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Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
 
 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 
 
 
 
 
MÉTODOS ESTADÍSTICOS PARA LA COMPARACIÓN DE PERFILES 
DE DISOLUCIÓN EN FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS DE 
LIBERACIÓN INMEDIATA 
 
 
 
TESIS 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO 
PRESENTA: 
JULIO ALBERTO VÉLEZ GARCÍA 
 
 
 
MÉXICO, D.F. 2012 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
 
 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 
 
 
 
 
MÉTODOS ESTADÍSTICOS PARA LA COMPARACIÓN DE PERFILES 
DE DISOLUCIÓN EN FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS DE 
LIBERACIÓN INMEDIATA 
 
 
 
TESIS 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO 
PRESENTA: 
JULIO ALBERTO VÉLEZ GARCÍA 
 
 
 
MÉXICO, D.F. 2012 
 
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 
 
 
 
 
MÉTODOS ESTADÍSTICOS PARA LA COMPARACIÓN DE PERFILES 
DE DISOLUCIÓN EN FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS DE 
LIBERACIÓN INMEDIATA 
 
 
 
TESIS 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO 
PRESENTA: 
JULIO ALBERTO VÉLEZ GARCÍA 
 
 
 
MÉXICO, D.F. 2012 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
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UNIVERSIDAD NACIONAL 
 AUTÓNOMA DE 
FACULTAD DE ESTUDIOS 
SUPERIORES “ZARAGOZA” 
 
JEFATURA DE LA CARRERA DE 
QUÍMICA FARMACÉUTICO BIOLÓGICA 
 
 
 MÉXICO 
 
DR. VÍCTOR MANUEL MENDOZA NÚÑEZ 
DIRECTOR DE LA FES ZARAGOZA 
 
 
P R E S E N T E. 
 
 
 
Distinguido Sr. Director: 
 
Con respecto a la tesis profesional presentada por el (la) Alumno(a) 
Vélez García Julio Alberto denominada: Métodos estadísticos para la 
comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de 
liberación inmediata le comunico que, después de haberla revisado, le otorgo 
el VOTO DE ACEPTACIÓN, ya que reúne los requisitos establecidos por la 
Legislación Universitaria. Asimismo, me doy por enterado de haber sido 
incluido (a) en el Jurado del Examen Profesional que sustentará dicho alumno. 
 
 
 
 
 
 
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JEFATURA DE LA CARRERA DE 
QUÍMICA FARMACÉUTICO BIOLÓGICA 
 
 
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DR. VÍCTOR MANUEL MENDOZA NÚÑEZ 
DIRECTOR DE LA FES ZARAGOZA 
 
 
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Distinguido Sr. Director: 
 
Con respecto a la tesis profesional presentada por el (la) Alumno(a) 
Vélez García Julio Alberto denominada: Métodos estadísticos para la 
comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de 
liberación inmediata le comunico que, después de haberla revisado, le otorgo 
el VOTO DE ACEPTACIÓN, ya que reúne los requisitos establecidos por la 
Legislación Universitaria. Asimismo, me doy por enterado de haber sido 
incluido (a) en el Jurado del Examen Profesional que sustentará dicho alumno. 
 
 
 
 
 
 
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JEFATURA DE LA CARRERA DE 
QUÍMICA FARMACÉUTICO BIOLÓGICA 
 
 
 MÉXICO 
 
DR. VÍCTOR MANUEL MENDOZA NÚÑEZ 
DIRECTOR DE LA FES ZARAGOZA 
 
 
P R E S E N T E. 
 
 
 
Distinguido Sr. Director: 
 
Con respecto a la tesis profesional presentada por el (la) Alumno(a) 
Vélez García Julio Alberto denominada: Métodos estadísticos para la 
comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de 
liberación inmediata le comunico que, después de haberla revisado, le otorgo 
el VOTO DE ACEPTACIÓN, ya que reúne los requisitos establecidos por la 
Legislación Universitaria. Asimismo, me doy por enterado de haber sido 
incluido (a) en el Jurado del Examen Profesional que sustentará dicho alumno. 
 
 
 
 
 
 
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Agradecimientos: 
 
 
 A mi madre: 
Por haberme dado la vida y quien con 
su amor, esfuerzo, trabajo duro y 
ejemplo me dio más que una carrera 
sino también los valores para 
enfrentar cada reto que se me 
presente. 
Mamá te amo A mi padre: 
Le agradezco por darme la vida, el 
tiempo y esfuerzo que me dedico 
durante muchos años gracias a ti 
forme un carácter que me ha llevado 
por el camino del bien. 
A mi hermana: 
Gracias por los años que hemos 
compartido juntos y el apoyo que me 
has brindado. 
A mis amigos: 
Ustedes son los hermanos que yo elegí 
en esta vida, quienes me han visto caer 
y levantarme una y otra vez. Sin 
ustedes me hubiera rendido hace 
mucho tiempo porque son un pilar en 
mi vida. 
A Dios: 
Por toda una vida llena de bendiciones 
y con quien me comprometo a 
retribuir al prójimo y a la propia vida 
todo lo que me ha sido brindado. 
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Agradecimientos: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Agradezco especialmente a Qually Corporación, S.A. de C.V. por el apoyo 
incondicional desde mi egreso de la Facultad y en la realización de este 
trabajo así como a sus representantes: 
 
 
Lic. Gabriela Rodríguez Martínez 
 
Q.F.B. Graciela Aguilar Gil Samaniego 
 
Q.F.B. Amparo Charvél Gaos 
 
M. en C. Lauro Misael del Rivero Ramírez 
 
 
 
 
 
 
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Agradezco de forma personal a las siguientes personas que me han amado 
y animado consciente o inconscientemente a ser mejor cada día y a cada 
momento, siendo el motor que me impulsa a seguir adelante. Coloqué sus 
nombres ordenados alfabéticamente para no ofender a nadie porque todos 
tienen un lugar especial en mi vida: 
 
 
Noemí García García 
Gabriel Antonio Vélez Guarneros 
Martha Patricia Vélez García 
Alejandro Vélez García 
 
Carlos Ernesto López Nieto 
Elodia Salomé Estévez López 
Estaban Varela Estévez 
Evelyn Morquecho Estévez 
Guillermo Rosiles Tellez 
Jaime Josafat Hernández Estévez 
Jesús Varela Estévez 
Manuel Varela Estévez 
René Jiménez López 
Saúl Jiménez López 
 
 
“Cuando una persona desea realmente algo, todo el mundo conspira para 
que pueda realizarlo” 
 
“Todos los días Dios nos da un momento en que es posible cambiar todo lo 
que nos hace infelices. El instante mágico es el momento en que un sí o un 
no pueden cambiar toda nuestra existencia” 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticassólidas de liberación inmediata 
 
 
Contenido 
1. SÍMBOLOS Y ABREVIATURAS ....................................................................................................... 1 
2. INTRODUCCIÓN ........................................................................................................................... 2 
3. GENERALIDADES .......................................................................................................................... 3 
3.1. MEDICAMENTOS GENÉRICOS .................................................................................................. 3 
3.2. BIODISPONIBILIDAD. ................................................................................................................ 6 
3.3. ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA ............................................................................................ 7 
3.4. DISOLUCIÓN. ............................................................................................................................ 8 
3.5. BIOEXENCIONES ..................................................................................................................... 12 
3.6. COMPARACIÓN DE PERFILES DE DISOLUCIÓN ...................................................................... 14 
4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA............................................................................................. 21 
5. OBJETIVOS ................................................................................................................................. 21 
6. HIPÓTESIS .................................................................................................................................. 21 
7. DISEÑO ....................................................................................................................................... 22 
7.1. ÍNDICE f1 (FACTOR DE DIFERENCIA) ...................................................................................... 23 
7.2. ÍNDICE f2 (FACTOR DE SIMILITUD) ........................................................................................ 24 
7.3. ANÁLISIS AUTORREGRESIVO POR SERIES DE TIEMPOS ......................................................... 25 
7.4. ANÁLISIS MULTIVARIADO ...................................................................................................... 31 
8. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS ................................................................................ 35 
9. CONCLUSIONES .......................................................................................................................... 44 
10. ANEXO 1 Detalles de los perfiles de disolución ..................................................................... 46 
11. ANEXO 2 Prueba de Levene para homocedasticidad ............................................................ 64 
12. ANEXO 3 Ejemplo de los cálculos para las pruebas estadísticas ........................................... 66 
13. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................ 89 
 
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1. SÍMBOLOS Y ABREVIATURAS 
ANADEVA: Análisis de la varianza 
CV: Coeficiente de variación 
DE: Desviación estándar 
DM: Distancia de Mahalanobis 
EM: Error medio 
EMC: Error Medio Cuadrado 
EMA: European Medicines Agency 
f1: Factor de diferencia 
f2: Factor de similitud 
FDA: Food and Drug Administration 
FEUM: Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
GL: Grados de libertad 
IC: Intervalo de confianza 
MC: Media de cuadrados 
NOM-177-SSA1-1998: Norma Oficial Mexicana 177 publicada en 1998 
Pt: % disuelto del fármaco del medicamento de prueba al tiempo t 
Q: del porcentaje disuelto de un fármaco en una determinada forma farmacéutica 
Rt: % disuelto del fármaco del medicamento de referencia al tiempo t 
SC: Suma de cuadrados 
SCB: Sistema de Clasificación Biofarmacéutica 
USP/NF: United States Pharmacopeia–National Formulary 
 
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2. INTRODUCCIÓN 
Ante la necesidad de la creciente población mundial y su demanda de medicamentos, se hace 
imprescindible contar con medicamentos de calidad a costos que los pacientes puedan cubrir, 
siendo los medicamentos genéricos los más indicados para favorecer el acceso de la mayor parte 
de la población, ofreciendo precios accesibles, abastecimiento y distribución adecuados en 
beneficio de los pacientes. 
Sin embargo; para que un medicamento genérico se encuentre a la venta es necesario demostrar 
ante la autoridad sanitaria que presenta la misma eficacia y seguridad que los medicamentos de 
marca, los cuales además del respaldo de innumerables estudios clínicos cuentan con el respaldo 
de los años que ha estado a la venta mientras su patente se encontraba vigente. 
Un medicamento que pretende obtener la denominación y registro sanitario como genérico tiene 
que realizar ya sea Estudios de Bioequivalencia o Estudios de Disolución (para el caso de fármacos 
pertenecientes a la clase I del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica). Los Estudios de Perfiles 
de Disolución tienen las ventajas de ser rápidos y económicos, lo cual se ve directamente reflejado 
en el precio al paciente quién finalmente cubre los costos de los estudios que se realizan además 
de no involucrar a voluntarios humanos ni los riesgos éticos y de salud que esto conlleva. 
Los perfiles de disolución fueron inicialmente utilizados como pruebas de control de calidad de los 
productos farmacéuticos orales aunque, en años recientes, han cobrado especial importancia en el 
campo Biofarmacéutico al convertirse en una prueba de equivalencia que sustituye a los Estudios 
de Bioequivalencia en humanos para fármacos pertenecientes a la clase I del Sistema de 
Clasificación Biofarmacéutica. 
La NOM-177-SSA1-1998 y la mayoría de las guías internacionales no han dado suficiente énfasis a 
la comparación estadística de los perfiles de disolución como lo han hecho con la validación y la 
ejecución de la prueba química, siendo que la comparación es una parte crucial de la prueba al 
brindar al químico las herramientas necesarias para tomar una correcta decisión al emitir un 
dictamen sobre la similitud de los perfiles que se están comparando. 
Actualmente la prueba estadística ampliamente utilizada para comparar los perfiles de disolución 
es el factor de similitud f2, el cual debe cumplir algunos supuestos para brindarle validez a los 
resultados que ofrece. En la práctica se presentan casos en los cuales no se cumplen por lo que se 
hace necesario recurrir a otras pruebas estadísticas para su comparación. 
El presente trabajo describirá, aplicará, desarrollará y comparará métodos estadísticos para la 
comparación de perfiles de disolución de un fármaco en diferentes casos de variación intralote, 
permitiendo recomendar el método más adecuado cuando no sea posible aplicar el factor de 
similitud f2. 
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3. GENERALIDADES 
3.1. MEDICAMENTOS GENÉRICOS 
De acuerdo a la reforma de enero de 2008 realizada al Reglamento de Insumos para la Salud de 
México en su artículo 2 fracción XIV y XIV-bis un Medicamento Genérico es la especialidad 
farmacéutica con el mismo fármaco o sustancia activa y forma farmacéutica, con igual 
concentración o potencia, que utiliza la misma vía de administración y que mediante las pruebas 
reglamentarias requeridas, ha comprobado que sus especificaciones farmacopéicas, perfiles de 
disolución o su biodisponibilidad u otros parámetros, según sea el caso, son equivalentes a las del 
medicamento de referencia el cual debe ser indicado y contar con el registro de la Secretaría de 
Salud.(1) 
Los medicamentos genéricos son más baratos tanto para el paciente como para el sistema 
sanitario porque la inversión económica realizada por el laboratorio farmacéutico para su 
desarrollo y comercialización es menor que en el caso de los innovadores, ya que no es necesario 
demostrar la eficacia y la favorable relación beneficio/riesgo del producto, ni descubrir las 
indicaciones para las que se van a utilizar ni la pauta de administración más adecuada, aspectos 
que ya han sido demostrados por el producto original o innovador. 
El laboratorio farmacéutico dueño de la patente sobre un medicamento, puede vender su 
principio activo (en forma de base) y los derechos de comercialización de su producto, es decir 
autorizar a otro laboratorio para que fabrique la misma forma farmacéutica u otras del producto y 
ponerlo a la venta como si fuera un medicamento propio, con lo cual se pretende que “haya 
competencia” y “el socio comercial” obtiene ganancias propias. 
Cada que expira la patente de un medicamento, otros laboratorios pueden producir y 
comercializar ese medicamento, pero ahora lo registran con otro nombre comercial y éste es 
patentado, sólo ellos pueden utilizar ese nombre; nótese que no están patentando el 
medicamento base, solamente su nombre comercial. Así es común que al transcurso del tiempo 
un medicamento, que tiene un solo nombre genérico, llegue a tener muchos nombres 
comerciales, tal es el caso de la Ampicilina, que llega a tener 30 o más nombres comerciales 
“patentados”. (2) 
En algunos países la legislación ha incorporado supuestos en los que una patente puede ser 
prorrogada, contraviniendo, con ello, uno de los principios históricos más relevantes en materia de 
patentes, que es el consistente en que éstas, una vez transcurrido su plazo de protección, caen 
irremediablemente al dominio público. Sobre este particular, el área farmacéutica ha sido la única 
en obtener bajo ciertas condiciones y en determinados países, prórrogas a la vigencia de las 
patentes o extensiones del mercado exclusivo. (3) 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
4 
 
Los medicamentos que se intenta utilizar por vía parenteral, como son las soluciones acuosas 
orales exentas de excipientes conocidos que modifiquen los parámetros farmacocinéticos, los 
gases, medicamentos tópicos cuya absorción no implique riesgo, medicamentos para inhalación 
en solución acuosa y en suspensión, sólo necesitan cubrir los requisitos de buenas prácticas de 
fabricación señaladas por NOM-059-SSA1 vigente para poder ser comercializados. 
En cambio si el propósito es usar un sólido por vía oral (modalidad de deglución) necesita 
someterse a pruebas de perfil de disolución. Además requerirá demostrar que tiene 
biodisponibilidad y bioequivalencia similares al innovador, es decir aspectos de farmacocinética 
(comportamiento del fármaco en el organismo) como son la proporción y velocidad para su efecto 
terapéutico en los siguientes casos: 
 Cuando se requiere una concentración plasmática estable y exacta (estrecho margen de 
seguridad) 
 Si el medicamento será usado en enfermedades graves. 
 Cuando el fármaco presenta pobre absorción, efecto de primer paso mayor a 70% o 
cinética no lineal 
 Si el fármaco tiene propiedades fisicoquímicas adversas (baja liposolubilidad, 
inestabilidad) 
 Si su forma farmacéutica es de liberación modificada y tiene una elevada proporción de 
excipientes respecto al principio activo 
 Cuando el medicamento será de uso tópico para efectos sistémicos (gel, parche 
transdérmico, supositorio) 
 Cuando se trata de una combinación fija de principios activos para acción sistémica, o de 
medicamentos tópicos que sea peligrosa su absorción (deberá demostrar su no absorción) 
 Si son antibióticos que requieren un estudio de concentración mínima inhibitoria (2) 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
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Para referirse a los medicamentos verbalmente o por escrito se han acuñado varias modalidades, 
a saber: 
 Nombre químico, se refiere a la composición molecular del fármaco y debe seguir las 
reglas internacionales de la nomenclatura química. Sin embargo, un mismo fármaco puede 
tener varios nombres químicos, por lo que su uso resulta poco práctico y muy complicado, 
ya que además son nombres muy largos, difíciles de escribir y de recordar para las 
personas no versadas en la química. 
 Nombre genérico, es aquel que se establece por organismos oficiales nacionales e 
internacionales, son de propiedad pública y no están protegidos por una patente. Cuando 
un nombre genérico se inscribe en la farmacopea de un país, pasa a ser nombre oficial. Por 
lo general es corto, por ello mismo es fácil de recordar y tiene la ventaja de que es 
utilizado en todo el mundo y es de tan utilidad que en México que la Ley General de Salud 
establece que el médico debe prescribir por nombre genérico, y si lo desea puede escribir 
otro nombre (el comercial) e incluso el laboratorio que lo fabrica, autorizando o no la 
sustitución de una marca comercial por otra. Otros profesionistas autorizados son 
veterinarios y odontólogos en su área. 
 Nombre comercial, registrado o de patente (denominación distintiva). Consiste en la 
protección oficial y certificada por el gobierno para explotar de modo industrial su 
invento. La patente es respetada por los países que tienen convenio para ello (ley de 
patentes, con muchos países miembros, entre ellos México) y tiene una duración máxima 
de 20 años. Al concluir este período los países (industria farmacéutica) que cuentan con la 
infraestructura y saben cómo hacerlo, tienen el derecho de producir el medicamento en 
cuestión, distribuirlo y venderlo, es decir comercializarlo en el país o en el extranjero, e 
ingresar así a la competencia económica. (2) 
 
 
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3.2. BIODISPONIBILIDAD. 
La NOM-177-SSA1-1998 define a la Biodisponibilidad como la proporción del fármaco que se 
absorbe a la circulación general después de la administración de un medicamento y el tiempo que 
requiere para hacerlo (4), es decir, la velocidad y la cantidad con la cual el ingrediente activo o la 
fracción activa que es absorbida de un medicamento y se encuentra disponible en el sitio de 
acción (la sangre). (5) 
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA (BCS) 
El sistema de clasificación biofarmacéutica BCS por sus siglas en inglés es un marco científico para 
clasificar sustancias de acuerdo a su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal. El sistema de 
clasificación biofarmacéutica también toma en cuenta la disolución del medicamento y cubre los 
tres principales factores que gobiernan la velocidad y cantidad del fármaco absorbido a partir de 
una forma sólida oral: 
 Velocidad de disolución (cantidad de fármaco liberado a partir de un medicamento) 
 Solubilidad (cantidad de fármaco que se disuelve en 250 mL de solución amortiguadora en 
el rango de pH de 1 a 7.5 a 37°C) 
 Permeabilidad (fármacos que se absorben en más del 90% en el tracto gastrointestinal) 
De acuerdo al sistema de clasificación biofarmacéutica, los fármacos pueden ser clasificados como 
pertenecientes a una de cuatro clases: 
 CLASE 1. Alta solubilidad y alta permeabilidad 
 CLASE 2. Baja solubilidad y alta permeabilidad 
 CLASE 3. Alta solubilidad y baja permeabilidad 
 CLASE 4. Baja solubilidad y baja permeabilidad (6) (7) 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
7 
 
3.3. ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 
En general, los fármacos utilizados en clínica, pueden estar disponibles para su administración en 
varias formas farmacéuticas. Por ejemplo, un fármaco puede ser formulado para la administraciónoral como una tableta, cápsula, solución, suspensión, inyectable (intramuscular o intravenoso), 
tableta sublingual, crema o ungüento. (8) Por lo que en la actualidad, existen en el mercado, un 
número elevado de formas farmacéuticas que contienen el mismo principio activo, lo cual lleva al 
médico a tener que elegir entre uno de tantos para la prescripción de sus pacientes. Es por esto 
que todos los medicamentos que contengan el mismo principio activo deben ser equivalentes, 
considerando tres aspectos. 
 Equivalencia química: Son los medicamentos que contienen la misma cantidad de fármaco 
o fármacos en la misma forma farmacéutica que cumplen con las especificaciones de la 
FEUM. Por ejemplo dos tabletas de paracetamol de 500 mg 
 Equivalencia biológica: Equivalentes químicos que liberen la misma cantidad de principio 
activo a la circulación sanguínea por ejemplo una tableta y una cápsula de paracetamol de 
500 mg que alcanzan las mismas concentraciones plasmáticas (misma biodisponibilidad) 
 Equivalencia terapéutica: Equivalentes químicos que produzcan el mismo efecto 
terapéutico sobre un síntoma o enfermedad por ejemplo disminución del dolor. Una 
demostración directa de equivalencia terapéutica de dos diferentes formulaciones 
requeriría de una prueba clínica en donde se comparen los efectos terapéuticos, lo cual 
resulta costoso y difícil porque un efecto terapéutico no siempre es fácilmente medible y 
frecuentemente se ve influenciado por factores psicológicos o ambientales: es por esto 
que se emplea la bioequivalencia como una medida indirecta para probar la equivalencia 
terapéutica. 
La bioequivalencia es determinada por medio de estudios de biodisponibilidad. Suponiendo, que la 
equivalencia biológica es también equivalencia terapéutica (o equivalencia clínica), esto es: dos 
formulaciones que no difieren mucho en la velocidad y la cantidad de principio activo en la 
circulación, no diferirán mucho en su eficacia terapéutica, ya que una vez estando el fármaco en 
sistema circulatorio, su distribución, metabolismo y excreción no serán influenciados por la 
formulación. 
En un estudio de biodisponibilidad comparativa, no se prejuzga la cantidad de fármaco absorbido 
ni la cinética de disponibilidad del principio activo contenido en los medicamentos. La 
comparación sólo sirve para determinar la “biodisponibilidad relativa” del medicamento de 
prueba respecto al de referencia para evaluar si existe bioequivalencia entre ellos que justifiquen 
su posibilidad de intercambio en prescripciones sin riesgo para el paciente. (4) (9) 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
8 
 
3.4. DISOLUCIÓN. 
DEFINICIÓN 
La disolución es el proceso por el cual un sólido entra en la fase de un disolvente para generar una 
solución, así la disolución es un proceso de múltiples pasos involucrando reacciones/interacciones 
entre las fases soluto-soluto, solvente-solvente y las interfases soluto-solvente. (10) 
En general, la aparición del fármaco en la circulación sistémica se encuentra principalmente 
limitado por el proceso de disolución (liberación del fármaco), por lo que su influencia se puede 
resumir en tres casos: 
 El primero es en el que la disolución no tenga influencia en la llegada del fármaco a la 
circulación, tal es el caso de fármacos con baja proporción dosis-solubilidad (D:S), los 
cuales exhibirán una rápida y completa disolución dentro de pocos minutos después de la 
administración de una forma de liberación inmediata. 
 Un segundo caso es que la llegada del fármaco a la circulación general está limitada por 
más de un proceso, incluyendo a la disolución. Esto aplica por ejemplo, a fármacos con 
baja solubilidad y baja permeabilidad. 
 El tercer caso es en el que la disolución sea el único proceso que limita la llegada del 
fármaco a la circulación. Por ejemplo fármacos con pocos o ningún problema de 
estabilidad en el lumen gastrointestinal o metabolismo de primer paso, los cuales tienen 
baja solubilidad o están contenidos en formas de liberación prolongada. (10) 
 
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9 
 
FACTORES QUE AFECTAN LA DISOLUCIÓN 
 Intensidad de la agitación. 
 Temperatura. 
 Composición del medio. 
o pH del medio. 
o Viscosidad. 
o Presencia de adsorbentes. 
o Tensión superficial. 
o Sales u otros compuestos. 
 Tamaño de partícula. 
 Porosidad. (11) 
 
PRUEBA DE DISOLUCIÓN. 
La prueba de velocidad de disolución aparente, también denominada “de disolución”, es un 
método para medir la liberación de un principio activo, a partir de la forma de dosificación que lo 
contiene y la disolución de éste, en el medio de prueba. 
La prueba de disolución, implica una serie de variables de origen diverso que afectan el patrón de 
flujo hidrodinámico en la interfaz sólido – líquido, el cual a su vez, es determinante en la velocidad 
de disolución y para la obtención de resultados repetibles de la prueba. Por lo anterior, es de suma 
importancia la calibración mecánica del equipo. 
A menos que la monografía del producto correspondiente indique una especificación especial, se 
debe realizar la prueba con seis muestras (S1) y ninguno de los resultados individuales deberá ser 
menos de Q+5 por ciento. 
En donde Q es la cantidad de ingrediente activo disuelto, indicado para cada producto en su 
monografía, expresado en porciento de la cantidad indicada en el marbete. (12) 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
10 
 
APARATOS DE DISOLUCIÓN. 
La elección del aparato de disolución debe ser considerada en el desarrollo de los métodos de 
disolución debido a que puede afectar los resultados y la duración de la prueba. El tipo de forma 
farmacéutica bajo investigación es la primera consideración en la selección del aparato. 
 
CLASIFICACIÓN DE LOS APARATOS DE DISOLUCIÓN DE ACUERDO A LA USP 
 Aparato 1 (canastas) 
 Aparato 2 (paletas) 
 Aparato 3 (cilindros recíprocos) 
 Aparato 4 (celdas de flujo continuo) 
 Aparato 5 (paletas sobre discos) 
 Aparato 6 (cilindros) 
 Aparato 7 (soporte recíproco) 
De todos los aparatos de disolución el 1 y 2 son los más ampliamente utilizados en todo el mundo, 
principalmente porque son simples, robustos y con diseños adecuadamente estandarizados y 
están respaldados por la más amplia experiencia de uso experimental que otro tipo de aparatos. 
Debido a esas ventajas son la primera opción para la prueba de disolución in vitro en formas 
farmacéuticas sólidas orales (de liberación inmediata o modificada). (10) 
PERFIL DE DISOLUCIÓN. 
Es la determinación experimental de la cantidad de fármaco disuelto a diferentes tiempos, en 
condiciones experimentales controladas, a partir de la forma farmacéutica. (4) Para cambios 
importantes se recomienda una comparación de perfiles de disolución realizada bajo condiciones 
idénticas para el producto antes y después de los cambios o los medicamentos de prueba y 
referencia. Los perfiles de disolución pueden considerarse similares en razón de: 
 Similitud global de los perfiles (similitud considerando todos los tiempos de muestreo) 
 Similitud a cada tiempo de muestreo en la disolución. 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
11 
 
Se puede realizar la comparación de perfiles de disolución utilizando un método estadístico 
modelo dependiente (por ejemplo un modelo de orden cero o primer orden), modelo 
independiente (por ejemplo factor de diferencia f1 o factor de similitud f2); sin embargo las 
comparaciones modelo dependientes no son aceptadas por las autoridades sanitarias debido a un 
doble error (el error proveniente del ajuste al un modelo cinético y el error del modelo estadístico 
parasu comparación). (7) (10) 
 
DESARROLLO DE LA PRUEBA DE DISOLUCIÓN 
Los perfiles de disolución se deben realizar con 12 unidades, tanto del medicamento de prueba 
como del medicamento de referencia bajo las condiciones experimentales establecidas en la 
NOM-177-SSA1-1998 y la FEUM. En caso de que las condiciones no existan es ésta, se aceptan las 
descritas en las farmacopeas reconocidas internacionalmente. En caso de que no exista 
información se deberá realizar la prueba de bioequivalencia. 
El método de evaluación del perfil de disolución se debe registrar por escrito antes de realizar el 
estudio en un protocolo de disolución, incluyendo las condiciones experimentales como medio de 
disolución, aparato utilizado, velocidad de agitación, método de análisis, tiempos de muestreo y el 
método de comparación. 
Para realizar el perfil de disolución, deben seleccionarse por lo menos cinco tiempos de muestreo 
(excepto el tiempo cero) que permitan caracterizar apropiadamente la curva ascendente y la fase 
de meseta. Únicamente dos puntos estarán en la meseta de la curva y los otros tres distribuidos 
entre la fase ascendente y de inflexión. Cuando el 85% del fármaco se disuelve en un tiempo 
menor o igual a 15 minutos, no es necesario caracterizar la curva ascendente, pero los tiempos de 
muestreo deben estar suficientemente espaciados a lo largo del perfil de disolución. 
Durante la realización del perfil de disolución, los muestreos deben realizarse dentro de los 
tiempos establecidos en el método de evaluación con una variación que no afecte los resultados. 
Se recomienda utilizar una curva de calibración de la sustancia de referencia para calcular por 
interpolación la concentración del fármaco disuelto. 
El volumen extraído puede o no reemplazarse. Cuando no se reemplace el volumen, no se debe 
extraer más del 10% del medio de disolución. En cualquier caso, para el cálculo del porcentaje 
disuelto se debe considerar el volumen de la alícuota extraída de medio en cada muestreo. (4) 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
12 
 
3.5. BIOEXENCIONES 
En los últimos años los ensayos de disolución se han convertido en una prueba sumamente 
importante para caracterizar la calidad de los productos farmacéuticos orales. Estos ensayos 
fueron al inicio exclusivamente una prueba de control de calidad pero actualmente se consideran 
como una prueba de equivalencia de sustitución para ciertas categorías de productos 
farmacéuticos administrados por vía oral. Así, en ciertas circunstancias, la bioequivalencia entre un 
producto genérico y un producto innovador puede documentarse usando enfoques In vitro, tales 
como los perfiles de disolución. 
El sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB) es una buena herramienta de referencia para 
clasificar los principios activos. Este sistema está basado en la solubilidad acuosa y la 
permeabilidad intestinal de los fármacos que al ser combinada con la disolución de los productos 
farmacéuticos, toma en consideración los tres factores principales que gobiernan la velocidad y el 
grado de absorción de fármacos desde formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata. 
Justamente con base en la solubilidad y la permeabilidad de los principios activos, y las 
características de disolución de las formas farmacéuticas, el enfoque del SCB ofrece una 
oportunidad para la exención de los estudios de bioequivalencia in vivo para ciertas categorías de 
formas farmacéuticas de liberación inmediata. 
Así para una exención de un estudio de bioequivalencia In vivo, un producto genérico de liberación 
inmediata deberá demostrar muy rápidas características de disolución In vitro. Los datos In vitro 
también deberán demostrar la similitud de los perfiles de disolución entre los productos genérico 
e innovador. 
La bioexención es el proceso regulador de aprobación de la intercambiabilidad de un producto 
farmacéutico genérico (forma sólida de administración oral) por su producto innovador o líder en 
el mercado, cuando las evidencias de equivalencia se fundamentan en una prueba In vitro (perfil 
de disolución). 
Los estudios In vitro están constituidos por estudios comparativos de perfiles de disolución, en 
donde se determina la cantidad o porcentaje del principio activo disuelto en función del tiempo 
bajo condiciones controladas y validadas. El propósito de este estudio es comparar las 
características de liberación del principio activo contenido en una forma farmacéutica sólida de 
liberación inmediata. 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
13 
 
Las situaciones en las que un perfil de disolución puede usarse como prueba de bioequivalencia In 
vitro son las siguientes: 
1. Comparación de formulaciones que contengan un principio activo de alta solubilidad, alta 
permeabilidad y de rápida disolución (clase I del SCB) 
2. Cuando ya se ha demostrado bioequivalencia de una dosis (generalmente la mayor) y en 
las otras dosis la formulación es proporcional, es decir, presentan la misma forma de 
dosificación y formulación cuali-cuantitativa (conservado la proporcionalidad del fármaco 
y de los excipientes que afectan a la liberación del principio activo) 
3. Cuando existe una correlación In vitro – In vivo validada. 
4. Productos con cambios en la formulación posteriores a su aprobación de 
intercambiabilidad. (13) 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
14 
 
3.6. COMPARACIÓN DE PERFILES DE DISOLUCIÓN 
En años recientes se ha puesto especial énfasis en la comparación de los perfiles de disolución en 
el área de los cambios post-aprobatorios y bioexenciones. Un perfil de disolución caracteriza al 
medicamento de forma más precisa que una prueba de disolución de un solo punto. (10) Por lo que 
varios métodos han sido propuestos para medir la similitud entre perfiles de disolución de dos 
medicamentos. Estos métodos incluyen la aplicación de los modelos independiente, modelo 
autorregresivo por series de tiempos y el análisis multivariado. (14) 
 
COMPARACIÓN MODELO INDEPENDIENTE 
Cuando se dispone del suficiente número de observaciones a los correspondientes tiempos, una 
alternativa es tratarlos en forma similar a “pares de diferencias” como en una prueba-t pareada o 
en una ANADEVA, en donde el tiempo no es considerado como una variable independiente 
continua sino como una clase de efecto. El resultado es un índice “modelo independiente”, el cual 
compara las observaciones en términos de error medio (EM), error medio cuadrático (EMC), 
desviación estándar (DE), coeficiente de variación (CV), etc. 
El modelo independiente es el más utilizado para la comparación de perfiles de disolución cuando 
tres o más tiempos de muestreos estén disponibles, considerando que: 
 Las mediciones de disolución de los lotes de prueba y referencia deberán realizarse bajo 
exactamente las mismas condiciones. Los tiempos de muestreo para ambos perfiles 
deberán ser los mismos. 
 Sólo se deberá considerar una medición después de la disolución del 85% de ambos 
productos (la NOM-177-SSA1-1998 no contempla este aspecto de la prueba estadística). 
Para permitir el uso de porcentajes promedio, el coeficiente porcentual de variación en el primer 
tiempo de muestro no deberá ser más del 20%, y en los tiempos subsecuentes no deberá ser más 
del 10%. 
Los índices modelo independientes pueden ser descritos en varios términos: 
 SUMATORIA DE LAS DIFERENCIAS ABSOLUTAS. Resulta en una media de errores en la cual 
todas las diferencias tienen el mismo peso estadístico |Rj – Pj|. 
 SUMATORIA DEL CUADRADO DE DIFERENCIAS. Es más común en la práctica y da un error 
medio cuadrático (EMC) en la cual las desviaciones grandes tienen mayor peso que las 
pequeñas. Para hacer métricamente independiente del número de observaciones,la suma 
de errores debe ser relacionada con el número de tiempos de muestreo (Rt - Pt)2. (10) 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
15 
 
ÍNDICE f1 (FACTOR DE DIFERENCIA) 
En 1996 Moore y Flanner propusieron un índice llamado factor de diferencia (f1), el cual calcula la 
diferencia porcentual (%) entre las dos curvas en cada tiempo de muestreo y es una medida del 
error relativo entre las dos curvas. El índice f1 es proporcional a la diferencia promedio entre los 
dos perfiles 
100/1
11





















 

t
j
j
t
j
jj RPRf 
En donde 
Rj = Promedio del % disuelto del medicamento de referencia a cada tiempo de muestreo. 
Pj =Promedio del % disuelto del medicamento de prueba a cada tiempo de muestreo. (7) 
 
Este índice claramente corresponde a una sumatoria de diferencias absolutas, de acuerdo a la 
ecuación, R y P son proporcionados como porcentajes y un factor de 100 está incluido así que los 
resultados pueden ser expresados como porcentajes. 
Un punto de objeción formal es el impropio uso de la notación percentil, la cual es incómoda de 
manejar así como la interpretación del error. En las “buenas prácticas matemáticas”, el símbolo de 
porcentaje es la abreviación de un factor adimensional (%=1/100=0.01=10-2). La abreviación nunca 
debe ser usada en definiciones de fórmulas ni cálculos; estos deben ser usados en términos de 
fracciones. Únicamente en la presentación final puede usarse el porcentaje en lugar de su 
fracción. (10) 
Para que las curvas se consideren similares, los valores de f1 deberán estar cerca de 0; por lo 
general con valores de 0 de hasta 15. (7) 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
16 
 
ÍNDICE f2 (FACTOR DE SIMILITUD) 
Otro índice también propuesto por Moore y Flanner es el factor de similitud (f2), el cual es el más 
simple y ampliamente utilizado, es definido como una desviación estándar (DE), e implica la 
sumatoria del cuadrado de la diferencia de disolución dividido entre el número de tiempos 
muestreados, una característica especial es la transformación a “similitud”, la cual invierte la 
escala y la hace curvilínea para pasar a través de tres puntos pivótales, este factor es una 
transformación logarítmica inversamente proporcional a la diferencia cuadrática promedio entre 
los dos perfiles con énfasis en las diferencias más amplias entre los tiempos de muestreo y es una 
medición de la similitud de la disolución porcentual (%) entre las dos curvas. (10) (7) 
 




























 100
11log502
5.0
1
2
t
j
jj PRt
f 
En donde: 
Rj = Promedio del % disuelto del medicamento de referencia a cada tiempo de muestreo 
Pj =Promedio del % disuelto del medicamento de prueba a cada tiempo de muestreo 
t = Número total de tiempos de muestreo 
Para que las curvas se consideren similares, los valores de f2 deberán estar cerca de 100; por lo 
general con valores de 50 de hasta 100. (10) En la figura 1 se muestra que valores de 50 para f2 son 
equivalentes a una diferencia de 10% entre los perfiles y un valor de 100 indica que no hay 
diferencia entre los perfiles. 
 
Figura 1. Comparativo de la prueba f2 y la diferencia porcentual entre los perfiles 
 
Diferencia 
promedio (%)
Factor de 
similitud f2
Fa
ct
or
 d
e 
si
m
ili
tu
d 
f2
Diferencia promedio entre los perfiles de disolución (%)
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
17 
 
ANÁLISIS AUTORREGRESIVO POR SERIE DE TIEMPO 
Una serie temporal es un conjunto de observaciones ordenadas en el tiempo que muestran la 
evolución de un fenómeno o variable a lo largo del tiempo. 
El objetivo del análisis de una serie temporal, de la que se disponen datos en periodos regulares 
de tiempo, es el conocimiento de su patrón de comportamiento para prever la evolución futura, 
siempre bajo el supuesto de que las condiciones no cambiarán respecto a las actuales y pasadas. 
En general, las series de interés llevan asociados fenómenos aleatorios, de forma que el estudio de 
su comportamiento pasado sólo permite acercarse a la estructura o modelo probabilístico para la 
predicción del futuro. Estos modelos se denominan también procesos estocásticos. Así, un proceso 
estocástico es una sucesión de variables aleatorias {Yt}, con t = 1, 2,…, n, que evolucionan con el 
tiempo (representado por el subíndice t). (15) 
Los estudios de bioequivalencia son realizados para evaluar la absorción del fármaco y las pruebas 
de disolución in vitro para establecer la liberación del fármaco. Cuando se determina la 
bioequivalencia se considera la relación prueba / referencia de los promedios (absorción relativa 
del fármaco) entre los medicamentos. Si el cociente de los promedios esta dentro 80 – 125% con 
un nivel de confianza del 90%, podemos decir que los medicamentos son bioequivalentes en 
biodisponibilidad promedio. 
Para determinar la liberación de un fármaco, de forma similar nosotros consideramos el cociente 
del % disuelto del medicamento de prueba respecto al de referencia (liberación relativa del 
fármaco). Los dos medicamentos se declaran con perfiles de disolución similares sí la disolución 
relativa se encuentra dentro de los límites de similitud con cierto nivel de confianza. Se dice que 
dos medicamentos tienen un perfil de disolución globalmente similar si las disoluciones relativas 
son similares en todos los tiempos de muestreo, es decir, si los perfiles son similares en todos los 
tiempos de muestreo. 
La medición de la similitud entre los perfiles de disolución depende de la selección de los límites 
de similitud. 
Una aproximación intuitiva en la determinación de los límites de equivalencia para medir la 
similitud entre los perfiles de disolución sería adoptar los límites de bioequivalencia para la 
absorción de fármacos (80 – 125%). En la práctica, la prueba de disolución In vitro para la 
liberación del fármaco es simple y altamente controlable, como resultado, los perfiles de 
disolución presentan menos variabilidad que las pruebas de bioequivalencia. Por otro lado las 
pruebas In vivo involucran a seres humanos, por ello son mucho más complicadas, variables, 
impredecibles y no controlables. No es claro si uno podría predecir el comportamiento de la 
absorción de un fármaco en humanos a partir del comportamiento de la liberación del fármaco en 
el laboratorio. Por ello los límites de 80 – 125% podrían no ser aplicables. 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
18 
 
Considerando una diferencia δ en el promedio de los % disueltos, la cual es una diferencia de 
significancia científica (química) y suponiendo que Q es el % disuelto deseado del fármaco a cierto 
tiempo especificado en la monografía individual de la FEUM, USP/NF u otras farmacopeas 
internacionalmente reconocidas. Podemos luego considerar que otro medicamento tiene un 
% disuelto similar si este se encuentra entre (Q – δ, Q + δ). 
 





Q
QLI 





Q
QLS 
Donde: 
LI = Límite inferior de similitud 
LS = Límite superior de similitud 
 
Los límites inferior y superior no son simétricos con respecto al 100%. Si los cocientes del 
promedio de los % disueltos se encuentran entre LI y LS con cierto nivel de confianza. Podemos 
decir que son similares. 
La selección de δ es crucial para asegurar que la cantidad deseada del fármaco esté disponible. En 
la práctica podemos elegir δ = 5%. Como se indica en la FEUM y la USP/NF se requiere que el 
% disuelto de cada unidad no sea menor que Q+5% para aprobar la prueba de disolución en la 
primera fase y así garantizar que los resultados de disolución de futuras unidades serán iguales osuperiores a Q con cierto grado de confianza. De este modo, el 5% es una significancia científica 
(química) en la primera fase de la prueba de disolución. En la tabla 1 se muestran los 
correspondientes límites para diferentes valores de Q (16) 
Tabla 1. Límites de similitud para series de tiempos a diferentes valores de Q 
Q 70% 75% 80% 85% 
LI 86.7% 87.5% 88.2% 88.9% 
LS 115.4% 114.3% 113.3% 112.5% 
 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
19 
 
ANÁLISIS MULTIVARIADO 
Las técnicas de análisis multivalente nos permiten estudiar simultáneamente la relación y 
variación que existe en un conjunto de variables que se miden en una unidad. El análisis 
multivariado usualmente se presenta en forma de matrices, en donde cada variable ocupa una 
columna (vectores) y cada unidad evaluada ocupa una fila. 
La Distancia de Mahalanobis (Distancia – M) es una forma de determinar la similitud entre dos 
conjuntos de datos (variables) multidimensionales, la cual toma en consideración la correlación 
que existe entre ellas. (14) 
Para la evaluación de la similitud global entre los perfiles de disolución a través del análisis 
multivariado, los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo deben ser considerados como 
una variable, en las que se estudia de forma simultánea la variación y la correlación que existe 
entre las variables estudiadas. Dichas mediciones se realizan a través de la construcción de una 
matriz de varianza – covarianza de los porcentajes disueltos para cada medicamento, en donde la 
varianza (se muestra en la diagonal principal de la matriz) representa la variación que existe entre 
las diferentes unidades (tabletas, cápsulas, etc.) en cada tiempo de muestreo (variación dentro del 
tiempo de muestreo) y la covarianza (se encuentra fuera de la diagonal principal de la matriz) que 
representa la forma en que se correlacionan los tiempos de muestreo tal como se indica a 
continuación. (10) (17) 
VECTORES 
Matriz de varianza – covarianza 
Tiempo 1 Tiempo 2 Tiempo 3 Tiempo 4 Tiempo 5 
Tiempo 1 
Varianza 
(tiempo 1 – 1) 
Covarianza 
(tiempo 2 – 1) 
Covarianza 
 (tiempo 3 – 1) 
Covarianza 
 (tiempo 4 – 1) 
Covarianza 
 (tiempo 5 – 1) 
Tiempo 2 
Covarianza 
 (tiempo 1 – 2) 
Varianza 
(tiempo 2 – 2) 
Covarianza 
 (tiempo 3 – 2) 
Covarianza 
 (tiempo 4 – 2) 
Covarianza 
 (tiempo 5 – 2) 
Tiempo 3 
Covarianza 
 (tiempo 1 – 3) 
Covarianza 
 (tiempo 2 – 3) 
Varianza 
(tiempo 3 – 3) 
Covarianza 
 (tiempo 4 – 3) 
Covarianza 
 (tiempo 5 – 3) 
Tiempo 4 
Covarianza 
 (tiempo 1 – 4) 
Covarianza 
 (tiempo 2 – 4) 
Covarianza 
 (tiempo 3 – 4) 
Varianza 
(tiempo 4 – 4) 
Covarianza 
 (tiempo 5 – 4) 
Tiempo 5 
Covarianza 
 (tiempo 1 – 5) 
Covarianza 
 (tiempo 2 – 5) 
Covarianza 
 (tiempo 3 – 5) 
Covarianza 
 (tiempo 4 – 5) 
Varianza 
(tiempo 5 – 5) 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
20 
 
La Distancia de Mahalanobis se calcula con la siguiente fórmula: 
    



 

  RPpromedioRPM xxSxxD
1 
En donde 
DM = Distancia de Mahalanobis 
  2/21
1 SSS promedio  Es el inverso de la matriz promedio de varianza – covarianza de la en 
ambos lotes. 
[xP – xR] = Es la diferencia de los porcentajes promedio disueltos del fármaco a cada tiempo de 
muestreo 
[xP – xR]’ = Es la transpuesta de la diferencia de los porcentajes promedio disueltos del fármaco a 
cada tiempo de muestreo 
Posteriormente se calcula el intervalo de confianza al 90%, el cual puede ser estimado sólo bajo el 
supuesto de que los datos se encuentran normalmente distribuidos y que los dos lotes tienen 
idéntica estructura de varianza-covarianza. 
Por último se calcula el límite de similitud que incluye la diferencia esperada o permitida 
(usualmente 10% para homologar con la prueba f2 = 50) (18) 
Si el intervalo de confianza al 90% se encuentra dentro del intervalo de similitud, entonces se 
puede concluir que los perfiles de disolución de ambos medicamentos no difieren más del valor 
esperado o permitido y por tanto los perfiles son considerados como globalmente similares. (16) 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
21 
 
4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
¿Cuáles son los métodos estadísticos para comparar perfiles de disolución? 
¿Cuáles métodos estadísticos se pueden utilizar cuando los perfiles de disolución presentan baja 
variabilidad intralote (coeficientes de variación menores o iguales a 20% en el primer tiempo de 
muestreo y / o menores o iguales a 10% en los tiempos subsecuentes)? 
¿Cuáles métodos estadísticos se pueden utilizar cuando los perfiles de disolución presenten alta 
variabilidad intralote (coeficientes de variación mayores a 20% en el primer tiempo de muestreo y 
/ o mayores a 10% en los tiempos subsecuentes)? 
¿Cuáles métodos estadísticos se recomiendan aplicar para comparar los perfiles de disolución? 
 
5. OBJETIVOS 
 Presentar métodos estadísticos para comparar perfiles de disolución que consideren la 
variabilidad intralote. 
 Describir, desarrollar y aplicar los métodos estadísticos para comparar perfiles de 
disolución presentados en diferentes bases de datos que cumplan y no cumplan con los 
criterios de variabilidad establecidos en la NOM-177-SSA1-1998. 
 Recomendar los métodos estadísticos apropiados para comparar perfiles de disolución 
según el caso que se presente en función de su facilidad de aplicación y los supuestos que 
requieran cumplir las prueba. 
 
6. HIPÓTESIS 
Si los perfiles de disolución presentan baja variabilidad intralote (de acuerdo a la NOM-177-SSA1-
1998 los coeficientes de variación no deben ser mayores a 20% para el primer tiempo de muestreo 
y / o no mayores a 10% para los tiempos subsecuentes), pueden ser comparados a través de un 
índice modelo independiente como lo son el factor de diferencia f1 o el factor de similitud f2, 
pero, cuando se presenta alta variabilidad intralote se pueden aplicar otros métodos estadísticos 
que consideren la variabilidad como lo son el análisis autorregresivo por serie de tiempos siempre 
que el valor de Q se encuentre reportado en alguna farmacopea o el análisis multivariado siempre 
que los perfiles de disolución sean homocedásticos. 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
22 
 
7. DISEÑO 
Se seleccionarán 4 bases de datos de perfiles de disolución de Clorhidrato de Ranitidina que 
cumplan con los siguientes criterios: 
 Que se hayan realizado con 12 tabletas para cada medicamento 
 Que se hayan realizado 5 tiempos de muestreo para cada tableta 
 Que el valor de Q se encuentre reportado en alguna farmacopea 
 Que se presenten uno de los siguientes casos en las bases de datos: 
Tabla 3. Clasificación de las bases de datos de acuerdo a la variabilidad 
Caso Medicamento de referencia Medicamento de prueba 
1 Baja variabilidad Baja variabilidad 
2 Baja Variabilidad Alta variabilidad 
3 Alta variabilidad Baja variabilidad 
4 Alta variabilidad Alta variabilidad 
En donde: 
Baja variabilidad: CV menor o igual a 20% en el primer tiempo de muestreo y / o menor o igual a 
10% para los tiempos subsecuentes 
Alta variabilidad: CV mayor a 20% en el primer tiempo de muestreo y / o mayor a 10% para los 
tiempos subsecuentes 
Se aplicaran las siguientes pruebas estadísticas para comprar los perfiles de disolución: 
 Factor de diferencia f1 
 Factor de similitud f2 
 Análisis autorregresivo por series de tiempos 
 Análisis multivariado 
Si las bases de datos cumplen con los supuestos estadísticos requeridos para cada prueba, se 
determinará que los resultados obtenidos son válidos y en caso contrario se brindaran como 
informativos. Por último se recomendarán las pruebas a aplicar para compararlos perfiles de 
disolución basado en el cumplimiento de los supuestos estadísticos de cada prueba y su facilidad 
de aplicación. 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
23 
 
7.1. ÍNDICE f1 (FACTOR DE DIFERENCIA) 
1. Calcular el promedio de los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo en el 
medicamento de prueba y referencia. 
2. Calcular la desviación estándar (DE) de los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo 
en cada medicamento. 
3. Calcular el coeficiente de variación (CV) de los porcentajes disueltos a cada tiempo de 
muestreo en cada medicamento. 
4. Si los coeficientes de variación son menores o iguales a 20% para el primer tiempo de 
muestreo o inferiores o iguales a 10% para los tiempos subsecuentes, entonces es viable 
aplicar la prueba f1 (factor de diferencia) mediante la siguiente fórmula: 
100/1
11







 

t
j
j
t
j
jj RPRf 
En donde: 
Rj = Promedio del % disuelto del j-ésimo tiempo para el medicamento de referencia 
Pj = Promedio del % disuelto del j-ésimo tiempo para el medicamento de prueba 
t = Número total de tiempos de muestreo 
 
Criterio de aceptación. Si el valor calculado de f1 se encuentra entre 0 – 15, se concluye que los 
perfiles promedio de los medicamentos son similares debido a que presentan una diferencia 
menor o igual a 10% entre los perfiles. 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
24 
 
7.2. ÍNDICE f2 (FACTOR DE SIMILITUD) 
1. Calcular el promedio de los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo en el 
medicamento de prueba y referencia. 
2. Calcular la desviación estándar (DE) de los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo 
en cada medicamento. 
3. Calcular el coeficiente de variación (CV) de los porcentajes disueltos a cada tiempo de 
muestreo en cada medicamento. 
4. Si los coeficientes de variación son menores o iguales a 20% para el primer tiempo de 
muestreo o inferiores o iguales a 10% para los tiempos subsecuentes, entonces es viable 
aplicar la prueba f2 (factor de similitud) mediante la siguiente fórmula: 
 




























 100
11log502
5.0
1
2
t
j
jj PRt
f 
En donde: 
Rj = Promedio del % disuelto del j-ésimo tiempo para el medicamento de referencia 
Pj = Promedio del % disuelto del j-ésimo tiempo para el medicamento de prueba 
t = Número total de tiempos de muestreo 
 
Criterio de aceptación. Si el valor calculado de f2 se encuentra entre 50 – 100, se concluye que los 
perfiles promedio de los medicamentos son similares debido a que presentan una diferencia 
menor o igual a 10% entre los perfiles. 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
25 
 
7.3. ANÁLISIS AUTORREGRESIVO POR SERIES DE TIEMPOS 
1. Calcular el promedio de los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo en el 
medicamento de prueba y referencia. 
2. Calcular la desviación estándar (DE) de los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo 
en cada medicamento. 
3. Calcular el coeficiente de variación (CV) de los porcentajes disueltos a cada tiempo de 
muestreo en cada medicamento. 
4. Si el valor de Q esta reportado en la FEUM, USP/NF u otras farmacopeas internacionalmente 
reconocidas es viable aplicar la prueba de series de tiempos (se recomienda que los tiempos 
de muestreo sean equidistantes, es decir, que se muestreé a intervalos iguales de tiempo, sin 
embargo no es requisito para aplicar la prueba). 
5. Calcular la disolución relativa (velocidad de disolución) a cada tiempo de muestreo en cada 
vaso con la siguiente fórmula: 
referenciaij
pruebaij
ij Y
Y
R
·
·
 
En donde: 
Rij = Disolución relativa al tiempo j en el vaso i 
Yij prueba = %Disuelto del medicamento de prueba al tiempo j en el vaso i 
Yij referencia = %Disuelto del medicamento de referencia al tiempo j en el vaso i 
 
6. Calcular la disolución relativa promedio de cada vaso iR 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
26 
 
7. Calcular la varianza s2 entre los diferentes tiempos de muestreo de los valores de disolución 
relativa para cada vaso: 
 
1
1
2
.
2





t
RR
s
t
j
iij
j 
En donde: 
Rij = Disolución relativa al tiempo j en el vaso i 
.iR = Es la disolución relativa promedio para el vaso i 
t = Número de tiempos de muestreo totales 
8. Calcular la diferencia entre la disolución relativa a cada tiempo de muestreo en cada vaso Ri. 
respecto a la disolución relativa promedio de cada vaso utilizando la siguiente fórmula: 
.. iiij RRDR  
En donde: 
ijDR = Disolución relativa en el i-ésimo vaso al j-ésimo tiempo 
.iR = Es la disolución relativa promedio en el i-ésimo vaso 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
27 
 
9. Obtener la covarianza SDRij, DRij+1 entre las diferencias DRij y DRij+1 para cada vaso mediante la 
siguiente fórmula y realizar la suma de las covarianzas para cada vaso: 
 


t
j
ijijDRDR DRDRS ijij
1
1, 1
 
En donde: 
t = Número de tiempos de muestreo totales 
10. Calcular para cada vaso el coeficiente de autocorrelación Ф con la siguiente fórmula: 





 t
j
ij
t
j
DRDR
DR
S
ijij
1
2
1
, 1
 
En donde: 
1, ijij DRDR
S = Covarianza entre las variables ijDR y 1ijDR en cada vaso 


t
j
ijDR
1
2 = La sumatoria del cuadrado de cada uno de los valores de ijDR en cada vaso 
11. Identificar cada tiempo de muestreo de cada vaso como una posición j ordenado de menor a 
mayor respecto al tiempo por ejemplo: 
Minutos 10 minutos 20 minutos 30 minutos 40 minutos 50 minutos 
Orden de tiempo (j) 1 2 3 4 5 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
28 
 
12. Cada coeficiente de autocorrelación Ф es elevado al valor del orden del tiempo j en cada una 
de las vasos Фij: 
Orden de tiempo (j) 
Vaso (i) 1 2 3 t 
1 Ф11 Ф12 Ф13 Ф1t 
2 Ф21 Ф22 Ф23 Ф2t 
3 Ф31 Ф32 Ф33 Ф3t 
4 Ф41 Ф42 Ф43 Ф4t 
5 Ф51 Ф52 Ф53 Ф5t 
6 Ф61 Ф62 Ф63 Ф6t 
7 Ф71 Ф72 Ф73 Ф7t 
8 Ф81 Ф82 Ф83 Ф8t 
9 Ф91 Ф92 Ф93 Ф9t 
10 Ф101 Ф102 Ф103 Ф10t 
11 Ф111 Ф112 Ф113 Ф11t 
12 Ф121 Ф122 Ф123 Ф12t 
 
13. Calcular para cada orden de tiempo en cada vaso el siguiente producto (al realizar la operación 
(t-j/t) los datos de la última posición no se calculan debido a que el resultado de t-j/t = 0: 
 j
t
jt





  
En donde: 
t = Número de tiempos de muestreo totales 
j = Orden del tiempo de muestreo evaluado 
Ф = Coeficiente de autocorrelación 
 
14. Realizar la sumatoria del producto anterior en cada vaso para todos los tiempos de muestreo: 
 






 
t
j
j
t
jt
1
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
29 
 
15. Calcular el error estándar (Se) de la disolución relativa con la siguiente fórmula: 
 






































 






  
 
v
i
i
t
j
j
i st
jt
tv
Se
1
2
1
2 21
1
 
En donde: 
t = Número total de tiempos de muestreo evaluados 
v = Número total de vasos evaluados 
si2 = varianza entre los diferentes tiempos de muestreo para cada vaso 
 
16. Calcular el intervalo de confianza al 95% para el verdadero valor de la disolución relativa 
utilizando las siguientes fórmulas: 
  







 

SezRIC Inferior
21
100%95  
  







 

SezRIC Superior
21
100%95  
En donde: 
R = Es el promedio de todos los valores de disolución relativa en todos los vasos y todos los 
tiemposde muestreo 
z1-(α/2) = Es el inverso de la distribución normal estándar con probabilidad 1-(α/2), es decir si 
fijamos un alfa de 0.05 el valor de probabilidad debe ser 0.975. Ejemplo de Excel versión 2003 
y 2007 (=DISTR.NORM.ESTAND.INV(0.0975)) 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
30 
 
17. Calcular el límite de similitud mediante la siguiente fórmula: 
100
5
5




Q
QLS Inferior 
100
5
5




Q
QLSSuperior 
En donde: 
Q = Es límite del porcentaje disuelto de un fármaco en una determinada forma farmacéutica, el 
cual es proporcionado en la monografía de la FEUM, USP/NF u otras farmacopeas 
internacionalmente reconocidas. 
Criterio de aceptación. El intervalo de confianza al 95% debe estar incluido dentro de los límites de 
similitud para concluir que los perfiles de ambos medicamentos son globalmente similares. 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
31 
 
7.4. ANÁLISIS MULTIVARIADO 
1. Calcular el promedio de los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo en el 
medicamento de prueba y referencia. 
2. Calcular la desviación estándar (DE) de los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo 
en cada medicamento. 
3. Calcular el coeficiente de variación (CV) de los porcentajes disueltos a cada tiempo de 
muestreo en cada medicamento. 
4. Se recomienda para esta prueba que los coeficientes de variación sean mayores o iguales a 
15% para cualquier tiempo de muestreo y es necesario que los perfiles de disolución 
presenten homogeneidad de varianzas (homocedasticidad), entonces es viable aplicar el 
análisis multivariado. 
5. Se Construye una matriz de varianza – covarianza para cada medicamento, la cual tendrá 
tantos columnas y filas como tiempos de muestreo tenga el perfil de disolución. En donde las 
varianzas se colocarán en la diagonal principal de la matriz y las covarianzas en las posiciones 
correspondientes a la intersección de los tiempos que en los que se evalúa la correlación. 
Tabla 3. Ejemplo de la construcción de la matriz de varianza – covarianza 
VECTORES 
Matriz de varianza – covarianza 
Tiempo 1 Tiempo 2 Tiempo 3 Tiempo 4 Tiempo 5 
Tiempo 1 Varianza 
(tiempo 1 – 1) 
Covarianza 
(tiempo 2 – 1) 
Covarianza 
 (tiempo 3 – 1) 
Covarianza 
 (tiempo 4 – 1) 
Covarianza 
 (tiempo 5 – 1) 
Tiempo 2 Covarianza 
 (tiempo 1 – 2) 
Varianza 
(tiempo 2 – 2) 
Covarianza 
 (tiempo 3 – 2) 
Covarianza 
 (tiempo 4 – 2) 
Covarianza 
 (tiempo 5 – 2) 
Tiempo 3 Covarianza 
 (tiempo 1 – 3) 
Covarianza 
 (tiempo 2 – 3) 
Varianza 
(tiempo 3 – 3) 
Covarianza 
 (tiempo 4 – 3) 
Covarianza 
 (tiempo 5 – 3) 
Tiempo 4 Covarianza 
 (tiempo 1 – 4) 
Covarianza 
 (tiempo 2 – 4) 
Covarianza 
 (tiempo 3 – 4) 
Varianza 
(tiempo 4 – 4) 
Covarianza 
 (tiempo 5 – 4) 
Tiempo 5 Covarianza 
 (tiempo 1 – 5) 
Covarianza 
 (tiempo 2 – 5) 
Covarianza 
 (tiempo 3 – 5) 
Covarianza 
 (tiempo 4 – 5) 
Varianza 
(tiempo 5 – 5) 
Nota: en la matriz se consideran varianzas para muestras (n-1) 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
32 
 
6. Una vez construidas las matrices para cada medicamento, se promedian ambas matrices 
respetando las posiciones dentro de la matriz para obtener una matriz de varianza – 
covarianza promedio. 
7. Se calcula la matriz inversa )( 1promedioS a partir de la matriz promedio 
8. Se calcula el factor de escalamiento K mediante la siguiente fórmula: 
 
     
 tv
tvvvK
22
122/2


 
En donde: 
v = número de vasos evaluados en cada medicamento (normativamente son 12 unidades) 
t = Número de tiempos de muestreo 
 
9. Se calcula el valor de la distribución Ft,2v-t-1,0.90 
En donde: 
F = Es el inverso de la probabilidad de la distribución F 
t = Número de tiempos de muestreo 
v = Número de vasos evaluados 
0.90 = Es el valor del intervalo al 90%, en Excel se escribe como 0.1 porque 1.0 – 0.9 = 0.1 
Ejemplo en Excel versión 2003 y 2007 de la sintaxis (=DISTR.F.INV(0.1,t,v)) 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
33 
 
10. Calcular la diferencia de los porcentajes disueltos promedio a cada tiempo de muestreo 
prueba – referencia (xP – xR) y colocarlas en forma de columnas. 
Tiempo Diferencia (prueba – referencia) 
1 Diferencia del tiempo 1 
2 Diferencia del tiempo 2 
3 Diferencia del tiempo 3 
… … 
 
11. Se calcula la matriz transpuesta (xP – xR)’ de las diferencias del porcentaje disuelto promedio a 
cada tiempo de (xP – xR) del punto anterior. 
12. Calcular la matriz del intervalo de confianza superior al 90% para cada tiempo de muestreo 
utilizando la distribución Ft,2v-t-1,0.90 con la siguiente fórmula: 
      
















 



 





KxxSxx
F
yIC
RPpromedioRP
tvt
iSUPERIOR
1
90.0,12,1 
 
En donde: 
      KxxSxx
F
RPpromedioRP
Pvt





 



 





1
90.0,12,1 = Es un valor constante 
yi = Son las diferencias de los porcentajes disueltos promedio a cada tiempo de muestreo 
 (xP - xR) (19) 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
34 
 
13. Calcular la transpuesta del intervalo de confianza al 90%. 
14. Calcular las Distancia – M máxima con la siguiente fórmula: 
 
     








   SUPERIORpromedioSUPERIORSUPERIORM ICSICD
1
 
 
 
15. Establecer la diferencia permitida entre los perfiles (usualmente 10% debido a que la prueba 
estadística f1 = 15 y f2 = 50 detectan diferencias de 10% entre los perfiles promedio) y 
colocarla en forma de columnas (matriz) con numero de filas igual al número de tiempos de 
muestreo. 
16. Calcular la transpuesta de la diferencia permitida. 
17. Calcular el límite de similitud superior utilizando la siguiente fórmula: 
 
     permitidapromediopermitidaSUPERIOR DiferenciaSDiferenciaLS 


 

 1 
 
Criterio de aceptación. Se establece que hay similitud entre los perfiles de disolución no mayor a la 
permitida (usualmente 10%) cuando la distancia máxima (DMSUPERIOR) sea inferior al límite de 
similitud (LSSUPERIOR) 
 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
35 
 
8. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS 
A continuación se analizan los resultados de ocho perfiles de disolución, cuatro para el 
medicamento de referencia y cuatro para el medicamento de prueba, cada uno de los cuales se 
realizó con 12 tabletas de Clorhidrato de Ranitidina que fueron muestreadas a los 10, 20, 30, 40 y 
50 minutos sin reposición de medio de disolución, para los cuales la FEUM y la USP/NF reportan un 
valor de Q = 80% 
Se determinó el porcentaje disuelto a cada tiempo de muestreo para cada tableta y se calculó el 
promedio, desviación estándar, coeficiente de variación, valor máximo y valor mínimo. 
Estos perfiles de disolución se clasificaron de acuerdo a la variabilidad intralote que presentaron 
estableciéndose como criterio lo establecido en la NOM-177-SSA1-1998 que indica que la 
variación no debe ser mayor a 20% en el primer tiempo de muestreo y / o no mayor a 10% en los 
tiempos subsecuentes. Bajo este criterio los perfiles que cumplen lo establecido en la norma se 
clasificaron como de “baja variabilidad” y los perfiles fuera del criterio se clasificaron como de 
“alta variabilidad” 
Una vez clasificados, se agruparon en cuatro casos, los cuales se presentan con frecuencia al de 
realizar estudios de perfiles de disolución para obtener la bioexención de un medicamento y se 
resumen en la siguiente tabla: 
Tabla 4. Agrupación de los casos de acuerdo a la variabilidad intraloteNo. de caso Medicamento de referencia Medicamento de prueba 
Caso 1 Lote A 
Baja variabilidad 
Lote B 
Baja variabilidad 
Caso 2 Lote C 
Baja variabilidad 
Lote D 
Alta variabilidad 
Caso 3 Lote E 
Alta variabilidad 
Lote F 
Baja variabilidad 
Caso 4 Lote G 
Alta variabilidad 
Lote H 
Alta variabilidad 
 
A los cuatro casos de la tabla anterior se les aplicaron las siguientes pruebas estadísticas para la 
comparación de los perfiles de disolución: f1 (factor de diferencia), f2 (factor de similitud), análisis 
autorregresivo por series de tiempos y análisis multivariado. 
A continuación se presentan el resumen de los perfiles de disolución así como el análisis de cada 
uno de los casos, los detalles de los perfiles individuales se presentan en el anexo 1 y los detalles 
de los cálculos se presentan en el anexo 3. 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
36 
 
Tabla 5. Caso 1 perfiles referencia con baja variabilidad y prueba con baja variabilidad 
Tiempo (min) 10 20 30 40 50 
% Disuelto del lote A medicamento de referencia 
Promedio 63.67 74.96 80.88 84.11 84.42 
DE 2.58 3.98 4.37 4.23 3.73 
CV 4.05 5.31 5.41 5.03 4.42 
Mínimo 59.11 69.35 74.70 78.50 78.80 
Máximo 67.23 82.82 89.44 93.07 92.75 
% Disuelto del lote B medicamento de prueba 
Promedio 61.90 75.60 81.15 83.35 82.97 
DE 2.47 1.15 2.26 1.32 2.02 
CV 3.99 1.52 2.79 1.58 2.43 
Mínimo 58.28 74.12 76.89 81.47 80.17 
Máximo 67.81 78.20 85.84 85.59 86.85 
 
 
Figura 2. Perfil de disolución promedio del caso 1 
Tabla 6. Resultados de las pruebas estadísticas aplicadas al caso 1 
LOTE f1 
Criterio 
0 – 15 
f2 
Criterio 
50 – 100 
Series de tiempos 
Límite de similitud 
88.2 - 113.3 
Multivariado 
Límite de similitud 
5.00 
A – B 1.3 
Similares 
91.2 
Similares 
98.4 – 100.4 
Similares 
2.76 
Similares 
0
20
40
60
80
100
120
0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 60.00
%
 D
is
ue
lto
Tiempo (min)
Medicamento de referencia Medicamento de prueba
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
37 
 
En el primer caso se presentan dos perfiles de disolución en donde tanto el medicamento de 
referencia como el medicamento de prueba presentan baja variabilidad intralote en todos los 
tiempos de muestreo. 
Debido a la baja variabilidad que presentan, los perfiles se pueden comparar a través de las 
pruebas f1 y f2 ya que los promedios de los porcentajes disueltos son representativos de los 
perfiles individuales de cada medicamento. 
También se puede realizar la comparación a través del análisis autorregresivo por series de 
tiempos utilizando el valor de Q reportado en la FEUM. 
Otra prueba que se puede utilizar es el análisis multivariado debido a que los perfiles cumplen con 
el requisito de homocedasticidad. Además de que este método considera la variabilidad intralote y 
la correlación entre los diferentes tiempos de muestreo utilizando la variabilidad que presentaron 
ambos medicamentos y una diferencia permitida entre los perfiles (usualmente 10%) para la 
construcción de los límites de similitud. 
Cuando se comparan las cuatro pruebas estadísticas aplicadas a este caso se observa que las 
cuatro pruebas estadísticas coinciden el dictamen aprobatorio de similitud y todas las pruebas 
cumplen con los supuestos requeridos para su aplicación por lo que se concluye que los perfiles de 
disolución del caso 1 son similares. 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
38 
 
Tabla 7. Caso 2 perfiles referencia con baja variabilidad y prueba con alta variabilidad 
Tiempo (min) 10 20 30 40 50 
% Disuelto del lote C medicamento de referencia 
Promedio 62.42 91.90 96.05 97.50 97.90 
DE 7.77 7.29 6.26 4.57 4.12 
CV 12.45 7.93 6.52 4.69 4.21 
Mínimo 41.00 74.20 82.08 88.04 89.60 
Máximo 70.67 100.72 103.27 102.04 101.94 
% Disuelto del lote D medicamento de prueba 
Promedio 59.24 80.17 89.31 91.59 93.08 
DE 14.44 13.94 10.71 8.29 6.20 
CV 24.37 17.39 11.99 9.06 6.66 
Mínimo 37.11 55.99 64.32 70.59 76.93 
Máximo 89.81 98.36 102.69 102.72 101.11 
 
 
Figura 3. Perfil de disolución promedio del caso 2 
Tabla 8. Resultados de las pruebas estadísticas aplicadas al caso 2 
LOTE f1 
Criterio 
0 – 15 
f2 
Criterio 
50 – 100 
Series de tiempos 
Límite de similitud 
88.2 - 113.3 
Multivariado 
Límite de similitud 
3.86 
C – D 7.3 
Similares* 
57.3 
Similares* 
90.8 – 95.3 
Similares 
3.14 
Similares* 
* Resultado informativo por no cumplir con los supuestos requeridos por la prueba estadística. 
0
20
40
60
80
100
120
0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 60.00
%
 D
is
ue
lto
Tiempo (min)
Medicamento de referencia Medicamento de prueba
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
39 
 
En el segundo caso se presentan dos perfiles de disolución en donde el medicamento de 
referencia presenta baja variabilidad y el medicamento de prueba alta variabilidad en los tres 
primeros tiempos de muestreo. Las pruebas f1 y f2 se basan únicamente en la comparación de los 
porcentajes disueltos promedio, sin tener presente la variación que tiene en este caso el 
medicamento de prueba. 
Los perfiles se pueden comparar a través del análisis autorregresivo por series de tiempos debido 
a que esta prueba se basa en la disolución relativa del medicamento de prueba respecto al 
medicamento de referencia, para realizar la comparación. Los límites de similitud se establecen 
utilizando el valor de Q (cantidad de fármaco disuelto) reportado en la FEUM u otras farmacopeas 
internacionalmente reconocidas. 
No es posible aplicar el análisis multivariado por que no se cumple con el requisito de 
homocedasticidad. 
En la comparación de las diferentes pruebas estadísticas aplicadas al caso 2 coinciden los 
dictámenes de las pruebas, sin embargo, no existe certeza de los resultados en las pruebas f1, f2 ni 
análisis multivariado por no cumplir con los supuestos, pero el análisis por series de tiempos es 
viable, por lo que se concluye que los perfiles de ambos medicamentos son similares. 
 
 
 
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
40 
 
Tabla 9. Caso 3 perfiles referencia con alta variabilidad y prueba con baja variabilidad 
Tiempo (min) 10 20 30 40 50 
% Disuelto del lote E medicamento de referencia 
Promedio 32.34 60.07 80.23 88.74 94.53 
DE 8.68 9.97 10.99 9.71 6.24 
CV 26.83 16.59 13.70 10.94 6.60 
Mínimo 16.71 41.88 57.86 66.25 79.65 
Máximo 47.44 73.35 97.03 101.08 101.98 
% Disuelto del lote F medicamento de prueba 
Promedio 35.71 69.41 89.92 98.75 101.19 
DE 2.81 4.73 6.79 7.00 5.51 
CV 7.88 6.81 7.55 7.09 5.45 
Mínimo 31.22 55.55 70.13 77.80 84.97 
Máximo 40.54 73.82 95.16 104.37 105.46 
 
 
Figura 4. Perfil de disolución promedio del caso 3 
Tabla 10. Resultados de las pruebas estadísticas aplicadas al caso 3 
LOTE f1 
Criterio 
0 – 15 
f2 
Criterio 
50 – 100 
Series de tiempos 
Límite de similitud 
 88.2 - 113.3 
Multivariado 
Límite de similitud 
3.04 
E – F 11.0 
Similares* 
54.1 
Similares* 
110.5 – 118.9 
No similares 
3.26 
No similares 
* Resultado informativo por no cumplir con los supuestos requeridos por la prueba estadística. 
0
20
40
60
80
100
120
0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 60.00
%
 D
is
ue
lto
Tiempo (min)
Medicamento de referencia Medicamento de prueba
Métodos estadísticos para la comparación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 
41 
 
En el tercer caso se presentan dos perfiles de disolución en donde el medicamento de referencia 
tiene alta variación en el primer, segundo, tercer y cuarto tiempos de muestreo y el medicamento 
de prueba presenta baja variabilidad