcados se han desarrollado para SPECT y PET, utilizando como blanco 
la integrina αvβ3 unida a estos y proveen información temprana relacionada a 
los cambios en el tumor como respuesta al tratamiento antiangiogénico, los 
cuales preceden a los cambios morfológicos como el tamaño del tumor 
evaluado tradicionalmente con TAC (Tomografía Axial Computarizada) de 
acuerdo a criterios RESIST 1.1. En estudios realizados en pacientes con 
tumores de cabeza y cuello así como glioblastoma, se ha encontrado una 
correlación estrecha de la expresión de integrinas αvβ3 por 
inmunohistoquímica en tejido tumoral y la alta captación del radiotrazador 
Ga68-RGD con un SUV que va de 2.2 a 5.8 por PET-CT. 
Si consideramos biomarcadores a las medidas realizadas en los niveles 
molecular y de organización biológica, (Según la definición ya clásica de 
10 
 
McCarthy & Shugart 1990) que sean predictivos o pronósticos, el estudio de 
PET-CT utilizando el radiotrazador GA68-RGD, podría representar la imagen 
molecular de la expresión de integrina αvβ3 durante la angiogénesis en tejido 
tumoral, jugando un papel fundamental para visualizar y cuantificar su nivel de 
expresión como un marcador pronóstico o predictivo de respuesta a tratamiento 
al bloquear vías de señalización intracelular mediadas por integrina αvβ3 
permitiendo una apropiada selección de pacientes considerados para 
tratamiento con NINTEDANIB y monitoreo de la eficacia. Con esta información 
molecular temprana los pacientes no respondedores pueden evitar la 
continuación de terapias inefectivas, reduciendo efectos secundarios y costos 
asociados al tratamiento con este tipo de terapias antiangiogénicas. 
Es necesario realizar estudios que permitan predecir tempranamente 
que pacientes responderán adecuadamente a la terapia para tomar la decisión 
de continuar o suspender el tratamiento de segunda línea. En este sentido la 
expresión en tejido tumoral de integrinas y su correlación con la captación de 
GA68-RDG pude ayudar a selecciones a los pacientes que responderán al 
tratamiento. 
 
Nuevas opciones terapéuticas (NINTEDANIB) 
La angiogénesis está involucrada en el crecimiento tumoral y en el 
desarrollo de metástasis. existe evidencia preclínica de que el Factor de 
Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) y su receptor de gran afinidad VEGFR-
2, Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento 
derivado de plaquetas (PDGF) y sus receptores de tirosinas quinasas 
asociados contribuyen sustancialmente a la angiogénesis tumoral y por lo tanto 
11 
 
la supresión de neo-angiogénesis por medio de la inhibición del VEGFR es una 
estrategia promisoria para el tratamiento de tumores sólidos en humanos, 
actualmente muchos líneas de investigación implican integrinas como 
reguladores clave de la migración de células endoteliales y supervivencia 
celular de metástasis (1). 
Nintedanib es un potente inhibidor de angioquinasas administrado de 
manera oral dirigido al VEGFR, PDGFR y FGFR. Dos estudios clínicos 
aleartorizados fase III avalan su beneficio, seguridad y eficacia. En el estudio 
LUME LUNG-1 se incluyeron pacientes con diagnostico CPCNP, histología 
adenocarcinoma y células escamosas, que progresaron a una primer línea de 
tratamiento basada en platino y fueron aleatorizados a dos brazos: Docetaxel 
mas placebo ó Docetaxel mas Nintedanib. Swe obtuvo beneficio en SLP y 
SVG de 2 meses (valores de p=0.0196 y p=0.0359, respectivamente) en 
pacientes con histología adenocarcinoma, con un perfil de toxicidad tolerable. 
En el segundo estudio fase III, el LUME LUNG-2 se incluyeron pacientes con 
CPCNP Estadios IIIB o IVque progresan a primer línea de tratamiento con 
platino y fueron aleatorizados a recibir Pemetrexed mas placebo versus 
Pemetrexed mas Nintedanib, con beneficio en SLP (mediana de 4.4 vs 3.6 
meses, valor de p= 0.4), sin encontrar beneficio en SVG. De tal manera que 
Nintedanib más docetaxel es la primer combinación que en segunda línea 
demuestra un beneficio en supervivencia Global, en histología 
adenocarcinoma. 
 
 
 
12 
 
IV. Justificación: 
 
Las integrinas son proteínas transmembrana heterodimericas 
conformadas por 18 subunidades alfa y 8 subunidades beta llegando a formar 
aproximadamente 24 combinaciones. (1). 
Se localizan en la membrana citoplasmática, presentando dominios 
extracelular, intracelular y una cola citoplasmática, el extracelular se une a 
proteínas de matriz extracelular y el intracelular a componentes del citoplasma, 
necesarios en la migración celular, metástasis, angiogénesis y 
linfangiogénesis. (1,2) 
En oncología se han identificado 5 tipos de integrinas: αvβ1, αvβ5, 
α5β1, α4β1 y αvβ3, en los siguientes tumores: Melanoma, Ovario, Pulmón, 
Cáncer de Próstata y metástasis óseas de cáncer mama, la expresión de estas 
se ha asociado a su capacidad metastásica (3,4) por varios factores; vías de 
señalización, respuesta a insulina, PDGFR, EGF, VEGF, y la presencia de 
metaloproteinasa (MMP-2) en tejido tumoral (5,6). La integrina αvβ3 tiene un 
efecto sinérgico con estos factores siendo la más estudiada. Identificando su 
participación en resorción ósea mediada por osteoclastos (7) aumento de su 
expresión en neo-angiogénesis de estructuras vasculares patológicas, sin 
mostrar incremento en vasculatura sana preexistente. (8) 
Integrina αvβ3, se une a los componentes de la matriz extracelular que 
contengan la secuencia de aminoácidos arginina-glicina y acido aspártico 
(RGD) lo cual incluye Fibronectina, Vibronectina, la realización de SPECT y 
PET ( 9,10) con radiotrazador GA68-RGD, teniendo como blanco la integrina 
13 
 
αvβ3 unida a estos, evaluando tempranamente respuesta al tratamiento 
antiangiogénico previos a cambios morfológicos en TAC por criterios de 
RECIST 1.1, con esta información evitaríamos continuar terapias inefectivas 
en no respondedores, reduciendo efectos secundarios y costos. (11,12) 
El F18 Galacto-RGD es el primer radiotrazador PET utilizado en 
pacientes oncológicos y ha presentando imágenes exitosas de la captación de 
componentes de matriz extracelular unidas a integrina αvβ3, demostrando una 
alta estabilidad metabólica, biodistribución favorable y baja dosis de radiación 
(13,14,15) con buena relación tumor/fondo. En una serie con 19 pacientes con 
tumores musculo- esqueléticos, melanoma, cuello y mama se realizó un 
estudio de PETCT con F18 Galacto-RGD previa a la resección quirúrgica. Los 
valores cuantitativos de SUV y la relación tumor/sangre se correlacionaron de 
forma exitosa con la inmunohistoquímica y densidad micro vascular, incluso 
se confirmó la ausencia de expresión de integrina αvβ3 en tejidos sanos. 
En pacientes con tumores de cabeza y cuello, Glioblastomas se ha 
encontrado una correlación estrecha de la expresión de integrinas αvβ3 por 
inmunohistoquímica en tejido tumoral y la alta captación del radiotrazador 
Ga68-RGD con un SUV que va de 2.2 a 5.8 por PET CT (Sperman´s R:0.92 , 
p:0.003 ). (16) 
Este estudio se realizara utilizando el radiotrazador G68-RGD un núclido 
emisor de positrones con una vida media de 68 minutos de naturaleza 
hidrofílica; con algunas ventajas sobre otros producidos por ciclotrón al ser 
más económica su obtención, mayor versatilidad y mayor estabilidad. (17,18) 
con respecto a las dosis de radiación, valoraciones dosimétricas previas en 
14 
 
humanos revelan biodistribución principal en vejiga, riñones e hígado con 
eliminación renal constante, en las imágenes intermedias y tardías presentan 
actividad en la vesícula y el intestino delgado, para una dosis típica de 555 
MBq de F18-RGD con dosis efectiva a la hora y 4.8 horas de 0.6 y 17.2 mSv 
respectivamente similar a los estudios con F18-FDG, con valores de 
exposición de aproximadamente 10 mSv (19). 
PET-CT con Ga68-RGD podría representar la imagen molecular de 
integrina αvβ3 durante la angiogénesis permitiendo su visualización y 
cuantificación siendo un marcador predictivo o pronóstico del tratamiento con 
NINTEDANIB 
 V. Planteamiento del problema 
 
La necesidad no satisfecha actual en NSCLC no escamoso, continúa 
siendo la mayoría de sujetos que no tienen mutaciones conocidas, o que 
presentan mutaciones para las que no se cuenta con un tratamiento dirigido. 
Además, una vez que los sujetos han desarrollado resistencia a varios TKI, 
existen pocas opciones de tratamiento y la enfermedad progresa rápidamente. 
Docetaxel continúa siendo el tratamiento de referencia en esta línea de 
tratamiento, ya que existen pocas opciones adicionales. 
La angiogénesis está involucrada en el crecimiento tumoral y en el desarrollo 
de metástasis. El VEGF y su receptor de gran afinidad VEGFR-2, FGF, PDGF 
son cruciales para la formación de nuevos vasos sanguíneos tumorales. La 
supresión de la neoangiogénesis por medio Nintedanib un potente inhibidor 
triple quinasa de molécula pequeña que inhibe de VEGFR-1 a VEGFR-3, FGFR 
15 
 
1 y 3 así como a los receptores α y ß de PDGF en el rango nanomolar bajo ha 
permitido realizar estudios con el objetivo de evaluar su eficacia terapéutica. 
Muchas líneas de investigación implican integrinas, como reguladores 
clave de la migración de células endoteliales y la supervivencia, como 
reguladores clave de la angiogénesis tumoral, Si consideramos biomarcadores 
a las medidas realizadas en los niveles molecular y de organización biológica, 
(Según la definición ya clásica de McCarthy & Shugart 1990) que sean 
predictivos o pronósticos, el estudio de PET-CT utilizando el radiotrazador 
GA68-RGD, podría representar la imagen molecular de la expresión de 
integrina αvβ3 durante la angiogénesis en tejido tumoral, permitiendo su 
visualización y cuantificación, siendo así marcador pronostico o predictivo de 
respuesta a tratamiento ayudando a una adecuada selección de pacientes 
considerados para tratamiento con NINTEDANIB y monitoreo de su eficacia. 
Con esta información molecular temprana los pacientes no respondedores 
pueden evitar la continuación de terapias inefectivas, reduciendo los efectos 
secundarios y costos asociados al tratamiento con este tipo de terapias 
antiangiogénicas. 
VI. Objetivos 
 
Primario: 
- Valorar la captación del radiotrazador GA68-RGD y la expresión de 
integrina αvβ3 por PET-CT con la respuesta al tratamiento con 
Nintedanib más docetaxel en pacientes con Adenocarcinoma pulmonar 
avanzado en segunda línea. 
16 
 
Secundarios: 
- Determinar la distribución de Ga68-RGD PET-CT en pacientes con 
progresión a una primera línea de tratamiento con diagnóstico de 
adenocarcinoma de pulmón 
- Evaluar mediante inmunohistoquimica la expresión de integrina αvβ3 en 
adenocarcinoma de pulmón 
- Evaluar la expresión de integrina αvβ3 y su asociación con SUV de PET-
CT utilizando el radiotrazador GA68-RGD. 
- Evaluar densidad microvascular en tejido tumoral por medio de 
inmunohistoquímica y su asociación con resultados obtenidos con PET-
CT utilizando el radiotrazador GA68-RGD. 
- Determinación de niveles plasmáticos de VEGF y su correlación con 
resultados obtenidos mediante PET-CT utilizando el radiotrazador 
GA68-RGD. 
- Evaluar mediante inmunohistoquímica la expresión de densidad 
microvascular y VEGFR y su asociación con respuesta a tratamiento con 
Nintedanib 
- Asociar Supervivencia libre de progresión y Supervivencia global, con 
biomarcadores evaluados (Integrina αvβ3, VEGFR, CD47 evaluados por 
inmunohistoquimica y VEGFR sérico) en pacientes tratados con 
nintedanib.17 
 
- Asociar Supervivencia libre de progresión y Supervivencia global, con 
SUV de PET CT con GA68-RGD en pacientes tratados con nintedanib. 
- 
VII. Hipótesis 
 
La mayor captación de la expresión de integrina avb3 por PET-CT con 
Ga68-RGD estará asociada con la respuesta radiológica (RECIST) en 
pacientes con adenocarcinoma de pulmón tratados con nintedanib y docetaxel. 
 
VII. Material y métodos 
 
UNIVERSO DE ESTUDIO Y DISEÑO 
Este es un estudio prospectivo, en sujetos > 18 años de edad hombres y 
mujeres con NSCLC metastásico o recurrente con histología de 
adenocarcinoma que progresan a primer línea de tratamiento con 
quimioterapia, que sean candidatos a recibir quimioterapia con docetaxel de 
segunda línea (estado funcional 0-1 por ECOG) y acepten participar en el 
protocolo. 
 
METODOLOGÍA 
Este programa iniciará después de que se reciba información de parte 
de las autoridades (comité de ética, autoridad regulatoria local, etc.) sobre la 
aprobación del protocolo o la confirmación de que no existen preocupaciones 
sobre su realización. 
18 
 
Se incluirán pacientes con diagnostico Adenocarcinoma Pulmonar 
metastásico evaluados en la clínica de oncología torácica del INCan que hayan 
progresado a una primer línea de tratamiento basada en platino, candidatos a 
recibir como segunda línea de tratamiento Docetaxel más Nintedanib. Las dosis 
y esquemas corresponden a los administrados en estudio pivote fase III 
LUME-Lung 1 donde los resultados de seguridad, eficacia y beneficio fueron 
apropiados. 
El ingreso de nuevos pacientes se cerrará una vez que se cumpla el 
número de pacientes planeados (n=60) o que se obtenga la aprobación para 
comercializar en nuestro país (México). 
Laboratorio Boehringer Ingelheim proveerá el tratamiento con Nintedanib 
y docetaxel bajo el “Programa abierto de Uso Compasivo con Nintedanib (BIBF 
1120) en combinación con Docetaxel para el tratamiento de pacientes con 
cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico 
después de una línea previa con un esquema de quimioterapia”, con los 
criterios de inclusión similares al presente estudio. El Docetaxel se administrara 
de acuerdo con el estándar aplicable. Se administrara un mínimo de 4 ciclos 
del tratamiento de combinación (Docetaxel más Nintedanib) en el programa. A 
partir de ese momento, Nintedanib se administrara como monoterapia cada 21 
días hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. 
 
Administración de Nintedanib: 
La dosis de nintedanib es 200 mg BID cada día, un día después del 
inicio del tratamiento con docetaxel, con opción de reducir la dosis a 150 mg 
BID en una primera etapa y si se requiere, una segunda etapa de reducción a 
19 
 
100 mg BID con base en la tolerabilidad individual. Solo se permiten 2 
reducciones de la dosis de nintedanib. Las cápsulas de nintedanib deberán 
tomarse cada 12 horas aproximadamente, sin masticarlas, a las mismas horas 
cada día, generalmente en la mañana y noche después de alguna comida. Si 
un paciente omitió una o más dosis de nintedanib, estas dosis no deben 
reemplazarse y el paciente deberá regresar al esquema de dosificación. La 
dosis de la primera mañana debe iniciar el día posterior a la administración de 
docetaxel. Nintedanib no debe tomarse en los días en que se administra 
docetaxel. Los pacientes deben completar un mínimo de 4 ciclos de la terapia 
de combinación. Al concluir el 4° ciclo de combinación los pacientes pueden 
iniciar la monoterapia con nintedanib. Durante el mantenimiento, los pacientes 
tomarán nintedanib por vía oral dos veces al día durante tres semanas por 
ciclo. Los ciclos de monoterapia con Nintedanib pueden continuar hasta la 
progresión de la enfermedad (con base en la evaluación del estado general de 
salud del paciente y/o los rastreos tumorales de acuerdo con el juicio del 
médico tratante), o hasta que se cumplan otros criterios para el retiro. 
 
Administración de Docetaxel: 
La dosis de docetaxel recomendada es de 75 mg/ m2 (dosis estándar) 
en infusión intravenosa durante una hora cada 21 días. Solo se permitirá una 
reducción de la dosis de docetaxel debido a toxicidad (reducción a 60mg/m2). 
Todos los pacientes recibirán premedicación con dexametasona 8 mg dos 
veces al día (16 mg por día), o un régimen equivalente de corticoesteroides, el 
día previo, el día de, y el día posterior a la administración de docetaxel. 
 
20 
 
Intervalos de los ciclos de tratamiento: 
Los ciclos de tratamiento de combinación y de monoterapia se repetirán 
cada 21 días. Si el inicio de cualquier ciclo nuevo de tratamiento se retrasara 
por más de 14 días el paciente se excluirá del estudio. Durante la terapia de 
combinación el tratamiento con docetaxel es considerado el Día 1 (del ciclo de 
21 días) y el tratamiento con nintedanib durará los siguientes 20 días (Días 2–
21). El nuevo ciclo inicia con el tratamiento con docetaxel nuevamente en el 
Día 1 del nuevo ciclo (es decir, el Día 22 del estudio). 
 
Evaluación de criterios de respuesta: 
Se evaluará mediante estudio de PET-CT utilizando el radiotrazador 
GA68-RGD y FDG-18. Se realizará un estudio basal previo al inicio del primer 
ciclo y un segundo PET-CT después de 2 ciclos de tratamiento. La respuesta 
será evaluada con los criterios de RECIST 1.1 previamente descritos 
(Referencia). Posteriormente se continuará con valoración de la respuesta cada 
2 ciclos con TAC de control de acuerdo con los estándares de valoración de la 
enfermedad. 
 
Inmunohistoquímica de la Integrina αVβ3 en tejido tumoral pulmonar: 
Se realizaran cortes de 2-3 µm de tejido tumoral pulmonar de pacientes 
con Adenocarcinoma Pulmonar avanzado. Las secciones serán desparafinadas 
con xileno y se rehidratarán en concentraciones decrecientes de etanol y agua. 
Las muestras serán tratadas con 0.5% de peróxido de hidrogeno durante 20 
minutos para bloquear actividad endógena de peroxidasas. Posteriormente se 
lavará con agua por 10 minutos y en suero salino tamponado de fosfatos (PBS, 
21 
 
por sus siglas en inglés 0.01 M, pH 7.4). Como paso adicional, las muestras de 
tejidos serán tratados con 2mg/ml pepsina (0.01M HCL) por 75 minutos con el 
fin de exponer adecuadamente los sitios de los antígenos. Posteriormente, la 
pepsina será inactivada por medio de lavados con agua. Para el bloqueo de 
proteínas de unión no especificas se utilizará 0.2% de BSA en PBS durante 
una hora y se lavará con solución tapón de fosfatos (PBS). Las laminillas se 
incubaran durante la noche a 4ºC con el anticuerpo primario dirigido a la 
integrina αVβ3 (Chemicon, Anticuerpo monoclonal LM609). Posteriormente se 
lavará con PBS, para incubar las secciones con el anticuerpo 
 
Medición de los niveles plasmáticos de VEGF 
Las muestras de sangre serán tomadas antes del primer ciclo de 
quimioterapia y después del cuarto ciclo. Estos se realizarán por medio del 
método de ligado a enzimas (ELISA) con la KHG0111 Kit de Invitrogen®. 
Todas las muestras se incubarán con el anticuerpo anti-VEGF previamente 
unido a las placas de VEGF en el plasma presente en las muestras y los 
controles de los pacientes se conjugará con el anticuerpo, y después se 
añadirá el complejo de biotina-estreptavidina peroxidasa (HRP). Las muestras 
se medirán en absorbancia de 450 nm. Posteriormente será biotinilado, 
durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, las secciones serán 
incubadas con avidina-biotina-peroxidasa del Kit ABC (Elite Vectastain ABC Kit, 
Vector laboratories, Burlingame, California, USA) durante 1 hora a temperatura 
ambiente y se lavará con PBS. Las muestras se incubaran por 10 minutos en 
3,3' diaminobencidina (DAB, por sus siglas en inglés). Finalmente, las muestras 
se lavaran con agua y se contrateñiran con Hematoxilina, se rehidrataran en 
22 
 
alcohol y xileno para ser evaluadas con microscopía. Se utilizará un controlnegativo con un anticuerpo primario inespecífico. 
 
Determinación de densidad microvascular (DMV) y VEGFR en tejido 
neoplásico: 
Se realizarán tinciones de inmunohistoquímica en el tejido tumoral 
utilizando el método de avidina-biotina-peroxidasa. Las muestras se incubarán 
durante una hora a temperatura ambiente con anticuerpos policlonales (de 
ratón o de conejo) contra el antígeno relacionado con CD47 como marcador de 
células endoteliales (DAKO Corp. EE.UU.) La cuantificación del número de 
Capilares CD 47 positivo será analizada en 10 campos diferentes de forma 
independiente por un patólogo. 
Se evaluará el VEGFR en tejido tumoral mediante anticuerpos 
policlonales de cabra (Sigma EE.UU.) utilizados para inmunohistoquímica. La 
intensidad de la reacción será semi-cuantitativamente determinada por dos 
examinadores independientes. Utilizando cinco campos de alto poder se 
analizarán en cada espécimen zonas con alta densidad tumoral calificándose 
de la siguiente manera: 1, cuando 0-33% de las células fueron positivas; 2 al 
33-66% las células fueron positivas y 3 cuando 66-100% de las células eran 
positivo. 
 
PET-CT utilizando el radiotrazador GA68-RGD: 
Este estudio se realizará utilizando el G68-RGD, este radionúclido es un 
emisor de positrones con una vida media de 68 minutos y su naturaleza 
hidrofílica es adecuada para marcar pequeños péptidos; Presenta una gran 
23 
 
ventaja sobre otros emisores de positrones producidos por ciclotrón al poder 
ser obtenido de forma más económica con el uso de un generador de 
68Ge/68Ga. Además, muestra mayor versatilidad en comparación a 18FDG y 
por sus componentes y asociación a un agente quelante permite una mejor 
estabilidad con el RGD. Se realizará previo al inicio de tratamiento y al final del 
tratamiento con Docetaxel + Nintedanib (con un rango de 15 días). 
ANALISIS ESTADISTICO: 
Para variables clínicas y demográficas se utilizara estadística descriptiva 
y medidas de tendencia central. 
Prueba de X2 o prueba exacta de Fisher para evaluar significancia 
estadística de las variables categóricas determinado como significativo una p < 
0.05, como es respuesta al tratamiento y la captación del PET-CT (mediana de 
captación tumoral). Se realizara un análisis multivariado con regresión logística 
para encontrar variables independientes a respuesta a tratamiento. La SVG y 
SLP serán analizadas por el método de Kaplan Meyer, el análisis de subgrupos 
será a través de la prueba de log rank o Breslow. Se utilizara análisis de cox 
para el análisis multivariado. Utilizaremos el sistema operativo SPSS v. 20 
para el análisis. 
 
 
 
 
 
 
 
24 
 
SELECCIÓN DE LA POBLACIÓN 
La participación en protocolo estará disponible para pacientes con 
CPCNP etapa IIIB/IV recurrente que no sean elegibles para participar en otro 
estudio y que hayan progresado después de la terapia de primera línea. 
Criterios de inclusión: 
-Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad o mayores 
-CPCNP etapa IIIB/IV recurrente (estatificación de acuerdo con el American 
Joint Committee on Cancers – 7a edición) 
-Adenocarcinoma confirmado por histológicamente. 
-Falla de solo una primera línea de quimioterapia (en caso de enfermedad 
recurrente se permite un esquema previo adicional como terapia para la 
Adyuvancia, Neoadyuvancia o Neoadyuvancia más Adyuvancia). 
-Pacientes que sean elegibles para el tratamiento con Docetaxel. 
-Calificación ECOG de 0 o 1 
-Consentimiento informado escrito firmado por el paciente o tutor previo a la 
admisión al programa de acuerdo con las leyes locales 
 
Criterios de exclusión: 
-Terapia previa con otros inhibidores de VEGFR (diferentes a bevacizumab). 
-Hipersensibilidad a los medicamentos del programa y/o sus excipientes 
(nindetanib,docetaxel, GA68-RGD ) 
-Tumores localizados centralmente con evidencia radiográfica (TC o RM) de 
invasión local de vasos sanguíneos mayores o evidencia radiográfica de 
tumores cavitados o necróticos 
25 
 
-Metástasis cerebrales activas (por ejemplo, durante <4 semanas, sin 
tratamiento previo con radioterapia, sintomatología activa, que requiere 
tratamiento con anti-convulsivos; se permitirá la terapia dexametasona si se 
administra como dosis estable durante al menos un mes antes de la asignación 
al azar) o enfermedad leptomeníngea. 
-Historia de hemoptisis clínicamente significativa en los últimos 3 meses (mayor 
a 5ml de sangre fresca por día). 
-Anticoagulación terapéutica de (excepto dosis bajas de heparina y/o flujo de 
heparina que se requiera para el mantenimiento algún dispositivo intravenoso 
permanente) o terapia antiplaquetaria (excepto por terapia de ácido 
acetilsalicílico a dosis bajas ≤ 325mg al día) 
-Heridas mayores en los últimos 10 días previos al inicio del tratamiento del 
programa con cicatrización incompleta y/o cirugía planeada durante el periodo 
de tratamiento del programa 
-Historia de eventos hemorrágicos o trombóticos de relevancia clínica en los 
últimos 6 meses 
-Predisposición hereditaria conocida a sangrados o trombosis, o 
contraindicaciones para los tratamientos antiangiogénicos 
-Enfermedades cardiovasculares significativas (es decir, hipertensión 
descontrolada, angina inestable, historia de infarto en los 12 meses previos al 
inicio del tratamiento del programa, insuficiencia cardíaca congestiva >NYHA II, 
arritmia cardíaca seria, derrame pericárdico) 
-Función renal: proteinuria CTCAE Grado ≥ 2, creatinina sérica > 1.5 veces el 
límite superior normal of TFG < 45ml/min 
-Función hepática (cualquiera, o más, excluirían al paciente): 
26 
 
 Bilirrubina total fuera de los límites normales ALT o AST > 2.5 LSN 
 Pacientes sin metástasis hepáticas: ALT o AST > 1.5 LSN 
 Pacientes con metástasis hepáticas: bilirrubina total fuera de los límites 
normales, ALT o AST > 2.5 LSN 
 Parámetros de coagulación (cualquiera, o más, excluirían al paciente): 
 Razón normalizada internacional (INR) > 2 
Tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) > 50% 
de desviación del LSN institucional 
-Parámetros hematológicos (cualquiera, o más, excluirían al paciente): 
 Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) < 1500/mm3 
 Plaquetas < 100000/ mm3 
 Hemoglobina < 9.0 g/dL 
-Náusea CTCAE Grado > 2 
-Vómito CTCAE Grado ≥ 1 
-Diarrea CTCAE Grado ≥ 1 
-Otra malignidad en los últimos 5 años diferente a cáncer de la piel de células 
basales, o carcinoma cervical in situ 
-Factores que a juicio del médico tratante impidan que el paciente cumpla con 
el protocolo o incremente su riesgo asociado con la participación en el 
programa incluyendo: 
 Infección activa grave en particular si requiere de terapia sistémica con 
antibióticos o antimicrobianos o infección activa o crónica por hepatitis C y/o B 
-Trastornos gastrointestinales o alteraciones que podrían interferir con la 
absorción del medicamento del programa 
27 
 
-Enfermedades serias o no oncológicas concomitantes como neurológicas, 
psiquiátricas, infecciosas o úlceras activas (tracto gastro-intestinal, piel) o 
alteraciones de laboratorio 
-Pacientes activos sexualmente que no estén dispuestos a utilizar un método 
anticonceptivo aceptable médicamente (p.e. implantes, inyectables, 
anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos o pareja 
de mujeres participantes con vasectomía, preservativos para los hombres 
participantes) durante el programa y durante al menos 3 meses después de 
finalizar la terapia activa. Los pacientes serán considerados con potencial de 
embarazo excepto si están esterilizados quirúrgicamente por histerectomía, o 
ligado bilateral de trompas/salpingectomía, o postmenopáusicas durante dos 
años al menos. 
-Factores psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos (depresión mayor 
no tratada que impida el apego a sus consultas y seguimiento, red de apoyo 
familiar inadecuada que evite el rápido trasladodel paciente a un hospital en 
caso de efectos adversos serios y vivienda en un lugar sin acceso a servicios 
de salud en caso de emergencia por efectos adversos u otras comorbilidades). 
-Abuso activo del alcohol o drogas 
-Ascitis preexistente y/o derrame pleural de relevancia clínica 
-Diabetes mellitus descompensada u otra contraindicación para la terapia con 
dosis altas de corticoesteroides 
-Elegibles para participar en otro estudio con reclutamiento activo, en opinión 
del investigador 
-Embarazo o lactancia, las pacientes mujeres deberán contar con una prueba 
de embarazo negativa 
28 
 
-Pérdida de peso significativa (> 10% del PC) en los 6 meses previos a la 
inclusión en el programa 
-Neuropatía periférica actual ≥ CTCAE Grado 2 excepto por trauma 
Las mujeres en edad reproductiva que sean sexualmente activas y que 
no utilicen un método de anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y 
por al menos 3 meses (en el caso de monoterapia con Nintedanib) posteriores 
al final de la terapia activa no podrán participar en el programa. 
En el caso de la combinación de Nintedanib con otros compuestos, favor de 
considerar la duración mayor de anticonceptivos después del final del 
tratamiento depende del compuesto con el periodo de anticoncepción más 
largo recomendado como se describe en el SPC / PI. Para la monoterapia con 
Nintedanib es de 3 meses para hombres y mujeres. 
Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como uno con 
una tasa de falla baja (es decir menos de 1% al año) cuando se utiliza de forma 
consistente y correcta, como los implantes, inyectables, anticonceptivos orales 
combinados, algunos dispositivos intrauterinos (DIU), abstinencia sexual o 
pareja con vasectomía 
 
 
 
 
 
 
 
 
29 
 
VIII. Resultados parciales: 
Hasta el momento se han incluido 33 pacientes con cáncer de pulmón 
células no pequeñas, etapa clínica IV (ver tabla 1). De ellos 97% recibieron 
como esquema de primera línea quimioterapia basada en platinos y solo un 3 
% inhibidor de kinasa de tirosina. La edad media de los pacientes fue de 58 
años (rango 34-82 años), de los cuales 72.7% fueron mujeres (N= 24). El 
36.4% tuvo antedecente de tabaquismo con una mediana de consumo de 35 
paquetes / año (+ 33 paquetes / año) y el 58% antecedente de humo de leña 
con una mediana de exposición de 115 horas / año (+ 111 horas / año), ambos 
factores de riesgo se presentaron en el 18.2% de la población y la mayoría 
presentaban un buen estado funcional al momento del inicio de la primera línea 
(ECOG 0-1 en el 97%). 
Todos los casos correspondieron a histología adenocarcinoma y la 
mediana de elevación del antigeno carcinoembrionario fue de 144 mcg/L, se 
determinó la mutación de EGFR en 31 pacientes encontrándose mutación en 9 
pacientes (27.3%) siendo las mas frecuente la deleción del exón 19 en el 
77.8% seguida de la mutación en el exón 21 (L858R) en el 22.3% de los casos. 
Con respecto a la segunda línea de tratamiento, obtuvimos los 
siguientes resultados (tabla 2): en lo que respecta a seguridad y eficacia, el 
porcentaje de respuesta parcial fue del 13.8% (N=4), enfermedad estable en el 
55.2% (N=16) y 9 pacientes (31%) tuvieron progresión de la enfermedad 
durante los dos primeros ciclos de tratamiento. De tal manera que la tasa de 
control de la enfermedad (respuestas + enfermedad estable) fue del 69%. 
Con respecto a la seguridad del tratamiento, el 53.1% de los pacientes 
presentó algún tipo de toxicidad siendo las más frecuentes la alteración en las 
30 
 
pruebas de funcionamiento hepático y gastrointestinal (27.3% para ambas), no 
hubo eventos trombóticos ni hemorrágicos, la toxicidad relacionada a uso de 
docetaxel fue la neuropatía en donde solo 2 pacientes la presentaron (6.1%). 
No hubo eventos grado 4. 
 Cabe señalar que 2/3 partes de los pacientes presentaron mejoría de 
los síntomas asociados a la enfermedad durante las dos primeras aplicaciones 
siendo los más frecuentes mejoría del dolor (36.4%), de la tos (18.2%) y disnea 
(15.2%). 
Actualmente la mediana de seguimiento es de 2.5 meses (rango 1-9 
meses), no se ha alcanzado la mediana de SLP ni de SVG. Con respecto a la 
medición de respuesta por el radiofármaco, actualmente se disponen de las 
mediciones por PET CT con integrinas de solo 23 pacientes, existiendo 
correlación de la respuesta metabólica con la respuesta por tomografía. Sin 
embargo no es posible definir aún con estos resultados las variables que se 
correlacionan con respuesta y beneficio de supervivencia global (biomarcador 
predictivo y pronóstico). 
Una vez que se determine la respuesta de los 33 pacientes con el PET-
CT con integrinas se hará un análisis de regresión múltiple para analizar las 
variables asociadas con respuesta al tratamiento. 
 
 
 
 
 
 
31 
 
IX. Discusión 
El cáncer de pulmón representa la principal causa de muerte por cáncer 
en el mundo. La mayor parte de los pacientes (85%) requerirá en algún 
momento tratamiento sistémico con fines paliativos. Las combinaciones 
basadas en platinos en primera línea en pacientes sin mutaciones de 
EGFR/ALK son el tratamiento estándar con tasas de respuestas que van del 
17-20%, supervivencias libres de progresión de 3-4 meses y globales que no 
superan los 9 meses. Sin embargo eventualmente los pacientes presentarán 
progresión de la enfermedad y serán candidatos a una segunda línea de 
tratamiento. Actualmente las opciones aceptadas en segunda línea incluyen 
docetaxel y pemetrexed, así como TKI. Durante más de 10 años no ha habido 
avances en supervivencia y hasta 14 estudios clínicos negativos para 
supervivencia. Recientemente fueron publicados los resultados de los estudios 
con Nintedanib en donde se observa una ganancia de 2.3 meses en SVG (12.6 
vs 10.3 meses). Sin embargo no existe un biomarcador predictivo de respuesta 
a este nuevo anti-angiogénico. Es necesario realizar estudios que permitan 
predecir tempranamente que pacientes responderán adecuadamente a la 
terapia para tomar la decisión de continuar o suspender el tratamiento de 
segunda línea. Se han estudiado para otros antiangiogénicos (bevacizumab) 
los niveles de VEGF sin encontrar un valor predictivo de respuesta, en este 
sentido la expresión de integrinas se correlaciona bien con la vasculatura 
tumoral lo que lo hace un biomarcador atractivo para medir la respuesta con 
terapia anti-angiogénica 
En el estudio LUME LUNG-1 se aleatorizaron pacientes con 
adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas a recibir Docetaxel mas 
32 
 
placebo versus Docetaxel mas Nintedanib, obteniendo un beneficio en SLP y 
SVG de 2 meses en el subtipo histológico adenocarcinoma (valor de p=0.0196 
y p=0.0359, respectivamente), en nuestro estudio debido al corto seguimiento 
no es posible aún evaluar supervivencias, la mejor respuesta tumoral en el 
estudio LUME LUNG-1 fue enfermedad estable, la cual se presentó en un 
55.6% para la estirpe de adenocarcinoma, similar a la encontrada en nuestro 
estudio (55.2%), el porcentaje de repuesta parcial fue superior en nuestro 
estudio (13.8% vs 4.4%) reflejando tal vez el uso de PET CT con integrinas 
como mejor método para evaluar la enfermedad, sin embargo debido al número 
de pacientes reclutados a la fecha no es posible corroborar dicho argumento, 
por lo que habrá que esperar resultados finales. Los eventos adversos mas 
comunes reportados en la literatura concuerdan con los encontrados por 
nosotros, siendo los mas frecuentas la elevación de las pruebas de 
funcionamiento hepático y toxicidad gastrointestinal (21.8% y 28.5% reportado 
en el estudio LUME LUNG-1 vs 27.3% en nuestro estudio) la mayoría de estos 
eventos adversos fueron manejables con soporte médico o reducción de dosis, 
en nuestra investigación no hubo eventos hematológicos y el incremento de las 
enzimas hepáticas fue reversible, no se presentaron eventos adversos 
relacionadosal uso de agentes antiangiogenicos como hipertensión, sangrado 
o perforación gastrointestinal. 
Los alcances de nuestro trabajo si encontráramos un valor metabólico 
predictivo de respuesta a la terapia con anti-angiogénicos seria el primer 
estudio en proponer algún biomarcador que permitiría guiar una conducta 
terapéutica. 
 
33 
 
X. Anexos: 
 
 
Tabla1: Características Demográficas 
Edad 58.45 + 11.77 
Genero 
 Mujeres 
 Hombres 
 
24 (72.7%) 
9 (27.3%) 
Tabaquismo 
 Si 
 No 
 
12 (36.4%) 
21 (63.6%) 
Índice tabáquico (mediana) 35.2 paquetes / año + 33.22 
Exposición humo leña 
 Si 
 No 
 
19 (57.6%) 
14 (42.4%) 
Índice de exposición a humo de leña (mediana) 115 horas /año (+ 111.5) 
Ambos factores de riesgo 6 (18.2%) 
ACE inicial (mediana) 144.25 
Histología 
 Adenocarcinoma 
 
100% 
ECOG 
 0 
 1 
 2 
 
3 (9.1%) 
29 (87.9%) 
1 (3%) 
Estadio 
 IV 
 
100% 
Mutación EGFR 
 Si 
 No 
 No determinado 
 
9 (27.3%) 
22 (22 %) 
2 (6.1%) 
Tipo de Mutación (n=9) 
 Del 19 
 Exon 21 
 
7 (77%.7%) 
2 (22.3%) 
Tratamiento 1ra línea 
 Platino / Taxano 
 Platino / Pemetrexed 
 Platino / Gemcitabina 
 TKI 
 Otro 
 
22 (66.7%) 
7 (21.2%) 
1 (3%) 
2 (6.1%) 
1 (3%) 
34 
 
 
Tabla 2 Respuesta a tratamiento (población evaluada: 29 pacientes) 
Respuesta a tratamiento 
 Respuesta completa 
 Respuesta parcial 
 Enfermedad estable 
 Progresión de enfermedad 
 
0 
4 (13.8%) 
16 (55.2%) 
9 (31%) 
Toxicidad 
 Si 
 No 
 
17 (53.1%) 
15 (46.9%) 
Tipo de toxicidad 
 Hematológica 
 Hepática 
 Gastrointestinal* 
 Trombóticos 
 Sangrado 
 Neuropatía 
 
0 
9 (27.3%) 
9 (27.3%) 
0 
0 
2 (6.1%) 
Mejoría de síntomas 
 Si 
 No 
 
23 (69.7%) 
10 (30.3%) 
Síntoma mejorado 
 Ninguno 
 Tos 
 Disnea 
 Dolor 
 
10 (30.3%) 
6 (18.2%) 
5 (15.2%) 
12 (36.4%) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
*Gastrointestinal: Diarrea, vómito, mucositis, disfagia. 
 
35 
 
 
XI. Referencias 
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