Experiencia-en-el-manejo-de-cancer-colorrectal-metastasico-con-inhibidores-de-EGFR-y-antiangiogenicos-de-primera-lnea-en-el-Centro-Medico-Nacional-20-de-Noviembre-ISSSTE

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1 
 
 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO E 
INVESTIGACION 
 
CENTRO MEDICO NACIONAL 20 NOVIEMBRE, ISSSTE. 
 
EXPERIENCIA EN EL MANEJO DE CANCER 
COLORRECTAL METASTASICO CON INHIBIDORES DE 
EGFR Y ANTIANGIOGENICOS DE PRIMERA LÍNEA EN 
EL CENTRO MEDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE”, 
ISSSTE. 
 
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE: 
ESPECIALISTA DE ONCOLOGIA MEDICA 
PRESENTA 
DR. EDUARDO BUENDÍA VILLAR 
 
ASESOR DE TESIS: 
DRA LAURA TORRECILLAS TORRES 
 
PROFESOR TITULAR: 
DRA. AURA ARGENTINA ERAZO VALLE SOLIS 
 
Ciudad Universitaria, Cd. Mx. Noviembre 2019 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 2 
 
________________________ 
 
Dr. Mauricio Di Silvio López 
Jefe de Enseñanza e Investigación Médica 
Centro Medico Nacional “20 noviembre”, ISSSTE 
 
 
 
 
_________________________ 
 
Dra. Laura Torrecillas Torres 
Tutor de Tesis 
Médico Especialista Oncología Médica, 
 Centro Medico Nacional “20 noviembre”, ISSSTE 
 
 
 
 
 
___________________________ 
Dr. Eduardo Cardenas Cardenas 
Asesor de Tesis 
Médico Especialista en Oncología Médica, 
Centro Medico Nacional “20 noviembre”, ISSSTE 
 
 
 
 
__________________________ 
 
Dra. María Guadalupe Cervantes Sánchez 
Jefa de servicio Oncología Medica, 
 Centro Medico Nacional “20 noviembre”, ISSSTE 
 
 
 
 
 
__________________________ 
 
Dr. Aura Argentina Erazo Valle Solís 
Profesor Titular Oncología Medica, 
 Centro Medico Nacional “20 noviembre”, ISSSTE 
 
 
 
 
________________________ 
 
Dr. Eduardo Buendía Villar 
Médico Residente del servicio de oncología médica 
 Centro Medico Nacional “20 noviembre”, ISSSTE 
 
 3 
Agradecimientos: 
 
A mi madre Lety por todas sus enseñanzas y consejos 
A mi papa Lalo y hermana Dany por todo el apoyo que me han brindaron durante 
estos años. Gracias a ellos y a mi madre soy lo que soy. 
A mi Abuelo Gonzalo por ser una pieza fundamental en el inicio de esta carrera. 
A toda el resto de mi familia: abuelos, tios, primos por ser parte fundamental de 
este proyecto 
A mis maestros y compañeros de residencia, por siempre apoyarme y orientarme. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 4 
Tabla de contenido 
Agradecimientos: ...................................................................................................... 3 
Introducción ............................................................................................................... 5 
Antecedentes ............................................................................................................. 7 
Planteamiento del problema .................................................................................. 12 
Justificación ............................................................................................................. 12 
Hipotesis ................................................................................................................... 12 
Objetivo general ...................................................................................................... 13 
Objetivos específicos ............................................................................................. 13 
Metodologia de la investigación ........................................................................... 14 
Diseño y tipo de estudio. ............................................................................................... 14 
Población de estudio ..................................................................................................... 14 
Universo de trabajo ........................................................................................................ 14 
Tiempo de ejecución ...................................................................................................... 14 
Criterios de Inclusión ..................................................................................................... 14 
Criterios de Exclusión ................................................................................................... 15 
Criterios de eliminación ................................................................................................. 15 
Metodología para el cálculo del tamaño de la muestra. ............................................ 15 
Descripción operacional de las variables. .................................................................. 15 
Técnicas y procedimientos a emplear. ............................................................................................. 17 
Procesamiento y análisis estadístico .......................................................................... 17 
Aspectos éticos .............................................................................................................. 18 
Consentimiento informado............................................................................................ 19 
Conflictos de intereses .................................................................................................. 19 
Consideraciones de bioseguridad ............................................................................... 19 
Recursos ......................................................................................................................... 19 
Cronograma de actividades .......................................................................................... 20 
Perspectivas.................................................................................................................... 20 
Difusión ........................................................................................................................... 20 
Resultados ............................................................................................................... 21 
Discusión .................................................................................................................. 32 
Conclusión ............................................................................................................... 33 
Referencias bibliográficas. .................................................................................... 34 
 5 
 
Introducción 
 
El cancer colorrectal es una enfermedad caracterizada por el crecimiento 
descontrolado de celulas en cualquiera de las 4 porciones del colon (ascendente, 
transverso, descendente, sigmoides) ó en el recto. A nivel mundial en ambos sexos 
representa el tercer lugar de incidencia para el 2018 con 1,849,518 casos y segundo 
lugar en mortalidad en el 2018 con 880,792 casos [1]. En México con datos de 
Globocan 2018 ocupa el tercer lugar en incidencia con 14,900 para el 2018 y primer 
lugar de mortalidad por numero de muertes con 7,084 casos para 2018 [1]. En 
nuestra institución ISSSTE para el 2015 represento la quinta causa de muerte con 
el 6.8% de los casos [2]. 
El tipo histológico más común del cáncer de colon es el adenocarcinoma, representa 
aproximadamente del 90%-95%, el adenocarcinoma mucinoso o coloide representa 
alrededor de 17% y 2%-4% corresponde a adenocarcinoma con células en anillo de 
sello. Existen otras variantes poco comunes como son carcinomas de células 
escamosas, carcinomasadenoescamosos, a veces llamados también 
adenoacantomas, carcinomas indiferenciados (que no contienen estructuras 
glandulares u otras características como secreciones mucosas) y otros tipos de 
cómo tumores carcinoides y leiomiosarcomas, neoplasias linfoides y 
hematopoyéticas y tumores del estroma gastrointestinal (GIST). 
La enfermedad metastasica representa el 22% de la poblacion diagnsticados con 
cancer colorrectal.Un pequeño porcentaje pueden llegar a considerar candidatos a 
un potencial intento curativo quirurgico posterior al tratamiento. Los factores 
 6 
pronosticos de mejor pronostico en enfermedad metastatica son periodos libres de 
enfermedad, numero limitado de metastasis y enfermedad metastatica confinada a 
un organo. Los anticuerpos monoclonales han cambiado la historia natural de la 
enfermedad mejorando la sobrevida global y sobrevida libre de progresion. 
Aproximadamente el 40% de los pacientes con cáncer de colon avanzado presenta 
mutaciones de KRAS (exón 2) y un 10 % presenta mutación en otros genes RAS 
(mutación de KRAS (exón 3 o 4) o NRAS (exón 2,3,o 4). Se considera que al tener 
NRAS o KRAS mutados se denominan RAS mutados. Múltiples estudios 
retropectivos de los principales estudios aleatorizados, evaluaron inicialmente el 
papel de la mutación de KRAS en el exón 2 (codones 12/13) como factor predictivo 
de respuesta a dichos fármacos. En base a los resultados obtenidos, que reflejaron 
la ausencia de beneficio en superviviencia global y libre de enferemedad en este 
subgrupo de pacientes, el empleo de esta terapia dirigida quedó restringida a 
aquellos que no presentan dicha alteración. [4] 
La mutación del gen BRAF (V600E) se ha observado en hasta un 9% de CRC en 
algunos estudios. Di Nicolantonio y cols realizaron el análisis mutacional de 
pacientes con CCR metastásico tratados con cetuximab o panitumumab para 
evaluar si la presencia de BRAF mutado afecta a la respuesta del tratamiento con 
anti EGFR. La presencia de una mutación de BRAF se asoció con la falta de 
respuesta al tratamiento con anti EGFR. Además, la SLP y la SG fueron más cortas 
en el subgrupo de pacientes con KRAS wild type y mutación BRAF (P < 0,0001). [5] 
Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que reconoce el dominio 
extracelular del EGFR.Las toxicidades más frecuentemente relacionadas son: 
toxicidad cutánea, que aparece en el 75-100% de los casos, frecuentemente 
 7 
manifestada como reacción acneiforme, sequedad de piel, paroniquia, prurito; otras 
menos frecuentes son conjuntivitis, astenia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, 
diarrea e hipomagnesemia; las reacciones de hipersensibilidad son poco 
frecuentes, ocurren en el 3-5% de los casos y son graves en la mitad de ellos, 
pudiendo aparecer broncoespasmo, neumonitis intersticial, edema agudo de 
pulmón, etc., que obligarían a suspender definitivamente el tratamiento 
Panitumumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente a EGFR, ha 
demostrado evidencia en su actividad en CCR avanzado. Su toxicidad es similar a 
la del cetuximab, siendo la cutánea la más frecuente en el 90% de los casos. Las 
reacciones de hipersensibilidad son menores y ocurren en el 0-1% de los 
tratamientos. 
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante, humanizado, que 
neutraliza VEGF-A y previene su unión al receptor de VEGF 2, su receptor primario. 
esto resulta en la inhibición de la angiogénesis tumoral y reducción de la presión 
intersticial intratumoral, lo cual facilita la llegada de la quimioterapia citotóxica. Está 
relacionado con mayores tasas de sangrado, eventos tromboembólicos arteriales 
(por ejemplo, evento vascular cerebral, infartos del miocardio, ataque isquémico 
transitorio y angina), perforación gastrointestinal, alteraciones en la cicatrización e 
hipertensión. [3] 
Antecedentes 
 
Históricamente, los citostáticos derivados de las nitrosoureas, y en especial el Metil-
CCNU (por su administración oral), habian sido utilizados en el tratamiento del 
carcinoma colorrectal avanzado, presentando una tasa de respuestas del 10-15% 
 8 
pero el potencial desarrollo de síndromes leucemógenos y la aparición de estudios 
randomizados en los que no se observaba ningún aumento en la supervivencia 
fueron las razones del abandono de su uso. 
Actualmente en el escenario de una enfermedad metastasica, el tratamiento con 
dos o mas tratamientos de quimioterapia (oxaliplatino y/o irinotecan) en la y la 
adición de anticuerpos monoclonales con aplicación de (VEGF, EGFR) han 
conseguido aumentar las tasas de respuestas, el intervalo de progresión y la 
supervivencia global, con medianas de supervivencia superiores a los 20 meses. 
El primer medicamento que mostro beneficio en su adicion al tratamiento de 
quimioterapia fue bevacizumab, independientemente de cuál sea el esquema de 
quimioterapia elegido. Actualmente aprobado como primera linea de tratamiento, 
con el estudio pivotal de Hurwitz y cols. publicado en 2004 supuso la primera 
evidencia a favor del empleo de bevacizumab en este contexto, donde se realizo el 
analisis de agregar bevacizumab contra placebo, utilizando un esquema de 
qumioterapia con irinotecán y 5-FU en bolo (IFL), donde se demostro aumento en 
la mediana de supervivencia de los pacientes (20,3 meses vs. 15,6 meses, HR: 
0,66, P < 0,001). [6] 
Para los pacientes que no cuentan con adecuadas condiciones generales y que se 
encuentran sin poder utilizar un esquema de poliquimiterapia, se puede utilizar el 
anticuerpo monoclonal como monoterapia con 5- FU/ácido folínico, mostrando 
beneficio de la adición de bevacizumab. En el estudio de Kabbinavar y cols. en 
2005, los pacientes que recibieron bevacizumab además del 5-FU/ácido folínico 
presentaron una tasa de respuestas superior (26% vs. 15,2%) y aumento en la 
sobrevida libre de progresion (9,2 meses vs. 5,5 meses, HR: 0,50, P = 0,0002). [7] 
 9 
Posteriormente se realizaron estudios para poder demostrar el beneficio de 
bevacizumab con otros regimenes de quimioterapia. 
El estudio NO16966 que es un estudio de fase III doble-ciego aleatorizó a pacientes 
para recibir FOLFOX4 vs. CAPOX, con bevacizumab vs. placebo, como tratamiento 
de primera línea de la enfermedad metastásica. En este estudio se demostró la la 
no inferioridad de un tratamiento con CAPOX y FOLFOX, y también se demostró 
beneficio al añadir bevacizumab a esquemas de quimioterapia basados en 
oxaliplatino (XELOX/FOLFOX). [8] 
Con respecto a cetuximab, el estudio incial que demostro beneficio en pacientes de 
primera linea fue el estudio OPUS, un estudio fase II aleatorizado que comparaba 
FOLFOX4+cetuximab contra FOLFOX4. El objetivo principal fueron tasas de 
respuestas que no alcanzó significación estadística, 46% vs. 36% (p = 0,064), y 
tampoco encontro diferencia en cuanto al objetivo secundario de sobrevida libre de 
progresion (7.2 meses en ambos brazos), posteriormente al realizar el analisis en 
cuanto a la poblacion que contaba KRAS no mutado, se enceontro que si existe 
benficio de añadir al tratamiento un anticuerpo monoclonal como cetuximab, con 
tasas de respuesta (57% vs. 34%, p = 0,003) y sobrevida libre de progresión (8,3 
meses vs. 7,2 meses, HR: 0,567, p = 0,006) comparadas con la poblacion que solo 
recibio tratamiento de quimioterapia con el esquema de FOLFOX, y tambien se 
demostro aumento en las tasas de resección R0 de metástasis (9,8% frente al 
4,1%). En el analsisis de la poblacion que tenia KRAS mutado se encontro que 
agregar cetuximab presentaba un efecto deletereo con disminucion de la tasa de 
respuestas y sobrevida libre de progresión) [9]. En el estudio CRYSTAL que 
comparaba FOLFIRI con FOLFIRI + cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal 
 10 
avanzado en primera línea de tratamiento, mostraron un beneficio modesto a favor 
de la rama concetuximab en cuanto a tasa de respuestas (46,9% vs. 38,7%, 
p=0,0038) y supervivencia libre de progresión (8,9 meses vs. 8 meses, HR: 0,85, p 
= 0,04), así como una mayor proporción de pacientes sometidos a resección de 
metástasis con intención radical (6% vs. 2,5% y 9,8% vs. 4,5% en la población con 
metástasis exclusivamente hepáticas). No obstante, tras reanalizar de manera 
retrospectiva la eficacia en función del estado mutacional de K-ras, se volvió a 
confirmar que los beneficios asociados de la adición de cetuximab, en este caso a 
FOLFIRI, se observaban exclusivamente en la población con K-ras nativo, siendo la 
magnitud de estos beneficios mucho mayor que los comunicados inicialmente, 
demostrándose un incremento significativo en la tasa de respuestas (57,3% vs. 
39,7%, p<0,0001), supervivencia libre de progresión (9,9 meses vs. 8,4 meses p = 
0,0012), así como supervivencia global (23,5 meses vs. 20 meses, p = 0,009) en los 
pacientes que recibieron FOLFIRI con cetuximab frente a aquellos que únicamente 
recibieron FOLFIRI. [10] 
El uso de panitumumab en pacientes con CCR avanzado vírgenes de tratamiento, 
el estudio PRIME evaluó la combinación de FOLFOX4 con panitumumab frente a 
FOLFOX4 solo. Los pacientes con K-ras nativo que recibieron la combinación con 
panitumumab presentaron mayores tasas de respuesta (55% vs. 48%) y tiempo libre 
de progresión (9,6 meses vs. 8 meses, HR: 0,8; P = 0,023) que los que ecibieron 
únicamente FOLFOX4. Al igual que se observó en el estudio OPUS con cetuximab, 
en el grupo de pacientes con K-ras mutado, aquellos que recibieron FOLFOX + 
panitumumab tuvieron una supervivencia libre de progresión inferior que aquellos 
que sólo recibieron FOLFOX (7,3 meses frente a 8,8 meses), es decir, la terapia 
 11 
anti-EGFR no sólo no mejoró los resultados de la quimioterapia convencional, sino 
que parece que fue perjudicial [11] 
El estudio alemán FIRE-3 comparaba la eficacia de cetuximab + FOLFIRI vs 
bevacizumab + FOLFIRI en primera línea, en pacientes KRAS wild-type. La SLP fue 
parecida en ambas ramas, pero la SG fue mayor en la rama con cetuximab de forma 
estadisitcamente significativa (28.7 meses vs 25 meses). [12] 
Recientemente se han publicado los resultados del estudio CAL 
GB/SWOG 80405 comparando FOLFOX/FOLFIRI con cetuximab o bevacizumab en 
pacientes KRASwild-type. No se apreciaron diferencias en SG. [13] 
También recientemente se ha publicado el estudio PEAK, un fase II con 
panitumumab +FOLFOX vs Bevacizumab+FOLFOX en pacientes KRAs wild-type, 
con un SLP superior en la rama con panitumumab 13 meses vs 9.5 meses, de forma 
estadísiticamente significativa y una mayor tendencia en SG a favor de la rama con 
panitumumab (41.3 meses vs 28,9 meses, HR 0.63; P = 0.06) 
Se plantea realziar el presente estudio para conocer la experiencia del uso de 
terapias blanco con bevacizumab, cetuximab y panitumumab y su efecto en la 
primera linea de tratamiento de pacientes con cancer colorrectal. No hay 
informacion publicada en población mexicana del efecto de estos tratamientos por 
lo que con la informacion obtenida podremos obtener datos que justifiquen la 
utilizacion de estos. 
 
 
 12 
Planteamiento del problema 
 
El cancer colorrectal metastático represtan un reto en el manejo por la 
heterogeneidad de la enfermedad. Actualmente el uso de terapias blanco han 
demostrado una mejoria en el pronostico de estos pacientes. Se deben de tomar 
multiples factores para elegir la mejor opción terapeutica como son los sitios de 
metastasis, marcadores moleculares, sintomas a paliar, potencial de resecabilidad, 
el sitio primario del tumor, así como la toxicidad de la quimioterapia usada. 
Actualmente no se cuenta con información en la literatura sobre el efecto de la 
terapia blanco, antiangiogénicos e inhibidores de EGFR, en la población mexicana. 
Justificación 
Es importante encontrar que pacientes tienen un beneficio mayor con 
antiangiogenicos e inhibidores EGFR para de esta manera poder realizar una 
terapia personalizada, esto se lograria conociendo la proporcion de pacientes que 
presentan una mutación en KRAS, NRAS, BRAF, el sitio primario del tumor y su 
valor en el tratamiento de primera línea en enfermedad metastasica. 
Los datos obtenidos en este estudio permitiran el desarrollo de nuevas lineas de 
investigación tanto en la terapia de mantenimiento y lineas subsecuentes. 
Hipotesis 
 
Los pacientes sin mutación en KRAS, NRAS o BRAF (wild-type) presentan mejor 
sobrevida libre de progresion y sobrevida global con cetuximab o panitumumab. 
 13 
Los pacientes con tumores con sitio primario de colon derecho tienen mejor 
sobrevida libre de progresión y sobrevida global con bevacizumab comparados con 
cetuximab o panitumumab 
Objetivo general 
 
Conocer la sobrevida libre de progresión y sobrevida global en pacientes con cáncer 
colorrectal metastático que reciben tratamiento con antiangiogenicos o inhibidores 
de EGFR de primera línea en el servicio de oncología médica del CMN 20 de 
Noviembre. 
 
Objetivos específicos 
 
1. Conocer la incidencia de mutacion KRAS, NRAS y BRAF en pacientes 
metastaticos con cancer colorrectal y su relacion en la sobrevida libre de 
progresión y sobrevida global 
2. Conocer la inicidencia del sitio primario del tumor y su relacion con la 
sobrevida libre de progresión y sobrevida global 
3. Determinar si la localizacion de las metastasis influye en la sobrevida libre de 
progresión y sobrevida global 
4. Determinar si el esquema de quimioterapia asociado a la terapia blanco 
influye en la sobrevida libre de progresión y sobrevida global 
 
 14 
Metodologia de la investigación 
Diseño y tipo de estudio. 
 
Estudio de cohorte, retrospectivo, retrolectivo longitudinal y analítico. 
 
Población de estudio 
 
Pacientes mujeres y hombres con cáncer de colon y recto metastasico que han 
recibido tratamiento de primera línea con inhibidores de angiogenesis o inhibidores 
de EGFR del 01/01/2015 al 31/03/2019 en el Servicio de Oncología Médica del CMN 
20 de Noviembre 
 
 
Universo de trabajo 
 
Pacientes hombres y mujeres con cáncer de colon y recto metastasico de primera 
línea tratados con bevacizumab, panitumumab o cetuximab. 
 
Tiempo de ejecución 
6 meses 
 
Criterios de Inclusión 
 
•Pacientes mayores de 18 años. 
•Sexo Femenino y masculino 
•Diagnóstico histológico de cáncer de colon o recto 
•Enfemerdad metastasica o inoperables 
•Haber recibido bevacizumab, panitumumab o cetuximab de primera línea 
asociado a quimioterapia 
 15 
 
Criterios de Exclusión 
 
•Pacientes que iniciaron tratamiento como segunda línea o posteriores 
•Pacientes tratados fuera del servicio de Oncología Medica 
•Pacientes que perdieron seguimiento tras iniciar tratamiento. 
 
Criterios de eliminación 
 
-No tener expediente clínico completo. 
 
Metodología para el cálculo del tamaño de la muestra. 
 
Al ser un estudio retrospectivo no requiere de calculo de tamaño de muestra, se 
toman el numero de pacientes recolectados en los expedientes. 
Descripción operacional de las variables. 
 
Variable independiente: Tratamiento con bevacizumab ó cetuximab ó panitmumab. 
Variable dependiente: Tiempo a la progresión al tratamiento 
Variable a 
estudiar 
Definición 
conceptual 
Definición 
operacional 
Tipo de 
variable 
Indicadores 
Edad Tiempo que ha 
vivido una 
persona en 
años desde su 
nacimiento. 
En base a ficha 
de 
identificación 
del paciente en 
el expediente. 
 
Cuantitativa 
continua. 
Número de 
años. 
Mutacion 
RAS 
 
 
Cambio 
especifico en 
los genes 
HRAS, NRAS y 
KRAS 
Determinacion 
de mutación en 
tejido tumoral. 
Cualitativa 
nominal. 
Mutación 
presente 
Mutación no 
presente 
Mutacion 
BRAF 
Cambio 
especifico en el 
gen BRAF 
Determinacion 
de mutación en 
tejido tumoral. 
Cualitativa 
nominal 
Mutación 
presente 
Mutación no 
presente 
 16Estado 
Funcional 
 
 
Valoracion del 
estado general 
de los pacientes 
 
En base a 
escala ECOG 
Cualitativa 
ordinal. 
ECOG 1 
ECOG 2 
ECOG 3 
ECOG 4 
ECOG 5 
 
Estadio 
clínico inicial 
 
Extensión de la 
enfermedad 
obtenida de los 
estudios 
diagnósticos. 
En base a TNM 
del AJCC. 
Cualitativa 
ordinal. 
Estadio IA 
Estadio IB 
Estadio IIA 
Estadio IIB 
Estadio IIIA 
Estadio IIIB 
Estadio IIIC 
 
Respuesta a 
primera línea 
 
Criterios de 
evaluación de 
respuesta en 
tumores solidos 
 
Clasificacion 
RECIST 1.1 
Cualitativa 
ordinal. 
Respuesta 
completa, 
respuesta 
parcial, 
enfermedad 
estable o 
progresión 
Intervalo libre 
de progresión 
Tiempo inicio de 
tratamiento y 
presentar 
recaída del 
tumor 
En base al 
tiempo . 
Cuantitativa 
continua. 
Numero de 
meses 
Esquema de 
quimioterapia 
asocaido 
Tipo de 
quimioterapia 
asociado a 
terapia blanco 
 
Esquemas de 
primera linea 
aprobados por 
guias NCCN 
Cualitativa 
nominal. 
FOLFOX 
FOLFIRI 
CAPEOX 
Capecitibine 
5FU/LV 
Irinotecan 
Sitio primario 
del tumor 
Lugar 
anatomico del 
tumor primario 
 
Derecho: colon 
ascendente y 
2/3 proximales 
de colon 
transverso 
Izquierdo: tercio 
diastal 
transverso, 
colon 
descendente, 
sigmoides y 
recto 
Cualitativa 
nominal. 
Derecho 
Izquierdo 
Obesidad Acumulación 
anormal o 
excesiva de 
grasa que 
puede ser 
perjudicial para 
la salud. 
En base al IMC 
calculado con 
la talla en 
metros y el 
peso en 
kilogramos. 
Cuantitativa 
ordinal. 
IMC ≥30 
 17 
 
Sobrepeso Aumento de 
peso corporal 
por encima de 
un patrón 
específico. 
 
En base al IMC 
calculado con 
la talla en 
metros y el 
peso en 
kilogramos. 
Cuantitativa 
ordinal. 
IMC ≥25 
 
Técnicas y procedimientos a emplear. 
 
Se revisarán los expedientes de las pacientes con cáncer colorrectal metastasico 
del 2015 al 2019, y se obtendrá información de las variables de estudio la cual será 
incluida en una base de datos en formato Excel codificada para mantener la 
confidencialidad de los datos. 
 
Procesamiento y análisis estadístico 
 
Se usarán estadísticos descriptivos para describir las variables y características de 
los pacientes. Se usará media y desviación estándar para variables continúas con 
distribución normal, mediana y rango para aquellas con distribución no normal. Para 
variables nominales se utilizarán proporciones y porcentajes. Se usara estadísticos 
analíticos para comparar entre pacientes que desarrollaron toxicidad y aquellos que 
no desarrollaron toxicidad a trastuzumab, t de Student para diferencia de medias 
con distribución normal o suma de rangos de Wilcoxon para distribución no normal. 
Para variables cualitativas la diferencia de proporciones se determinará con chi 
cuadrada. El análisis de supervivencia se realizará con estimador de Kaplan-Meier 
y prueba de log Rank para diferencia en la función de supervivencia. Las variables 
con diferencia estadística o clínicamente relevantes se incluirán en un modelo de 
regresión logista para análisis multivariado y determinación de razones de momios. 
 18 
Se considera diferencia significativamente estadística cuando el valor de p sea 
menor de 0.05 y los datos se analizarán mediante el paquete estadístico SPSS 
versión 16.0 
 
Aspectos éticos 
 
Este protocolo ha sido diseñado en base en los principios éticos para las 
investigaciones médicas en seres humanos, en base al reglamento de la Ley 
General de Salud en relación en materia de investigación para la salud, que se 
encuentra en vigencia actualmente en el territorio de los Estados Unidos Mexicanos. 
Título segundo: De los aspectos éticos de la investigación en seres humanos. 
Capítulo 1, disposiciones generales. En los artículos 13 al 27. Título tercero: De la 
investigación de nuevos recursos profilácticos, diagnósticos, terapéuticos, y de 
rehabilitación. Capítulo I: Disposiciones comunes, contenido en los artículos 61 al 
64. Capítulo III: De la investigación de otros nuevos recursos, contenido en los 
artículos 72 al 74. Título sexto: De la ejecución de la investigación en las 
instituciones de atención a la salud. Capítulo único, contenido en los artículos 113 
al 120. Así mismo por las disposiciones internacionales adoptadas por la 18ª 
Asamblea Médica Mundial Helsinki, Finlandia en junio de 1964 y enmendadas por 
la 29ª Asamblea Médica Mundial en Tokio, Japón en octubre 1975; 35ª Asamblea 
Médica Mundial, Venecia, Italia en octubre de 1983; 41ª Asamblea Médica Mundial 
de Hong Kong en septiembre de 1989; 48ª Asamblea General Somerset West, 
Sudáfrica en octubre de 1996 y la 52ª Asamblea General de Edimburgo, Escocia en 
octubre de 2000. Nota de clarificación del párrafo 29, agregada por la asamblea 
 19 
general de la AMM Washington 2002, nota de clarificación del párrafo 30, agregada 
por la asamblea general de la AMM, Tokio 2004. 
La confidencialidad de los registros de cada paciente será resguardada al utilizar 
para su registro en la base de datos un número de folio no identificable codificado 
para cada paciente en archivo excel encriptado y con acceso al mismo solo por los 
investigadores responsables. Ningún dato identificable del paciente será publicado. 
Consentimiento informado 
 
Al ser un estudio de riesgo mínimo para el paciente no requiere de consentimiento 
informado. 
 
Conflictos de intereses 
 
Es un estudio realizado en el CMN 20 de Noviembre por médicos del servicio de 
Oncología Médica y no hay conflicto de intereses. No tiene patrocinio de alguna 
institución externa, se realizará este estudio con los recursos de este hospital. El 
presente trabajo forma parte del trabajo de tesis para obtener el título de especialista 
en Oncología Médica del Dr. Eduardo Buendía Villar 
 
Consideraciones de bioseguridad 
 
No aplica 
Recursos 
 
No amerita financiamiento adicional, el Hospital 20 de Noviembre cuenta con los 
recursos necesarios para realizar este estudio. 
 20 
El personal médico del Hospital 20 de Noviembre será el encargado de la realización 
de esta investigación. 
En cuestion de recursos materiales En el CMN 20 de Noviembre se cuenta con los 
recursos necesarios para la realización de esta investigación. 
 
Cronograma de actividades 
 
 Junio- 
19 
Julio 
- 19 
Agosto 
- 19 
Sept 
- 19 
Oct- 
19 
Nov - 
19 
 Dic - 
19 
Enero 
- 19 
1 X 
2 X X 
3 X X X X 
4 X 
5 X 
 
 
1. Escrito de protocolo de investigación. 
2. Sometimiento para autorización al comité de investigación. 
3. Revisión de base de datos de pacientes con cáncer de colorrectal. 
4. Obtención de resultados y escrito de los mismos. 
5. Envío a la gaceta mexicana de oncología para aceptación. 
 
Perspectivas 
 
Este estudio identificara las bases para poder realizar una terapia personalizada en 
pacientes con cancer colorrectal metastasico 
 
Difusión 
 
 21 
Publicación en una revista indexada o la presentación en algún congreso nacional 
de oncología. 
 
Resultados 
Características sociodemográficas. 
Incluimos los datos de 59 pacientes con cancer de colon metastasico o recurrentes 
o inoperables tratados con anti-EGFR o bevacizumab, el 36% son del sexo 
femenino y 64 % del sexo masculino. Tabla 1.1 
. 
La edad de presentacion de enfermedad metastasica es de 68 años en promedio 
Tabla 1.2 
 
 
 
Hombres
64%
Mujeres
36%
Tabla 1.1 Distribucón por Genero
 22 
 
 
En cuestion al índice de masa corporal (IMC) el promedio de la población estudiada 
fue de 25.1 Kg/m2, con una distribucion por IMC con bajo peso 3%, peso normal 
50%, sobrepeso 32.7%y obesidad 13.7 %. Tabla 1.3 
 
0
5
10
15
20
25
30
35
40
<40 40-50 50-60 >70
Tabla 1.2 Edad en metastasis
Tabla 1.2 EDAD
2
29
19
8
0
5
10
15
20
25
30
35
Bajo Peso Normal Sobrepeso Obesidad
Tabla 1.3 Indice de masa corporal
Valor
 23 
En relación al estado funcional por ECOG al diagnostico de enfermedad 
metastasica, recurrente oinoperable son para ECOG 0 10.3%, ECOG 1 74%, 
ECOG 2 12% y ECOG 3 5.1%, no se presentaron pacientes con ECOG 4 o 5. Tabla 
1.4 
 
Los tipos histologicos fueron los siguientes: adenocarcinoma poco diferenciado 9%, 
adenocarcinoma moderadamente diferenciado 68%, adenocarcinoma bien 
diferenciado 16% y adenocarcinoma mucinoso 7: 
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ECOG 0 ECOG 1 ECOG 2 ECOG 3
Tabla 1.4 ECOG
ECOG
 24 
 
En cuestión al sitio anatómico tenemos que la mayor proporción de pacientes se 
encontraron en recto en un 60%, colon ascendente en 11% y colon descendente 29%. 
Tabla 1.6 
 
 
Adeno Bien 
diferenciado
16%
Adeno Mod 
diferenciado
68%
Adeno Poco 
Diferenciado
9%
Adeno Mucinoso
7%
Tabla 1.5 Tipo Histológico
 25 
 
En cuestión de presentación de la enfermedad en un 43% recurrente, 55% 
metástasica o 1.7% irresecable. 
 
 
 
11%
29%
60%
Tabla 1.6 Sitio anatómico
Colon ascendente
Colon descendente
Recto
0
5
10
15
20
25
30
35
Recurrencia Metastasis Irresecable
Tabla 1.7 Presentación
Presentación
 26 
El sitio anatómico principal de metástasis en un 56% presentaron a hígado, 32.7% 
pulmón, 3% páncreas, 50% ganglionar, 15.5% Local, 4% oseas,17% peritoneales, 
3% SNC: 
 
Por etapa inicial de la enfermedad, al diagnostico de cancer colorectal 
encontramos que la población se encontraba con EC I 7%, EC II 6%, EC III 28%, 
EC IV 59%. Tabla 1.9 
0
5
10
15
20
25
30
35
Higado Pulmón Pancreas Ganglionar Local Oseas Peritoneal SNC
Tabla 1.8 Sitio de Metastastasis
Sitio de mets
 27 
 
En cuanto al panel mutacional, encontramos KRAS mutado 44%, NRAS mutado 
en 3.4%, RAS no mutado en 39% y BRAF mutado solamente en 1.7%. Tabla 1.10 
 
 
 
7%
6%
28%
59%
Tabla 1.9 Etapa Clínica
EC I EC II EC III EC IV
0
5
10
15
20
25
30
KRAS mutado NRAS Mutado BRAF mutado RAS Wild type
Tabla 1.10 Panel mutacional
Panel mutacional
 28 
Tratamientos recibidos 
En cuestión a los tratamientos recibidos previamente son cirugía con intento 
curativo en un 43%, Quimioterapia adyuvante 10%, radioterapia adyuvante 5% y 
QT/RT concomitante en un 25%. Tabla 1.11 
 
 
 
En cuanto al tratamiento de primera línea con quimioterapia que recibieron los 
pacientes fueron con FOLFOX en un 39%, FOLFIRI en un 15%, CAPOX en un 
34% y Capecitabine monodroga en un 6.8%. Con un promedio de 8.0 ciclos 
recibidos como primera linea.Tabla 1.12 
 
0
5
10
15
20
25
30
Cirugia QT adyuvante RT adyuvante QT/RT concomitante
Tabala 1.11 Tratamientos recibidos previos
Tratamientos recibidos
 29 
 
 
Por terapia blanco la población recibió en un 53% bevacizumab, cetuximab en 5% 
y panitumumab en 13%, con un promedio de numero de ciclos recibidos de 
anticuerpos monoclonales de 6.3 ciclos Tabla 1.13 
 
0
5
10
15
20
25
FOLFOX FOLFIRI CAPOX Capecitabine
1.12 Quimioterapia primera línea
Quimioterapia
0
5
10
15
20
25
30
35
Bevacizumab Cetuximab Panitumumab
Tabla 1.13 Ac monoclonal
Ac monoclonal
 30 
La respuesta a la primera línea de tratamiento fue Enfermedad estable en 20%, 
Respuesta parcial 6%, Respuesta completa 27%, progresión 29%, no valorable 
18%. Tabla 1.14 
 
En cuanto a tratamiento monoclonal usado las respuestas fueron las siguientes 
Con bevacizumab. Enfermedad estable en 28%, Respuesta parcial 24%, 
Respuesta completa 14%, progresión 31%, no valorable 3%. Tabla 1.15 
EE
20%
RP
6%
RC
27%
Progresión
29%
No Valorable
18%
Tabla 1.14 Respuesta 1L
 31 
 
En cuanto a tratamiento monoclonal usado las respuestas fueron las siguientes 
con cetuximab y panitumumab. Enfermedad estable en 33%, Respuesta parcial 
39%, Respuesta completa 0%, progresión 11%, no valorable 17%. Tabla 1.16 
 
 
EE
28%
RP
24%
RC
14%
Progresión
31%
NA
3%
Tabla 1.15 Respuesta a 1L con bevacizumab
EE
33%
RP
39%
RC
0%
Progresión
11%
NA
17%
Tabla 1.16 Respuesta a 1L con anti EGFR
 32 
En cuanto a la sobrevida libre de progresión con cetuximab y panitumumab 
obtuvimos una mediana de 9.5 meses y con bevacizumab una sobrevida libre de 
progresión con mediana de 7 meses. En cuanto a la sobrevida global obtuvimos 
20 meses en grupo de bevacizumab y 22.3 meses con cetuximab y panitumumab 
 
Discusión 
 
Como lo presentado en diferentes series de estudios el cáncer de colorrectal 
epidemiológicamente es mas común en población masculina como lo presentado 
en el presente estudio con una proporción de 2/3 y 1/3 
 
La mayoría de la población cuenta con un estado funcional valorado por escala de 
ECOG adecuada, esto se justifica ya que la población con ECOG deteriorado (3 o 
4) no serian candidatos a un tratamiento sistémico. Aun asi los pacientes que 
inician tratamiento sistémico en nuestra población de estudio cuenta con 
adecuado estado funcional en su mayoría (ECOG 0 o 1). 
 
La justificación de tener una población con sitio anatómico en mayor proporción en 
recto, es porque nuestro centro hospitalario es un hospital de referencia de tercer 
nivel para pacientes con cáncer rectal que requieren de tratamiento con 
radioterapia, por lo que representa un sesgo en la población de estudio. Nuestra 
institución es el hospital referencia en sistema ISSSTE para todo paciente con 
radioterapia. Además de lo mencionado previamente podemos observar que en 
 33 
nuestro estudio que el colon descendente es mas común comparado con colon 
ascendente, como se menciona en la literatura universal. 
Al ser un estudio en el cual se analizo el tratamiento en enfermedad metastásica, 
concuerda con una etapa inicial IV, asi como etapas avanzadas con EC III, lo cual 
justifica que tengamos en menor cantidad etapas iniciales EC I y II. 
De acuerdo a la literatura los sitios principales de metástasis concuerdan con los 
sitios mas frecuentes de metástasis hígado, pulmonar, peritoneal y ganglionar, 
presentados en nuestro estudio. 
En cuanto a esquemas de quimioterapia utilizados tenemos en su mayoría 
esquemas basados de la combinación de fluoropiridinas con oxaliplatino, tanto 5fu 
y capecitabine. Los esquemas con irinotecan son de preferencia utilizados en 
pacientes que previamente se habían expuesto al oxaliplatino. 
Conclusión 
 
La mayoría de los pacientes con cáncer colorectal metastasico no se van a curar, 
gracias a los nuevos tratamientos con antiangiogenicos y anti-EGFR se ha podido 
aumentar la calidad de los pacientes. 
Por décadas el tratamiento con quimioterapia 5FU con oxaliplatino o irinotecan, 
fueron los medicamentos mas activos. 
El beneficio con tratamiento con anticuerpo EGFR es en la población que no tiene 
RAS o mutación BRAF. El beneficio con antiangiogenicos es tanto en población 
con RAS mutado y no mutado. 
 34 
Nuestra población tiene una mayor proporción de recto, ya que somos un centro 
de referencia para recibir radioterapia, dicha población es una población 
fuertemente tratada y que en general requirió una primera linea sin oxaliplatino. 
 
 
Referencias bibliográficas. 
 
[1] World Health Organization , «GLOBOCAN 2018: Estimated Cancer 
Incidence, Mortality and Prevalence Worlwide in 2018.,» International Agency 
for Research on Cancer., Lyon,France, 2018. 
[2] F. Aldaco, P. Pérez, G. Cervantes, L. Torrecillas y A. E. Erazo, «Mortalidad 
por cáncer en México: actualización 2015,» Gac Mex Oncol, vol. 17, pp. 28-
34, 2018. 
[3] «Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients 
with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVeX): an open-label, 
randomised phase 3 trial,» lancet Oncol, vol. 14, pp. 1077-1085, 2013. 
[4] D. Modest, S. Stintzing y P. Laubender, «Clinical characteri- zation of patients 
with metastatic colorectal cancer depending on the KRAS status,» Anticancer 
Drugs 2011, vol. 22, pp. 913-918, 2011. 
[5] F. Di Nicolantonio, M. Martini, F. Molinari y Sartore-Bianchi, «Wild-type BRAF 
is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal 
cancer,»J Clin Oncol, vol. 26, nº 35, pp. 5705-12, 2008. 
[6] H. Hurwitz, L. Fehrenbacher, W. Novotny, T. Cartwright, J. Hainsworth, W. 
Heim, J. Berlin, A. Baron, S. Griffing, E. Holmgren, N. Ferrara y F. 
Kabbinavar, «Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for 
metastatic colorectal cancer.,» N Engl J Med, vol. 350, nº 22, pp. 2335-42, 
2004. 
[7] F. Kabbinavar, J. Schulz, M. McCleod, T. Patel, J. Hamm, J. Hecht, R. Mass, 
B. Perrou, B. Nelson y W. Novotny, «Addition of bevacizumab to bolus 
fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of 
a randomized phase II trial.,» J Clin Oncol, vol. 23, nº 16, pp. 3697-705, 2005. 
[8] L. Saltz, S. Clarke, E. Díaz-Rubio, W. Scheithauer, A. Figer, R. Wong, S. 
Koski, M. Lichinitser, T. Yang y F. Rivera, «Bevacizumab in combination with 
oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal 
cancer: a randomized phase III study.,» J Clin Oncol, vol. 26, nº 12, pp. 2013-
9, 2008. 
[9] C. C. Bokemeyer, I. I. Bondarenko, J. Hartmann y F. Braud, «Efficacy 
according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line 
 35 
treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study,» Annals of 
Oncology, vol. 22, p. 1535–1546, 2011. 
[10] E. Van Cutsem, C. Köhne, E. Hitre, J. Zaluski, C. Chang Chien, A. Makhson y 
G. D’Haens, «Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for 
Metastatic Colorectal Cancer,» N Engl J Med, vol. 360, pp. 1408-17, 2009. 
[11] J. Douillard, S. Siena, J. Cassidy, J. Tabernero, R. Burkes, M. Barugel, Y. 
Humblet y G. Bodoky, «Randomized, phase III trial of panitumumab with 
infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus 
FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated 
metastatic colorectal cancer: the PRIME study,» J Clin Oncol 28(31):4697-
705, vol. 28, nº 31, pp. 4697-705, 2010. 
[12] V. Heinemann, L. von Weikersthal, T. Decker, A. Kiani y U. Vehling-Kaiser, « 
FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line 
treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a 
randomised, open-label, phase 3 trial,» Lancet Oncol, 2014. 
[13] I. Venook, D. Niedzwiecki, H. Lenz, F. Innocenti y B. Fruth, «Effect of First-
Line Chemotherapy Combined With Cetuximab or Bevacizumab on Overall 
Survival in Patients With KRAS Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal 
Cancer A Randomized Clinical Trial,» JAMA, vol. 317, nº 23, 2017. 
 
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	Conclusión 
	Referencias Bibliográficas