Efecto-de-la-n-acetilcisteina-sobre-el-estres-oxidativo-plasmatico-de-pacientes-con-esclerosis-sistemica

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FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISION DE ESTUDIOS DE POSTGRADO E INVESTIGACION 
 
 
 
 
 
 
 
TITULO 
 
 
 
 
“EFECTO DE LA N-ACETILCISTEÍNA SOBRE EL ESTRÉS OXIDATIVO 
PLASMATICO DE PACIENTES CON ESCLEROSIS SISTÉMICA” 
 
 
 
 
TESIS 
 
PARA OBTENER EL GRADO DE: 
ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA 
 
 
 
PRESENTA: 
DR. SAUL BARRIOS GONZALEZ 
 
 
 
 
ASESORES: 
DRA MARIA DEL PILAR CRUZ DOMINGUEZ 
DRA. IVONNE OLIVARES CORICHI 
 
MEXICO DF 2012 
 
 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE 
MEXICO 
 
 
 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD. 
“DR ANTONIO FRAGA MOURET” 
CENTRO MEDICO NACIONAL LA RAZA. 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
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2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
N0 . de registro : 2011-3501-105 
 
 
__________________________ 
Dr. Jesús Arenas Osuna. 
Jefe de La División Educación Médica 
 
 
 
_________________________ 
Dra. Olga Lidia Vera Lastra 
Profesora titular del curso de Medicina Interna 
 
 
 
__________________________ 
Dr. Saúl Barrios González 
Residente de Medicina Interna 
 
 
 
 
 
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INDICE 
 
1. RESUMEN____________________________________________ PAG 4 
2. ANTECEDENTES_______________________________________PAG 6 
3. MATERIAL Y METODOS_________________________________PAG 14 
4. RESULTADOS_________________________________________PAG 16 
5. DISCUSION ___________________________________________PAG 24 
6. CONCLUSIONES _______________________________________PAG 25 
7. BIBLIOGRAFIA _________________________________________PAG 26 
8. ANEXOS_______________________________________________PAG 29
 
 
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“EFECTO DE LA N-ACETILCISTEÍNA SOBRE EL ESTRÉS OXIDATIVO DE 
PACIENTES CON ESCLEROSIS SISTÉMICA” 
OBJETIVO Medir la concentración de biomarcadores de estrés oxidativo después de 
haber administrado N acetilcisteína (NAC) a pacientes con esclerodermia y 
compararlo con el basal. 
MATERIAL Y METODO 
Se realizó un es tudio de Cohorte, retrospectiva, observacional, realizada de 
Noviembre de 2011 a febrero de 2012. En pacientes identificados como miembros 
de una cohorte perteneciente al Servicio de Medicina Interna del Hospital Centro 
Médico Nacional La raza. 
Se comparó y evaluó el efecto de NAC sobre las concentraciones de 
malondialdehido, sulfihidrilo y carbonilo, con prueba T pareada. 
RESULTADOS 
Se estudiaron 18 pacientes, la concentración de Malondialdehido en suero antes y 
después, se redujo de 10.37±8.8 a 6.9 ±4.9 (p= 0.13). La concentración de grupos 
sulfihidrilo se redujo significativamente de 4.11±2.3 a 1.2 ±0.8 (p>0.0001). La 
concentración de carbonilos también se redujo parcialmente (p=0.15). 
CONCLUSIONES 
El uso de N-acetilcisteína a dosis de 1.8gr día durante 6 meses, demostró 
reducción del estrés oxidativo en pac ientes con esclerosis sistémica progresiva 
manifestado por una disminución del grupo sulfhídrilo como un indicador de 
actividad de Glutatión y mejor capacidad antioxidante. 
PALABRAS CLAVE 
Esclerosis sistemica, N-acetilcisteína, estres oxidativo 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 
“EFFECT OF N-ACETYLCYSTEINE ON OXIDATIVE STRESS IN PATIENTS 
WHIT SYSTEMIC SCLEROSIS” 
OBJETIVE: To measure the concentration of biomarkers of oxidative stress after 
having administered N-acetylcysteine in patients whit scleroderma and compared 
whit the basal 
MATERIAL AND METHOD: A cohort study, retrospective, observational study, 
conducted in November 2011 to February 2012. In patients identified as belonging 
to a c ohort of Internal Medicine service of Hospital Medical Center National La 
Raza. Was compared and ev aluated the effect of NAC on c oncentrations of 
malondialdehyde, sulfhydryl an carbonyl, whit paired T-test. 
RESULTS. We studied 18 patients, serum malondialdehyde concentration before 
and after, was reduced of 10.37±8.8 to 6.9 ±4.9 (p= 0.13). The concentration of 
sulfhydryl groups was significantly reduced of 4.11±2.3 to 1.2 ±0.8 (p>0.0001). The 
concentration of carbonyl was reduced partially (p=0.15). 
CONCLUSIONS. The use of NAC to 1.8gr day dose for 6 months, showed 
reduction of oxidative stress in patients whit progressive systemic sclerosis, 
manifested by a decrease of the s ulfhydryl group as an indicator of activity of 
glutathione antioxidant capacity and better. 
KEYWORDS 
Systemic sclerosis, N-acetylcysteine, oxidative stress. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6 
 
“EFECTO DE LA N-ACETILCISTEÍNA SOBRE EL ESTRÉS OXIDATIVO DE 
PACIENTES CON ESCLEROSIS SISTÉMICA” 
 
ANTECEDENTES 
 
La Esclerosis Sistémica (Esclerodermia) es una c ompleja enfermedad en la cual 
la fibrosis extensa, las alteraciones vasculares, y los autoanticuerpos contra varios 
antígenos celulares están entre las características principales. Hay dos subgrupos 
importantes en l a clasificación comúnmente aceptada de la Esclerodermia: 
Esclerodermia cutánea limitada y Esclerodermia cutánea difusa. En 
Esclerodermia cutánea limitada, la fibrosis se restringe principalmente a las 
manos, a los brazos, y a la cara. La Esclerodermia cutánea difusa es un desorden 
de progresión rápida que afecta a un área extensa de la piel y compromete uno o 
más órganos internos1. El fenómeno de Raynaud es una manifestación precoz y 
muy frecuente en la esclerosis sistémica, los episodios recurrentes de isquemia y 
reperfusión post isquemia durante los ataques de es te fenómeno favorecen la 
hipótesis de que el daño endotelial en el inicio de la esclerodermia es agravada 
por la liberación de radicales libres y especies reactivas de oxigeno. El grado de 
daño oxidativo puede ser evaluado por los altos índices de peroxidación lipídica 
reflejada por los niveles de m alondialdehido y los bajos niveles de enz imas 
antioxidantes: catalasa, superoxido dismutasa, glutatión, peroxidasa y 
ceruloplasmina2. Se ha demostrado que estas especies reactivas de oxigeno son 
liberadas también de fibroblastos de l a piel de l os pacientes con esclerosis 
sistémica in vitro y se ha demostrado que estimulan la proliferación de fibroblastos 
lo que puede causar la fibrosis3. La perdida de l a elasticidad cutánea y de l a 
tirantez acompañante seguida por el engrosamiento y endurecimiento de la piel es 
una manifestación casi universal4. El tracto gastrointestinal es frecuentemente 
afectado por la esclerodermia, la excesiva fibrosis, inflamación y disfunción 
vascular características de l a misma es también observada a este nivel, es 
posiblemente el segundo sitio mas común de da ño orgánico por esclerosis 
sistémica, la mortalidad atribuida a esta afección es del 6-12%5. Las 
 
 
7 
 
manifestaciones cardiacas son comunes en la esclerodermia, estas parecen ser 
el resultado d e la patología vascular con lesiones fibroticas y vasculares 
características de la esclerodermia que afectan a la microcirculación y a la función 
cardiaca6. Las manifestaciones pulmonares son la principal causa de m orbi-
mortalidad relacionada con la enfermedad con un estimado de mortalidad del 33%. 
Durante exámenes postmortem existe evidencia de fibrosis pulmonar, detectable 
en la mayoría de l os pacientes7. La hipertensión pulmonar constituye una 
complicación que se cree que ocurre en p arte por desarreglos en el balance 
normal entre vasodilatadores y vasoconstrictores endógenos en respuesta adisfunción endotelial8. Se puede decir que los puntos claves en el desarrollo de la 
enfermedad son daño endotelial, inflamación, activación inmune, y deposito de 
colágeno por activación de fibroblastos9. La mayoría de l os pacientes con 
esclerodermia exhibe niveles circulantes altos de autoanticuerpos específicos: Un 
grupo de au toanticuerpos dirigido contra antígenos nucleares (topoisomerasa, 
RNA Polimerasa). Mientras otros pueden tener un r ol patogénico putativo, este 
ultimo grupo incluye a los anticuerpos anti células endoteliales que se estima se 
presentan en un 44-84% de los pacientes con esclerodermia y puede i nducir 
apoptosis. Estos autoanticuerpos pueden estimular a fibroblastos normales a 
través de las vías Ha-Ras generando especies reactivas de oxigeno para inducir la 
producción de colágeno I y convertir fibroblastos en reposo en miofibroblastos 
activados10. Aunque la patogénesis de la esclerosis sistémica permanece 
desconocida los estímulos ambientales, genéticos pueden desencadenar la 
anormal producción de colágeno, el estrés oxidativo ha s ido sugerido como 
contribuyente a las manifestaciones clínicas asociadas, tales como daño vascular, 
fibrosis y producción de aut oanticuerpos11, 12. Diversos estudios evidencian 
claramente la participación del estrés oxidativo y la depleción de l as 
concentraciones pulmonares de glutatión en la patogénesis de la Fibrosis 
Pulmonar Idiopática (FP)I, uno de ellos fue un estudio multicéntrico elaborado por 
el grupo Internacional Europeo de Fibrosis Pulmonar Idiopática Exploración Anual 
N-acetilcisteína NAC I (IFI-GENIA)13. Está pendiente la evaluación de nuevos 
 
 
8 
 
antioxidantes sintéticos como los miméticos del superóxido dismutasa (SOD 
mimético) 14. 
En el organismo se mantiene un proceso homeostático relacionado con el balance 
acido-base, y de oxido reducción. Los oxidantes representados principalmente 
por las especies reactivas de oxigeno (ERO), se incluye a los radicales libres de 
oxigeno y a l as especies moleculares precursoras de l os mismos. Los sistemas 
antioxidantes se encuentran constituidos por enzimas y diversas moléculas que 
inactivan a l os agentes antioxidantes15. Desde el punto de vista químico el 
glutatión (GSH) es el compuesto de bajo peso molecular con grupo sulfhídrilo (-
SH) más importante en plantas y animales. Se trata de un tripéptido formado por 
los aminoácidos: ácido glutámico, glicina y cisteína (Glu-Gly-Cys) La síntesis 
ocurre en dos etapas y depende de la disponibilidad de sustratos y de los 
mecanismos regulatorios. El paso de regulación en la síntesis ocurre a nivel de la 
enzima gamma-glutamil cisteinil sintetasa (GCS), donde el GSH ejerce el feed 
back negativo, el GSH está sujeto a un constante recambio en el organismo; el 
hígado, riñones, pulmones, corazón, intestinos y músculos son los principales 
órganos responsables de su homeostasis. La captación de cada órgano o tejido 
depende de la actividad de la enzima gamma glutamil transpeptidasa (GT o GGT) 
localizada en l a membrana celular pueden existir otras vías metabólicas para el 
GSH; por ejemplo, para la eliminación de compuestos tóxicos generalmente se 
forman tío éteres con el GSH y se obtienen productos conjugados con el glutatión 
a través de una unión con azufre. El derivado azufrado luego pierde glutámico y 
glicina, y conserva la cisteína. Posteriormente, la acetilación de la cisteína origina 
los llamados compuestos mercaptoúricos que aparecen en orina. Este proceso 
explica porqué la cisteína es el aminoácido limitante para la síntesis del GSH, ya 
que a diferencia de lo que ocurre con los otros dos aminoácidos, no se recupera y 
su concentración intracelular es muy baja, como proveedor de cisteína existe la N-
acetilcisteína (NAC), un precursor del aminoácido, que se puede suministrar por 
vía oral o intravenosa a fin de aumentar los niveles de cisteína cuando se necesita 
tener elevadas las concentraciones del GSH para favorecer los procesos de 
detoxificación. Otro precursor de la cisteína es un análogo de la 5-oxoprolina, la 
 
 
9 
 
oxotiazolidina carboxilato (OTZ, OTC o Procys), que puede aumentar los niveles 
intracelulares de GSH, especialmente en circunstancias de stress oxidativo. Para 
que las principales funciones del GS se den en el organismo, el grupo –Sulfihidrilo 
(SH) nucleofílico del GSH se conjuga con el grupo electrofílico de las toxinas, tanto 
en forma directa como a través de r eacciones catalizadas por las enzimas 
glutatión transferasa (GST) y glutatión peroxidasa (GPox)15, 16. 
El estrés oxidativo se define como el desbalance entre oxidantes y antioxidantes a 
favor de los primeros, estrés que potencialmente puede causar daño, lo cual está 
relacionado con diversas patologías humanas. Además, es sabido que el daño 
oxidativo puede oc urrir por aumento de l a producción de especies activas del 
oxígeno, más conocidas como ERO (Especies reactivas de oxigeno). Los ERO 
pueden ser radicales libres (superóxido, hidroxilo, peróxilo, alcohoxilo, 
hidroperóxilo) o no (peróxido de hidrógeno, ácido hipocloroso, oxígeno singlete, 
peroxinitrito). Si los ERO tienen una concentración muy elevada y no alcanzan el 
último eslabón de la reducción del O2, el agua; se produce la oxidación de 
moléculas biológicas; los ERO afectan a las proteínas, hidratos de carbono, ADN, 
lípidos, enzimas de transporte y mecanismos celulares de transcripción17. 
Los antioxidantes vitamínicos incluyen vitamina E sola o combinados con vitamina 
C, vitamina A y selenio, sin embargo como antioxidantes no ha demostrado 
impacto sobre la progresión en enfermedades crónico-degenerativas 18,19. 
Los Antioxidantes catalíticos como las enzimas superoxido dismutasa SOD y 
catalasa, son metaloproteínas que usan eficientemente la reacción de dismutación 
en su mecanismo de detoxificación de radicales libres de oxigeno, sin embargo la 
limitación principal es su gran tamaño, lo cual limita su permeabilidad celular, tiene 
vida media corta, es antigénica y caro. Para mejorar su utilidad se ha desarrollado 
una SODm de bajo peso molecular, la cual todavía no t iene aplicación en 
humanos 20. 
El estudio multicéntrico elaborado por el grupo Internacional Europeo de Fibrosis 
Pulmonar Idiopática Exploración Anual (N-Acetilcísteina) NAC I ( IFI-GENIA) 
demostró franca mejoría con la administración de N-Acetilcisteína (NAC) a dosis 
de 600 mg cada 8 horas por 12 meses, con lo cual se concluyó que NAC es capaz 
 
 
10 
 
de reducir las concentraciones de l os marcadores de daño oxidativo y sus 
manifestaciones respiratorias al recuperar la capacidad vital (8%) y la capacidad 
de difusión (24%), superando al tratamiento con esteroides y azatioprina con 
placebo 13. En otro estudio al combinar NAC 600 mg cada 12 horas con arginina 
(precursor de oxido nítrico endotelial) 1200 mg al día por 6 meses, se logró reducir 
los biomarcadores de estrés oxidativo y con ello una reducción en las LDL 
oxidadas, en las moléculas de adhesión, en los reactantes de fase aguda y una 
mejoría en la relación media intima durante vasodilatación pos isquémica en 
pacientes con Hipertensión arterial sistémica y Diabetes mellitus 2 21. Por otra 
parte N-acetilcisteína es un antioxidante precursor del glutatión que inhibe la 
activación del factor-kB limitando su efecto a nivel transcripcional. Es muy segura 
pues se ha administrado a dosis tan altas como 150 mg/kg en 100 ml de solución 
salina al 0.9% en dosis de carga y mantenido infusiones de 50ml/kg diarias por 72 
horas consecutivas con resultados favorables por su poder reductor de 
marcadores de inflamación en pacientes críticos 22. Previamente un es tudio de 
tipo multicéntrico de pacientes con Esclerosis Sistémica en el que se evaluó la 
frecuencia y severidad del Fenómeno de Raynaud así como el número de úlceras 
digitales, seguidos durante un periodo de 11 meses, demostró que la N 
acetilcisteínaa dosis de 1 5mg/kg/h asociada a una dosis de carga inicial de 
150mg/kg, logró disminuir la presencia de tales variables 23. Posteriormente otro 
estudio en el que se evaluó la respuesta a la infusión con N acetilcisteína en 
paciente con esclerodermia y fenómeno de Raynaud, mediante estudio de imagen 
infrarrojo se evidenció incremento en la temperatura de la piel una hora posterior a 
la administración de la misma 24. Otro estudio de tipo cohorte observacional con 50 
pacientes portadores de esclerosis sistémica, seguidos durante un periodo de 12 
meses, demostró que el uso de N -Acetilcisteína en t erapia de infusión c ada 2 
semanas a dosis de 15m g/kg/h, produjo una reducción del fenómeno de 
Raynaud, consecuentemente de la presencia de úlceras digitales así como 
disminución del dolor medida mediante escala visual análoga 25. 
En un estudio previo realizado en el Servicio de Medicina Interna del Hospital de 
Especialidades Centro Médico Nacional La raza, se demostró que el estrés 
 
 
11 
 
oxidativo de pac ientes con Esclerosis Sistémica (ES) difusa en etapas tanto 
tempranas como tardías, fue significativamente mayor comparado con personas 
sanas de la misma edad y genero, esta diferencia se encontró tanto en la 
peroxidación de lípidos como en la oxidación a proteínas, el estrés oxidativo fue 
independiente del tipo y numero de órganos afectados por la ES e independiente 
del tiempo de evolución 26. En otro estudio posterior en el mismo lugar y con la 
misma cohorte de pacientes afectados (tabla 1) de esclerosis sistémica difusa, se 
administró NAC a dosis de 1.8 gramos al día vía oral durante al menos 6 meses 
continuos. Las cajas de s u tratamiento fueron regresadas con las ámpulas 
sobrantes como método de control del apego. Se evaluaron marcadores de estrés 
oxidativo así como se evaluó la eficacia del tratamiento mediante la medición del 
grosor cutáneo con ultrasonido, pruebas de función respiratoria (grafica 1) y el 
cuestionario autoaplicado o SySQ antes y a los 6 meses de tratamiento (grafica 2). 
Evidenciándose mejoría clínica asociada a la administración de N acetilcisteína. 
 
 
 
 
 
 
 
 
TABLA 1. Características de pacientes con esclerodermia Difusa sometidos a 
tratamiento con N acetilcisteína 
Características N=15 
Edad (años) 50.2±16.2 
Género (M/F) 1/14 
Tiempo de Diagnóstico 
(años) 
 10.8±7.2 
Escala de Rodnan 28±11 
AFECCION Normal Leve Moderada Severa Final 
General (%) 7.4 26.6 33 33 0 
Tendón (%) 
Muscular (%) 
Gastrointestinal (%) 
Pulmón (%) 
Corazón (%) 
Riñón (%) 
13.4 
13.5 
0 
13.4 
53.4 
93.4 
40 
46.6 
53.3 
33.3 
20 
0 
20 
26.6 
40 
33.3 
20 
6.6 
26.6 
13.3 
6.6 
20 
0 
0 
0 
 0 
 0 
 0 
 6.6 
 0 
 
 
 
12 
 
EspirometrÍa
Capacidad Vital Forzada
Basal 6 meses
50
75
100
79 ± 20 %
86.6 ± 19.8%
*p = 0.04
Tiempo
C
V
F 
 %
 
Grafica 1. Evaluación mediante pruebas de función respiratoria. 
 
Autoevaluacion General de
Funcionalidad SySQ
0
1
2
3
Basal
6 meses
Mejoro 10
Empeoro 3
Igual 2
*p< 0.01
Chi-square
Pacientes
Pu
nt
ua
ci
ón
 S
yS
Q
 
Grafica 2. Evaluación del estado funcional. 
 
Como se ha mencionado previamente, el estrés oxidativo entendido como el 
desbalance entre especies reactivas de ox igeno y agentes antioxidantes, 
constituye un factor importante en el origen de m uchos de los eventos 
desencadenantes de esta enfermedad, ha sido sugerido como contribuyente a las 
manifestaciones clínicas asociadas, tales como daño vascular, fibrosis y 
producción de autoanticuerpos. 11, 12. Se han hecho comparacion entre grupos de 
pacientes sanos y pacientes afectados con esclerodermia, evidenciándose el 
incremento de marcadores de estrés oxidativo en el grupo de pacientes afectados 
de la enfermedad; se han evidenciado tambien modificaciones clínicas al impactar 
 
 
13 
 
sobre la disminución del estrés oxidativo, con la administración de N acetilcisteína. 
A pesar de haberse hecho determinaciones de estrés oxidativo en esta cohorte de 
pacientes mexicanos, no s e realizó comparación entre su estado previo al 
tratamiento y el posterior al mismo, por lo que resulta interesante evaluar 
objetivamente los cambios bioquímicos en estos pacientes, asi mismo comparar si 
existen cambios significativos en l a medicion de estos marcadores de estrés 
oxidativo 26 27. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
14 
 
MATERIAL Y METODOS 
DISEÑO: Cohorte, retrospectiva, observacional, realizada de Noviembre de 2011 
a febrero de 2012. 
OBJETIVOS: 
• Comparar el efecto sobre la concentración de bi omarcadores de estrés 
oxidativo antes y después de haber administrado N acetilcisteína a pacientes con 
esclerodermia. 
• Comparar la concentración de biomarcadores de es trés oxidativo, antes y 
después de haber administrado N aceltilcisteína a pacientes con Esclerodermia 
En este estudio se incluyeron a t odos los pacientes que se identificaron como 
miembros de un a cohorte perteneciente al servicio de M edicina Interna del 
Hospital Centro Médico Nacional La R aza, que cumplieron con los criterios 
diagnósticos y de clasificación para esclerosis sistémica difusa, cuyos expedientes 
se encontraban completo y disponibles y que contaban con determinaciones de 
marcadores de estrés oxidativo antes de haber tomado N-acetilcisteína y después 
de de haber tomado al menos seis meses N-acetilcisteína. 28 de estos pacientes 
habían sido sometidos en un estudio previo a la medición de marcadores estrés 
oxidativo en es tado basal, demostrándose en dicho estudio, el incremento de 
estos marcadores en comparación con una población sana. A 19 de estos 
pacientes en un estudio posterior que evaluó la eficacia del tratamiento con N-
acetilcisteína sobre la capacidad vital pulmonar y el grosor dérmico en pacientes 
con esclerodermia moderada a s evera, les fue medido además marcadores de 
estrés oxidativo. Se comparo mediante revisión de expedientes de esta cohorte, el 
efecto sobre la concentración de bi omarcadores de es trés oxidativo antes y 
después de haber administrado N-acetilcisteína a pacientes con esclerodermia. 
Se revisaron los expedientes de aquellos pacientes incluidos en la cohorte antes 
mencionada y se incluyeron en este estudio a aquellos que contaron con 
determinación de marcadores de estrés oxidativo antes del inicio de t ratamiento 
con N a cetilcisteína 1.8gr diarios y después de seis meses de haber recibido el 
tratamiento. 
 
 
15 
 
Se recolectaron las mediciones previamente realizadas de biomarcadores de 
estrés oxidativo en forma de m alondialdehido, sulfihidrilo y carbonilo antes del 
inicio de N a cetilcisteína y posterior a l a administración durante 6 m eses. Las 
mediciones de estrés oxidativo se analizaron con prueba T pareada. Estos 
pacientes además, se analizaron mediante análisis descriptivo de s us 
características demográficas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
16 
 
RESULTADOS 
Se analizaron 28 pacientes con diagnostico de Esclerosis Sistémica Difusa, 
pertenecientes a la cohorte de pacientes del servicio de M edicina Interna del 
Hospital Centro Médico Nacional La R aza, Se eliminaron a 1 0 de ellos por no 
contar con las determinaciones a seis meses. De los 18 pacientes analizados 3 
fueron hombres y 15 fueron mujeres, la edad promedio fue de 48.3 ±14.3 años, la 
edad máxima fue de 82 y la mínima de 29 años. El tiempo de evolución de la 
enfermedad fue de 11.8±7.2, el grado de afección medido por escala de Rodnan 
fue de moderado a severo con 28±11 puntos. Se detecto a 18 pacientes (100%) 
positivos para anticuerpos antinucleares (ANAS), un paciente (5.5%) positivo para 
anticuerpos anticentromero (ACA), 8 p acientes (44..4%) positivos para 
Anticuerpos anti Scl 70 ( Ascl70), 4 pacientes (22.2%) positivos para 
anticardiolipinas.La mayoría de l os pacientes se encontraron con afección 
moderada a severa siendo la afección renal la menos frecuente en porcentaje 
 comparativamente con otros órganos, y la afección gastrointestinal en g rados 
variables la más frecuente en porcentaje comparativamente. (Tabla 2). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TABLA 2. Características clínicas-demográficas y parámetros de laboratorio de los 
pacientes. 
PARAMETROS VALOR 
GÉNERO (M/F) 3/15 
EDAD (AÑOS) 48.3±14.3 
TIEMPO DE DIAGNÓSTICO 
(AÑOS) 
11.8±7.2 
ANA n (%) 18 (100) 
ACA n (%) 1 (5.5) 
Ascl70 n (%) 8 (44.4) 
ANCA n (%) 1 (5.5) 
ANTICARDIOLIPINAS (n/%9 4 (22.2) 
ESCALA DE RODNAN (puntos) 28±11 
AFECCION Normal Leve Moderada Severa Final 
GENERAL (%) 7.4 26.6 33 33 0 
TENDÓN (%) 13.4 40 20 26.6 0 
MUSCULAR % 13.5 46.6 26.6 13.3 0 
GASTROINTESTINAL(%) 0 53.3 40 6.6 0 
PULMON (%) 13.4 33.3 33.3 20 0 
CORAZON (%) 53.4 20 20 0 6.6 
RIÑON (%) 93.4 0 6.6 0 0 
 
 
 
17 
 
MALONDIALDEHIDO 
Siendo un marcador de daño a lípidos, proceso llamado lipoperoxidación, que 
genera como productos finales diversos aldehídos, entre los que des taca el 
malondialdehido. Se realizo análisis estadístico comparativo antes del inicio del 
tratamiento y después de 6 meses de tratamiento, utilizando como medida 
micromoles (µmol), no se encontró diferencia estadísticamente significativa 
(p=0.13), aunque si hubo una reducción en las concentraciones posterior a l a 
administración de N-acetilcisteina. (10.37±8.8 vs 6.9 ±4.9). (Grafica 3) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GRAFICA 3. Daño a Lípidos. Comparación de Lipoperoxidacion, antes y a los 6 
meses de iniciado el tratamiento con N-acetilcisteína en pacientes mexicanos 
portadores de Esclerosis Sistémica Progresiva. Mediante medición de 
malondialdehido. Los datos se expresan en media ±SEM para los 18 pacientes 
con esclerodermia que completaron el seguimiento. El análisis se hizo con Prueba 
T pareada. 
 
 
 
PRE Y POS N-ACETILCISTEINA
BASAL 6 MESES
0
5
10
15
TIEMPO
M
al
on
di
al
de
hi
do
µ
M
 
 
 
18 
 
SULFIHIDRILO 
Los grupos sulfhidrilo, la actividad glutation peroxidasa (GPx) y glutation-S-
transferasa son importantes en la actividad antioxidante del organismo. La 
medición de los grupos sulfihidrilo constituye una medida indirecta de la actividad 
del sistema antioxidante glutatión. El sulfhidrilo (tiol), grupo (SH) de l a cisteína, 
sirve como donador de protones y es responsable de la actividad biológica del 
glutatión. Se realizo análisis estadístico comparativo antes del inicio del 
tratamiento con N-acetil cisteína y después de 6 meses de tratamiento, utilizando 
como medida nanomoles/miligramo (nmol/mg) se encontró diferencia 
estadísticamente significativa (p< 0.0001) por disminución importante del grupo 
sulfidrihilo, (4.11±2.3 vs 1.2 ±0.8). (Grafica 4) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GRAFICA 4. Medición de actividad de Glutatión mediante cuantificación de grupo 
sulfihidrilo. Comparación antes y a los 6 meses de iniciado el tratamiento con N-
acetilcisteina. Los datos se expresan en media ±SEM para los 18 pacientes con 
esclerodermia que completaron el seguimiento. Prueba T pareada. 
 
CARBONILOS 
El marcador de daño a proteínas más utilizado es el ensayo de grupos carbonilo. 
La exposición de los grupos carbonilos puede surgir como resultado de: a) ataque 
 PRE Y POS N-ACETILCISTEINA
BASAL 6 MESES
0.0
2.5
5.0
** P<0.0001
TIEMPO
SH
 n
m
ol
/m
g 
pr
ot
ei
na
 
 
 
19 
 
directo de los radicales, b) la interacción con metales de transición, c) la glicación, 
o d) la formación de aduc tos entre proteínas y algunos productos de l a 
lipoperoxidación. Los grupos carbonilos de cuantifican por el método de Dalle-
Done y se reportan como nmol/mg de pr oteína. Se realizo análisis estadístico 
comparativo antes del inicio del tratamiento con N-acetilcisteina y después de 6 
meses de tratamiento. No se encontró diferencia estadísticamente significativa 
(p=0.15), a pes ar de que si se observó tendencia a l a reducción de carbonilo. 
(Grafica 5) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GRAFICA 5. Daño a Proteínas expresado en determinación de grupos Carbonilos. 
Comparación antes y a los 6 meses de iniciado el tratamiento con N-acetilcisteina. 
Los datos se expresan en media ±SEM para los 18 pacientes con esclerodermia 
que completaron el seguimiento. Prueba T pareada. 
 
 
 
 
 
 
PRE Y POS N-ACETILCISTEINA
BASAL 6 MESES
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
TIEMPO
C
ar
bo
ni
lo
s 
nm
ol
/m
g
pr
ot
eí
na
s
 
 
 
20 
 
DISCUSION 
El presente estudio se realizo con la finalidad de comparar el efecto sobre la 
concentración de biomarcadores de estrés oxidativo antes y después de haber 
administrado N acetilcisteína a pacientes con esclerodermia. En el organismo de 
manera natural, como se ha comentado, se mantiene un proceso homeostático 
relacionado con el balance acido base y de oxido-reducción. El grado de daño 
oxidativo puede ser evaluado por los altos índices de peroxidación lipídica, daño a 
proteínas y actividad de glutatión, reflejada por las concentraciones de carbonilos, 
malondialdehido y sulfihidrilo respectivamente2,17. Estos cambios moleculares se 
pueden evidenciar por metodologías bien establecidos, con las que se demuestra 
el daño por especies reactivas de ox igeno (ERO) a lípidos, proteínas, ácidos 
nucleicos, entre otros. Diferentes grupos de investigación han reportado cifras 
basales de daño a bi omoleculas, en México Torres Y.D, et al, determinaron las 
concentraciones basales de g rupos carbonilos, capacidad antioxidante total del 
plasma y actividad enzimática de paraoxonasa en población mexicana sana, en 
los que se encontró que los marcadores moleculares de estrés oxidante se ven 
modificadas con el incremento de l a edad, y que en el proceso natural de 
envejecimiento el daño es principalmente a lípidos y no a proteínas 29. 
Aunque la patogénesis de l a esclerosis sistémica permanece desconocida los 
estímulos ambientales y genéticos pueden desencadenar la anormal producción 
de colágeno, el estrés oxidativo ha s ido sugerido como contribuyente a l as 
manifestaciones clínicas asociadas, tales como daño vascular, fibrosis y 
producción de autoanticuerpos11, 12. 
La esclerosis sistémica se caracteriza por un incremento en la cantidad de tejido 
conectivo fibroso, esta fibrosis es especialmente prominente en la forma difusa de 
esta enfermedad, un aumento en la actividad de los fibroblastos resulta en la 
fibrosis de la piel, y órganos internos con incremento en la morbi-mortalidad 
asociada a esta enfermedad30. 
Diversos estudios evidencian claramente la participación del estrés oxidativo en la 
patogénesis de enfermedades fibrosas como es el caso de la Fibrosis Pulmonar 
Idiopática, en un estudio multicéntrico elaborado por el grupo Internacional 
 
 
21 
 
Europeo de F ibrosis Pulmonar Idiopática Exploración Anual NAC I (IFI-GENIA) 
estudio en el cual se midió y comprobó la efectividad de la N-acetilcisteína para 
mejorar parámetros clínicos únicamente tales como la capacidad vital, y la 
capacidad de difusión de monóxido de carbono, tras la administración de este 
fármaco a dosis de 600mg tres veces al día, comparado con placebo. Sin que se 
hayan hecho mediciones para valorar el efecto bioquímico sobre el estrés 
oxidativo13. 
Las defensas antioxidantes incluyen sistemas enzimáticos y no enz imáticos, el 
glutatión es uno de los más importantes antioxidantes enzimáticos. Entre los 
antioxidantes no enzimáticos, las vitaminas E y C, los pro-β-carotenos, el acido 
úrico y selenio son los más representativos, sin embargo su administración enteral 
como antioxidantes no ha demostrado impacto sobre la progresión en 
enfermedades crónico-degenerativas. Entre los compuestos farmacológicos, la N-
acetilcisteina como precursor de glutatión es el producto que ha tenido más 
relevancia e n los últimos años. NACproporciona cisteína a las células, 
aumentando así la producción de glutatión. Sus propiedades antioxidantes han 
sido probadas en numerosos estudios clínicos y experimentales, los enlaces tiol 
(sulfihidrilo) d e las proteínas puede ser nuevamente reducidos por la enzima 
tiorreductasa (TR), empleando glutatión como donador de electrones y de 
balances oxidoreductores, La ac tividad de la TR, puede determinarse por la 
formación de proteínas reducidas con respecto al tiempo, determinando los grupos 
tiol (sulfihidrilo), detectando su absorbancia a 450nm al hacerlos reaccionar con el 
acido5,5-ditiobis 2-nitrobenzoico (DNTB). La g lutatión peroxidasa c ataliza la 
reducción tanto del peróxido de hidrogeno como de los peróxidos lipídicos. Esta 
enzima que contiene selenio utiliza los grupos sulfihidrilo del glutatión, como 
dadores de hidrogeno en la producción de la forma oxidada disulfuro de 
glutatión18, 19, 34,35. 
La actividad mucolítica y antioxidante atribuida a la NAC contribuyen a su eficacia 
para el tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) 31. 
En un meta análisis de 8 e nsayos clínicos, Grandjean et al., encontraron que la 
administración oral a dosis de 400-1200mg día, fue superior al placebo para el 
 
 
22 
 
tratamiento de la bronquitis aguda y disminuyo en 23% el numero de 
exacerbaciones. El Grupo de Estudio de Estrés Oxidativo ha demostrado que la 
NAC es útil para el tratamiento del EPOC 31. 
A Servettaz, et al., realizaron un es tudio comparativo de 56 pacientes afectados 
con esclerosis sistémica vs 30 pacientes sanos con la finalidad de investigar el rol 
de las especies reactivas de ox igeno en el desarrollo de v arios patrones de 
esclerodermia. Así como los mecanismos de daño generado por estrés oxidativo 
y el efecto de Bosentan y N-acetilcisteina sobre éste. Primero demostraron 
incremento en la producción de peróxido de hidrogeno (H2O2) en el suero de 
pacientes portadores de es clerodermia comparado con los pacientes sanos 
(p>0.001). Después encontraron que Bosentan redujo en 32% la liberación de 
oxido nítrico, mientras que la N-acetilcisteina potenciada con 5-fluorouracilo inhibió 
en 78% la proliferación de fibroblastos 19. 
De igual manera en un estudio previo realizado en el Servicio de Medicina Interna 
del Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional La raza, que incluyo 28 
pacientes, se demostró que el estrés oxidativo de pac ientes con ES difusa en 
etapas tanto tempranas como tardías, fue significativamente mayor comparado 
con personas sanas de la misma edad y genero, esta diferencia se encontró tanto 
en la peroxidación de lípidos como en la oxidación a proteínas, el estrés oxidativo 
fue independiente del tipo y numero de órganos afectados por la ES e 
independiente del tiempo de evolución 26. 
En nuestro estudio, se midieron marcadores para lipoperoxidación 
(malondialdehido), si bien no se encontró una diferencia estadísticamente 
significativa, si hubo una r educción e n las concentración posterior a l a 
administración del fármaco. Esto se explica debido a que la N-acetilcisteina tiene 
impacto incrementando los niveles de glutatión, con reducción de los grupos 
sulfihidrilo, sin afectar significativamente los niveles de d año a lípidos. El daño 
proteico (carbonilos) también fue medido, evidenciándose una disminución de las 
concentraciones de los mismos, sin embargo esta no fue estadísticamente 
significativa. De igual manera se midió la actividad del glutatión (sulfihidrilos). 
Destacándose una disminución en la concentración de estos últimos con 
 
 
23 
 
significancia estadística. Esto se correlaciona con lo reportado en la literatura. Z. 
Yildirim et al., demostraron la utilidad de la N acetilcisteina y la erdosteina en la 
fibrosis pulmonar inducida por bleomicina al disminuir las concentraciones de 
malondialdehido, así como de sulfihidrilo al promover la producción de g lutatión, 
con la consecuente reducción de los grupos sulfidrihilos, lo cual podría proveer 
protección contra el daño inducido por citotoxicidad mediado por bleomicina 32. 
Rosato E. et al., demostraron en un estudio de cohorte prospectivo a 3 años, que 
la N-Acetilcisteina es útil en el tratamiento a corto y largo plazo para el fenómeno 
de Raynaud y la aparición de úlceras digitales en p acientes con esclerosis 
sistémica. En el que se observo disminución de la aparición del número de úlceras 
digitales por paciente por año (4.5 ±3.1 vs 0.81± 0.79), así como disminución en el 
número de ataques de fenómeno de raynaud (7.18 ±3.87 vs 3 ± 1.92)33. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
24 
 
CONCLUSIONES 
La esclerosis sistémica es una enfermedad del tejido conectivo asociada a fibrosis 
de la piel y en varios sistemas. En tales eventos el estrés oxidativo juega un papel 
importante. El uso de N-acetilcisteína a dosis de 1.8gr dia durante 6 meses, 
demostró reducción del estrés oxidativo en pac ientes con esclerosis sistémica 
progresiva manifestado por una disminución del grupo sulfhídrilo como un 
indicador de actividad de Glutatión. 
Existe una correlación entre la mejoría clínica de l a capacidad vital forzada de 
pacientes con esclerodermia con fibrosis pulmonar observada en esta cohorte de 
pacientes con la reducción de estrés oxidativo. 
Se requiere de un seguimiento a largo plazo tanto de los indicadores clínicos como 
bioquímicos. Ya que lo que se ha r eportado en l a literatura, es que el efecto 
benéfico del manejo con NAC tiene una intima relación con el tiempo de 
exposición al fármaco. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
25 
 
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29 
 
 
 
ANEXO A. HOJA DE RECOLECCION DE DATOS. 
 
PACIENTE MALONDIALDEHIDO 
uM 
GLUTATION 
nmol/mg 
CARBONILO 
nmol/mg 
 BASAL 6 meses BASAL 6 meses BASAL 6 meses 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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